El temor es que la manipulación genética también se pueda aplicar para intentar mejorar el rendimiento deportivo; en este sentido, la Agencia Mundial Antidopaje (AMA) ya ha tomado medidas, incluyendo el dopaje genético en la lista de métodos y sustancias prohibidas.
En teoría, todos los niveles de proteínas presentes en nuestro cuerpo pueden modularse mediante terapia génica.
La conferencia sobre dopaje genético que fue celebrada en marzo de 2002 por la AMA [Pound R, WADA 2002], y el "Congreso Laboral Europeo sobre Armonización y Futuros Desarrollos de la Política Antidopaje" que tuvo lugar en Arnhem, Holanda, en el mismo año, dio la posibilidad a científicos, médicos, médicos, gobiernos, organizaciones antidopaje e industrias farmacéuticas, de intercambiar cualquier tipo de información sobre los resultados de la investigación y los métodos de detección de esta nueva técnica de dopaje.
Desde el 1 de enero de 2003, el Comité Olímpico Internacional (COI) ha incluido el dopaje genético en la lista de clases y métodos de sustancias prohibidas [WADA, 2007]. Desde 2004, la AMA ha asumido la responsabilidad de publicar la lista internacional de dopaje, que se actualiza anualmente. El método de dopaje genético incluido en esta lista se define como el uso no terapéutico de células, genes, elementos genéticos o la modulación de la expresión génica, con el objetivo de mejorar el rendimiento deportivo.
Este artículo tiene como objetivo:
- aclarar si en el deporte es realmente posible aprovechar los conocimientos cada vez mayores derivados de la terapia génica, una rama nueva y prometedora de la medicina tradicional;
- identificar las posibles formas en que se puede utilizar la terapia génica para aumentar el rendimiento.
En esta "era de la genética y la genómica, será posible identificar los genes que determinan la predisposición genética de una persona para un deporte específico [Rankinen T y col., 2004]. El estudio de los genes a una edad temprana puede representar la mejor manera de desarrollar un gran atleta a partir de un niño y crear un programa de entrenamiento personal específico. Este estudio aplicado a deportistas también puede utilizarse para identificar métodos de entrenamiento específicos con el objetivo de incrementar la predisposición genética para ese tipo de entrenamiento [Rankinen T et al., 2004].
Pero, ¿el estudio de los genes dará como resultado mejores atletas?
Marion Jones y Tim Montgomery fueron campeones de 100 metros de velocidad, tuvieron un bebé en el verano de 2003. Steffi Graf y Andre Agassi (ambos campeonatos mundiales de tenis) también tienen hijos. Estos niños probablemente serán los favoritos en comparación con los demás, pero también hay otros factores, como los ambientales y psicológicos, que determinarán o no la posibilidad de que se conviertan en campeones.
La terapia génica se puede definir como la transferencia de material genético a células humanas para el tratamiento o prevención de una enfermedad o disfunción. Este material está representado por ADN, ARN o por células alteradas genéticamente. El principio de la terapia génica se basa en la introducción en la célula de un gen terapéutico para compensar el gen faltante o reemplazar el anormal. Generalmente se utiliza ADN, que codifica la proteína terapéutica y se activa cuando llega al núcleo.
"La mayoría de los atletas toman drogas" [De Francesco L, 2004].
Una encuesta realizada por el Centro de Investigación de Drogas concluyó que menos del 1% de la población holandesa ha tomado productos antidopaje al menos una vez, para un total de aproximadamente 100.000 personas. El 40% de estas personas han estado usando dopaje durante años y la mayoría de ellos hacen entrenamiento de fuerza o culturismo. El uso de sustancias dopantes en el deporte de élite parece ser superior al 1% indicado para la población general, pero se desconoce la cifra exacta. El porcentaje de deportistas de élite que dan positivo en los controles de dopaje ha fluctuado entre el 1%. 1,3% y 2,0% en los últimos años [DoCoNed, 2002].
La definición de la AMA de dopaje genético deja lugar a preguntas
- ¿Qué significa exactamente no terapéutico?
- ¿Serán admitidos a las competiciones aquellos pacientes con disfunciones musculares tratados mediante terapia génica?
La misma consideración se aplica a los pacientes con cáncer que han sido tratados con quimioterapia y que ahora reciben el gen EPO que codifica la eritropoyetina para acelerar la recuperación de la función de la médula ósea.
