Ingredientes activos: Sofosbuvir
Sovaldi 400 mg comprimidos recubiertos con película.
¿Por qué se usa Sovaldi? ¿Para qué sirve?
Sovaldi contiene el principio activo sofosbuvir, que se administra para tratar la infección por el virus de la hepatitis C en adultos mayores de 18 años.
La hepatitis C es una infección del hígado causada por un virus. Este medicamento actúa reduciendo la cantidad de virus de la hepatitis C en el cuerpo y eliminando el virus de la sangre después de un cierto período de tiempo.
Sovaldi siempre debe tomarse con otros medicamentos, ya que por sí solo no tiene ningún efecto.
Por lo general, se toma con:
- ribavirina, o
- peginterferón alfa y ribavirina
Es muy importante que lea también los prospectos de los demás medicamentos que tomará junto con Sovaldi.
Si tiene alguna pregunta sobre sus medicamentos, consulte a su médico o farmacéutico.
Contraindicaciones Cuando no se debe usar Sovaldi
No tome Sovaldi
- si es alérgico al sofosbuvir oa cualquiera de los demás componentes de este medicamento
- Si este es su caso, informe a su médico inmediatamente.
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Sovaldi
Sovaldi siempre debe tomarse con otros medicamentos (ver sección 1 anterior). Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar este medicamento si:
- tiene problemas de hígado distintos de la hepatitis C, por ejemplo, si está esperando un trasplante de hígado
- tiene hepatitis B, ya que su médico puede querer controlarle más de cerca
- tiene problemas de riñón. Hable con su médico o farmacéutico si tiene problemas renales graves o si está sometido a diálisis renal, porque los efectos de Sovaldi en pacientes con problemas renales graves no se han estudiado por completo.
Análisis de sangre
Su médico realizará determinados análisis de sangre antes, durante y después de su tratamiento con Sovaldi. De esta forma el médico puede:
- decidir qué otros medicamentos debe tomar con Sovaldi y durante cuánto tiempo;
- confirme que el tratamiento fue eficaz y que ya no tiene el virus de la hepatitis C.
Niños y adolescentes
No administre este medicamento a niños y adolescentes menores de 18 años. Aún no se ha estudiado el uso de Sovaldi en niños y adolescentes.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden modificar el efecto Sovaldi?
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tomar cualquier otro medicamento, incluidos los medicamentos a base de plantas y los adquiridos sin receta.
En particular, no tome Sovaldi si está tomando alguno de los siguientes medicamentos:
- rifampicina (antibiótico utilizado para tratar infecciones como la tuberculosis);
- Hierba de San Juan (Hypericum perforatum, un medicamento a base de plantas utilizado para tratar la depresión).
- carbamazepina y fenitoína (medicamentos utilizados para tratar la epilepsia y prevenir convulsiones) ya que estos medicamentos pueden reducir la eficacia de Sovaldi.
Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo y anticoncepción
Debe evitarse el embarazo debido al uso de Sovaldi junto con ribavirina. La ribavirina puede ser muy dañina para el feto. Usted y su pareja deben tomar precauciones especiales en la actividad sexual si existe la posibilidad de embarazo.
- Sovaldi se usa normalmente con ribavirina. Ribavirin puede dañar al bebé nonato. Por tanto, es muy importante que usted (o su pareja) evite quedarse embarazada durante el tratamiento.
- Usted o su pareja deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante y después del tratamiento. Es muy importante que lea detenidamente la sección "Embarazo" del prospecto de ribavirina. Pregúntele a su médico qué método anticonceptivo eficaz es adecuado para usted.
- Si usted o su pareja quedan embarazadas durante el tratamiento con Sovaldi o en los meses siguientes, debe comunicarse con su médico de inmediato.
Hora de la comida
No debe dar el pecho mientras esté en tratamiento con Sovaldi. No se sabe si sofosbuvir, el principio activo de Sovaldi, pasa a la leche materna.