También se están llevando a cabo investigaciones actuales sobre terapia génica para acelerar el proceso de curación de una herida o para aliviar el dolor muscular después del ejercicio; tales prácticas pueden no ser consideradas por todos como "terapéuticas" y sus propiedades para mejorar el desempeño pueden ser cuestionadas.
Desde un punto de vista clínico, sería más apropiado especificar mejor la definición de dopaje genético, especialmente a la luz de un uso inadecuado de las tecnologías de transferencia genética.
WADA (sección M3 de la Código Mundial Antidopaje (versión 1 de enero de 2007) justificó la prohibición del dopaje genético a través de los siguientes puntos:
- evidencia científica, efecto farmacológico probado o experiencia, de que las sustancias o métodos incluidos en la lista tienen la capacidad de aumentar el rendimiento deportivo;
- el uso de la sustancia o método ocasiona un riesgo real o presunto para la salud del deportista.
- el uso del dopaje atenta contra el espíritu deportivo, espíritu que se describe en la introducción del Código haciendo referencia a una serie de valores como la ética, el juego limpio, la honestidad, la salud, la diversión, la felicidad y el cumplimiento de las normas.
Existen muchas incertidumbres con respecto a los efectos a largo plazo de la modificación genética; Es posible que muchos de estos efectos nunca se descubran, ya sea porque no se han estudiado a fondo (debido a problemas económicos) o porque es difícil definir muestras fiables para estudiar los efectos secundarios de métodos o aplicaciones completamente nuevos.
A diferencia de las terapias con células somáticas, las alteraciones de las líneas germinales son permanentes y también se transmiten a la descendencia. En este caso, además del posible riesgo para la salud de los deportistas, también existen riesgos frente a terceros, como la posteridad, los padres o la pareja.
En el campo de la farmacogenética, cuyo desarrollo depende de los esfuerzos combinados de la ciencia y la industria farmacéutica, el principal objetivo es desarrollar una medicina "a la medida" de cada uno de nosotros. Como es bien sabido, muchos medicamentos tienen una dependencia completamente diferente. sobre quién los toma, esto se debe a que su desarrollo es genérico y no tiene en cuenta las características genéticas individuales. Si la farmacogenética se difundiera en el mundo del deporte, la misma idea de competición entre deportistas aparentemente iguales que se preparan de una forma más o menos comparable podría quedar obsoleta.
Los datos clínicos experimentales de la terapia génica han mostrado resultados muy alentadores en pacientes con inmunodeficiencia combinada grave [Hacein-Bey-Abina S et al., 2002] y hemofilia B [Kay MA, et al. 2000]. Además, la terapia angiogénica a través de vectores que expresan el factor de crecimiento endotelial vascular para el tratamiento de la enfermedad coronaria ha dado buenos resultados en la angina [Losordo DW et al., 2002].
Si se utilizara la transferencia de genes que codifican factores de crecimiento tisular [Huard J, Li Y, Peng HR, Fu FH, 2003], el tratamiento de los diversos daños asociados con la práctica deportiva, como la rotura de ligamentos o desgarro muscular, podría resultar teóricamente en una mejor regeneración. Estos enfoques ahora se están evaluando en modelos animales, pero los ensayos clínicos en humanos ciertamente también se activarán en los próximos años.
En 1964, el esquiador finlandés del norte Eero Mäntyranta hizo inútiles los esfuerzos de sus oponentes al ganar dos oros olímpicos en los Juegos de Innsbruck, Austria. Después de unos años, se demostró que Mantyranta portaba una rara mutación en el gen del receptor de eritropoyetina que, al comprometer el control de retroalimentación normal sobre el número de glóbulos rojos, causa policitemia con un consiguiente aumento del 25-50% en el número de glóbulos rojos. capacidad de transporte de oxígeno. Aumentar la cantidad de oxígeno en los tejidos significa aumentar la resistencia a la fatiga. Mäntyranta tenía lo que todo atleta desea: EPO. Los atletas del futuro pueden introducir un gen en el cuerpo que imita el efecto de la mutación genética que ocurre naturalmente en Mäntyranta y que conduce al rendimiento.
El factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) es producido tanto por el hígado como por los músculos y su concentración depende de la de la hormona del crecimiento humana (hGH).
El entrenamiento, sugiere Sweeney, estimula las células precursoras de los músculos, llamadas "satélites", para que sean más "receptivas al IGF-I".
[Lee S. Barton ER, Sweeney HL, Farrar RP, 2004]. Aplicar este tratamiento a los atletas significaría fortalecer los músculos braquiales del tenista, la pantorrilla del corredor o el bíceps del boxeador. Se cree que dicha terapia es relativamente más segura que la EPO, ya que el efecto se localiza solo en el músculo diana. Es probable que este enfoque también se aplique a las personas en los próximos años.
Una isoforma del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1), el factor de crecimiento mecánico (MGF), se activa mediante estímulos mecánicos, como p. Ej. Ejercicio muscular: esta proteína, además de estimular el crecimiento muscular, juega un papel importante en la reparación del tejido muscular lesionado (como ocurre por ejemplo tras un entrenamiento intensivo o una competición).
El MGF se produce en el tejido muscular y no circula en la sangre.
El VEGF representa el factor de crecimiento del endotelio vascular y se puede utilizar para facilitar el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos. La terapia con VEGF se desarrolló para producir un injerto de derivación de la arteria coronaria en pacientes con cardiopatía isquémica o para ayudar a los ancianos con enfermedad arterial periférica. Genes ese código para VEGF puede promover el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos al permitir un mayor suministro de oxígeno a los tejidos.
Hasta ahora, se han realizado experimentos de terapia génica para enfermedades como la isquemia cardíaca [Barton-Davis ER et al., 1998; Losordo DW et al., 2002; Tio RA et al., 2005], o insuficiencia arterial periférica [Baumgartner I et al., 1998; Rajagopalan S et al., 2003].
Si estos tratamientos se aplicaran también a los deportistas, el resultado sería un aumento del contenido de oxígeno y nutrientes de los tejidos, pero sobre todo la posibilidad de posponer el agotamiento tanto del músculo cardíaco como del esquelético.
Dado que el VEGF ya se utiliza en muchos ensayos clínicos, el dopaje genético ya sería posible.
Lo normal diferenciación de la masa musculoesquelética es de fundamental importancia para el correcto funcionamiento del organismo, esta función es posible gracias a la acción de la miostatina, proteína responsable del crecimiento y diferenciación de la musculatura esquelética.
Actúa como regulador negativo, inhibiendo la proliferación de células satélite en las fibras musculares.
Experimentalmente, se usa miostatina en vivo para inhibir el desarrollo muscular en diferentes modelos de mamíferos.
La miostatina es activa tanto con un mecanismo autocrino como paracrino, tanto a nivel musculoesquelético como cardíaco. Su función fisiológica aún no se comprende del todo, aunque el uso de inhibidores de la miostatina, como la folistatina, provoca un aumento espectacular y generalizado de la masa muscular [Lee SJ, McPherron AC, 2001]. Dichos inhibidores pueden mejorar la condición regenerativa en pacientes que padecen de enfermedades graves como la distrofia muscular de Duchenne [Bogdanovich S et al., 2002)].
La miostatina pertenece a la superfamilia de TGF beta y fue revelada por primera vez por el grupo de Se-Jin Lee [McPherron et al., 1997]. En 2005, Se-Jin Lee de la Universidad Johns Hopkins señaló que los ratones privados del gen de la miostatina (ratones knock out) desarrollan una musculatura hipertrófica.
Estos superratones eran capaces de subir escaleras con pesos pesados adheridos a sus colas. Durante el mismo año, otros tres grupos de investigación demostraron que el fenotipo bovino comúnmente llamado "doble músculo" se debía a una mutación en el gen que codifica la miostatina [Grobet et al., 1997; Kambadur y col., 1997; McPherron y Lee, 1997].
Recientemente se descubrió una mutación del tipo homocigoto mstn - / - en un niño alemán que había desarrollado una masa muscular extraordinaria. Se ha hecho referencia a la mutación como el efecto de inhibir la expresión de miostatina en humanos. El niño desarrolló bien los músculos al nacer, pero al crecer también aumentó el desarrollo de la masa muscular y a los 4 años ya podía levantar pesas de 3 kilos; es hijo de un ex deportista profesional y sus abuelos eran conocidos como hombres muy fuertes.