Conducción y uso de máquinas
Mientras tomaban Sovaldi junto con otros medicamentos para tratar la infección por hepatitis C, los pacientes experimentaron cansancio, mareos, visión borrosa y reducción de la atención. Si sufre alguno de estos efectos adversos, no conduzca ni utilice herramientas o máquinas.
Dosis, método y momento de administración Cómo usar Sovaldi: Posología
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte a su médico o farmacéutico.
Dosis recomendada
La dosis recomendada es de un comprimido una vez al día, con alimentos. Su médico le dirá durante cuánto tiempo debe tomar Sovaldi.
Trague el comprimido entero, sin masticarlo, romperlo ni triturarlo, ya que tiene un sabor muy amargo. Informe a su médico o farmacéutico si tiene dificultad para tragar comprimidos.
Sovaldi siempre debe tomarse junto con otros medicamentos utilizados para tratar la hepatitis C.
Si vomita dentro de las 2 horas posteriores a la toma de Sovaldi, tome otro comprimido. Si vomita después de 2 horas de tomarlo, no debe tomar otro comprimido hasta la siguiente dosis a la hora indicada.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Sovaldi
Si toma más Sovaldi del que debiera
Si accidentalmente toma una dosis superior a la recomendada, consulte a su médico o al servicio de urgencias más cercano de inmediato. Lleve consigo el frasco que contiene los comprimidos para que pueda explicar fácilmente lo que ha tomado.
Si olvidó tomar Sovaldi
Es importante no olvidar ninguna dosis de este medicamento.
Si olvida una dosis:
- y si se da cuenta dentro de las 18 horas posteriores a la hora a la que suele tomar Sovaldi, debe tomar el comprimido lo antes posible. Luego, tome su siguiente dosis a la hora habitual.
- y si se da cuenta 18 o más horas después de la hora a la que normalmente toma Sovaldi, espere y tome su siguiente dosis a la hora habitual No tome una dosis doble (dos dosis muy próximas entre sí).
No deje de tomar Sovaldi
No deje de tomar este medicamento a menos que su médico se lo indique. Es muy importante completar todo el tratamiento para que los medicamentos tengan la oportunidad de combatir la infección por el virus de la hepatitis C.
Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico o farmacéutico.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Sovaldi?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. Al tomar Sovaldi con ribavirina o peginterferón alfa y ribavirina, puede experimentar uno o más de los siguientes efectos secundarios:
Efectos secundarios muy frecuentes
(puede afectar a más de 1 de cada 10 personas)
- fiebre, escalofríos, síntomas similares a los de la gripe
- diarrea, náuseas, vómitos
- dificultad para dormir (insomnio)
- sentirse cansado e irritado
- dolor de cabeza
- erupción, picazón
- pérdida de apetito
- sintiéndose mareado
- dolores y molestias musculares, dolor en las articulaciones
- dificultad para respirar, tos Los análisis de sangre pueden mostrar:
- un recuento bajo de glóbulos rojos (anemia); los signos pueden incluir sensación de cansancio, dolor de cabeza, dificultad para respirar durante el esfuerzo físico
- un recuento bajo de glóbulos blancos (neutropenia); Los signos pueden incluir más infecciones con fiebre y escalofríos o dolor de garganta o úlceras en la boca.
- un recuento bajo de plaquetas
- cambios en el hígado (mostrados por mayores cantidades de una sustancia llamada bilirrubina en la sangre)
Efectos secundarios comunes
(puede afectar hasta 1 de cada 10 personas)
- cambios de humor, estado de ánimo deprimido, sensación de ansiedad y agitación
- visión borrosa
- dolor de cabeza severo (migraña), pérdida de memoria, pérdida de concentración
- pérdida de peso
- dificultad para respirar durante el esfuerzo físico
- dolor de estómago, estreñimiento, sequedad de boca, indigestión, reflujo ácido
- pérdida y adelgazamiento del cabello
- piel seca
- dolor de espalda, espasmos musculares
- dolor de pecho, sensación de debilidad
- frío (nasofaringitis)
- Si alguno de los efectos secundarios se agrava, informe a su médico.