Los análisis genéticos de la madre y el niño revelaron una mutación en el gen de la miostatina que resultó en una falta de producción de la proteína [Shuelke M et al., 2004].
Tanto en el caso de los experimentos realizados en el ratón por el grupo Se-Jin Lee como en el del niño, el músculo había crecido tanto en el corte transversal (hipertrofia) como en el número de miofibrillas (hiperplasia) [McPherron et al. ., 1997].
El dolor es una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con un daño tisular real o potencial y que se describe en términos de dicho daño [iasp]. Por su disgusto, la emoción del dolor no puede ser ignorada e induce al sujeto que la intenta a evitar los estímulos (nocivos) que le son responsables, aspecto que configura la función protectora del dolor.
En los deportes, el uso de potentes fármacos analgésicos podría llevar a los atletas a entrenar y competir más allá del umbral normal del dolor.
Esto puede ocasionar considerables riesgos para la salud del deportista, ya que la lesión puede agravarse considerablemente, convirtiéndose en una lesión permanente, y el uso de estas drogas también puede llevar al deportista a una dependencia psicofísica de las mismas.
Una "alternativa a los analgésicos legales podría ser el uso de péptidos analgésicos como endorfinas o encefalinas. La investigación preclínica con animales ha demostrado que los genes que codifican estos péptidos tienen un efecto sobre la percepción del dolor inflamatorio" [Lin CR et al., 2002; Smith O , 1999].
Sin embargo, la terapia génica para aliviar el dolor todavía está lejos de su aplicación clínica.
, productos químicos, virus, etc.) y el transgén codificado.La investigación clínica hasta la fecha ha sido relativamente segura [Kimmelman J, 2005]. Se han tratado más de 3000 pacientes y sólo uno de ellos murió de enfermedad hepática crónica y sobredosis de vectores [Raper SE et al., 2003]. En otros tres pacientes tratados por síndrome de inmunodeficiencia, se desarrollaron síntomas similares a la leucemia [Hacein-Bey-Abina S et al., 2002] y uno de ellos murió. Desde entonces, otros grupos de investigación han tratado a pacientes similares con resultados terapéuticos similares, sin efectos secundarios [Cavazzana-Calvo M. Fischer A, 2004]. En este caso, la investigación tiene como objetivo tratar a los pacientes con vectores que nunca se pueden utilizar para mejorar el rendimiento.
Las personas que intentan aumentar sus niveles de EPO de forma no natural también aumentan la probabilidad de sufrir ataques cardíacos o episodios cerebrales agudos. El aumento de glóbulos rojos también determina un aumento de la densidad sanguínea que puede causar coágulos de sangre, por lo que no es incorrecto pensar que las reacciones adversas observadas en pacientes también pueden ocurrir en deportistas sanos [Lage JM et al., 2002].
Si la EPO se introdujera genéticamente, el nivel y la duración de la producción de eritropoyetina serían menos controlables, de modo que el hematocrito avanzaría casi indefinidamente hasta niveles patológicos.
Se plantea la hipótesis de que el tratamiento con IGF-1 puede conducir al crecimiento de tumores dependientes de hormonas.
Por tanto, es de crucial importancia que el uso de vectores seleccionados farmacogenéticamente tenga un modelo de expresión génica bien conocido y controlado.
Los métodos exactos para detectar el dopaje genético aún no se han establecido, también porque el ADN que se transfiere con la terapia génica es de origen humano, por lo que no es diferente del de los atletas que lo utilizan.
Las terapias musculares se limitan al lugar de la inyección o al tejido en las inmediaciones, por lo tanto, la mayoría de las tecnologías genéticas en los músculos no podrán detectarse mediante el análisis antidopaje clásico de muestras de orina o sangre; sería necesaria una biopsia muscular, pero es demasiado invasiva para ser concebida como un medio normal de control del dopaje.
Muchas formas de dopaje genético no requieren la introducción directa de genes en el órgano deseado; el gen EPO, por ejemplo, puede inyectarse en cualquier parte del cuerpo y producir localmente la proteína que luego entrará en la circulación Buscar el sitio de inyección de EPO sería como buscar una aguja en un pajar.
En la mayoría de los casos, sin embargo, el dopaje genético dará como resultado la introducción de un gen que es una copia exacta del endógeno y capaz de dar lugar a una proteína completamente idéntica a la endógena en sus modificaciones postraduccionales.
Una publicación reciente indica que es posible detectar una diferencia entre la proteína innata y el producto de terapia génica en base al diferente patrón de glicosilación en diferentes tipos de células, queda por ver si este es el caso con todos los tipos de dopaje genético [ Lasne F y col., 2004].
Las autoridades públicas y las organizaciones deportivas, incluido el Comité Olímpico Internacional, han condenado el dopaje ya en el decenio de 1960. Los recientes avances logrados con los productos biológicos tendrán un gran impacto en la naturaleza de los medicamentos recetados a los pacientes y también cambiarán la elección de los medicamentos utilizados para mejorar el rendimiento atlético.
La terapia génica está autorizada exclusivamente para pruebas clínicas de productos de terapia génica somática en humanos, excluyendo estrictamente la posibilidad de considerar factible cualquier tipo de terapia génica de línea germinal humana.
La prohibición del dopaje genético por parte de la Agencia Mundial Antidopaje (AMA) y las federaciones deportivas internacionales proporciona una base sólida para su eliminación en el deporte, pero también dependerá de cómo los atletas reciban las diversas regulaciones.
La mayoría de los atletas no tienen el conocimiento suficiente para comprender completamente el posible efecto negativo del dopaje genético. Por esta razón será muy importante que tanto ellos como su personal de apoyo estén bien capacitados para prevenir su uso.Los deportistas también deben ser conscientes de los riesgos asociados con el uso del dopaje genético cuando se utiliza en instalaciones no controladas, sin que por ello se comprometa. el potencial infinito que ofrece la terapia génica oficial para el tratamiento de patologías graves.
La industria farmacéutica es consciente de las posibilidades y riesgos que se derivan del uso del dopaje genético y quiere colaborar en el desarrollo de investigaciones para la detección de productos genéticos presentes en sus fármacos. Preferiblemente debería firmar un código en el que se comprometa a no producir ni vender, por ningún motivo, productos genéticos para uso no terapéutico.
Se entrevistó a un número limitado de personas de diferentes disciplinas de la ciencia y el deporte, con el fin de hacerse una "idea de la noción y el posible impacto del dopaje genético en ellos. Entre los entrevistados había tres médicos deportivos, un farmacéutico, cuatro atletas de élite y cinco científicos de la academia y la industria farmacéutica; aquí están las preguntas:
- ¿Conoce el término dopaje genético?
- ¿Qué crees que significa este término?
- ¿Cree en la mejora del rendimiento mediante el uso del dopaje genético?
- ¿Cuáles son, en su opinión, los riesgos para la salud asociados con el uso del dopaje genético?
- ¿Se utiliza ya el dopaje genético o solo se utilizará en el futuro?
- ¿Será fácil detectar el dopaje genético?
De las diversas respuestas, queda claro que las personas ajenas a la comunidad científica tienen poco conocimiento sobre el uso de esta terapia; un temor común es que la terapia génica pueda afectar a la descendencia o causar cáncer. El dopaje genético será complejo y las medidas preventivas difíciles. Por otro lado, todo el mundo insiste en que los deportistas utilizarán el dopaje genético tan pronto como esté disponible y que esto ocurrirá en los próximos años.
Los profesionales que rodean a los deportistas de élite están muy preocupados por el posible uso del dopaje genético y recomiendan la educación de sus deportistas y de su personal médico de apoyo, en apoyo del desarrollo de la investigación de medidas preventivas antidopaje. Estos profesionales están convencidos de que el problema de la aplicación del dopaje genético en los atletas surgirá en los próximos años y su detección será bastante difícil.
El mundo del deporte se enfrentará tarde o temprano al fenómeno del dopaje genético; El número exacto de años que deberán transcurrir para que esto suceda es difícil de estimar, pero se puede suponer que esto ocurrirá en breve, en los próximos años (Olimpiadas de Beijing 2008 o, a más tardar, en los siguientes).
Desde el ciclismo hasta el levantamiento de pesas, la natación, el fútbol y el esquí, todos los deportes podrían beneficiarse de la manipulación genética: ¡simplemente seleccione el gen que mejora el tipo de rendimiento requerido! [Bernardini B., 2006].
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