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta cualquier efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluido cualquier posible efecto adverso no mencionado en este prospecto. También puede notificar los efectos secundarios directamente a través del sistema de notificación nacional que figura en el Apéndice V. Al notificar los efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el frasco y la caja después de {CAD}. La fecha de vencimiento se refiere al último día de ese mes.
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Qué contiene Sovaldi
- El ingrediente activo es sofosbuvir. Cada comprimido recubierto con película contiene 400 mg de sofosbuvir.
- Los otros componentes son
- Núcleo de la tableta: manitol, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio.
- Película de revestimiento: alcohol polivinílico, dióxido de titanio, macrogol 3350, talco, óxido de hierro amarillo.
Descripción del aspecto y contenido del envase de Sovaldi
Los comprimidos recubiertos con película son comprimidos amarillos en forma de cápsula con la inscripción "GSI" en una cara y "7977" en la otra.
Cada frasco contiene el agente de secado de gel de sílice, que debe permanecer en el frasco para proteger los comprimidos. El agente de secado de gel de sílice está contenido en un sobre o recipiente separado y no debe tragarse.
Están disponibles los siguientes tamaños de envase: envases exteriores que contienen 1 frasco de 28 comprimidos recubiertos con película y 84 (3 frascos de 28) comprimidos recubiertos con película. Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
COMPRIMIDOS SOVALDI 400 MG RECUBIERTOS CON PELÍCULA
▼ Medicamento sujeto a seguimiento adicional. Esto permitirá la identificación rápida de nueva información de seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar cualquier sospecha de reacciones adversas. Consulte la sección 4.8 para obtener información sobre cómo notificar las reacciones adversas.
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene 400 mg de sofosbuvir.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
Comprimido recubierto con película amarillo con forma de cápsula, de 20 mm x 9 mm de tamaño, grabado con "GSI" en una cara y "7977" en la otra.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
Sovaldi está indicado en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la hepatitis C crónica (hepatitis C crónica, AHC) en adultos (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.1).
Para conocer la actividad específica para el genotipo del virus de la hepatitis C (VHC), ver las secciones 4.4 y 5.1.
04.2 Posología y forma de administración
El tratamiento con Sovaldi debe iniciarlo y controlarlo un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con HCC.
Dosis
La dosis recomendada es de un comprimido de 400 mg por vía oral una vez al día para tomar con alimentos (ver sección 5.2).
Sovaldi debe usarse en combinación con otros medicamentos. No se recomienda la monoterapia con Sovaldi (ver sección 5.1). Consulte también el Resumen de las Características del Producto para los medicamentos utilizados en combinación con Sovaldi. Los medicamentos recomendados para administrar junto con Sovaldi y la duración del tratamiento para la terapia de combinación se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1: Medicamento (s) recomendado (s) para administrar junto con Sovaldi y duración del tratamiento para la terapia de combinación
* Incluye pacientes coinfectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
a Para pacientes infectados por el VHC de genotipo 1 tratados previamente, no hay datos sobre la combinación de Sovaldi, ribavirina y peginterferón alfa (ver sección 4.4).
b Se debe considerar extender la duración de la terapia más allá de 12 semanas y hasta 24 semanas, especialmente para subgrupos con uno o más factores históricamente asociados con bajas tasas de respuesta a terapias basadas en interferón (p. ej., fibrosis / cirrosis avanzada, concentraciones virales basales elevadas). , etnia negra, genotipo no CC IL28B, falta previa de respuesta al tratamiento con peginterferón alfa y ribavirina).
c Ver Poblaciones de pacientes especiales: Pacientes en espera de un trasplante de hígado.
La dosis de ribavirina, utilizada en combinación con Sovaldi, se basa en el peso corporal (por vía oral, dividida en dos dosis, con alimentos.
Para la administración concomitante con otros antivirales de acción directa contra el VHC, ver sección 4.4.
Modificaciones de dosis
No se recomienda una reducción de la dosis de Sovaldi.
Si se usa sofosbuvir en combinación con peginterferón alfa y un paciente experimenta una reacción adversa grave potencialmente relacionada con este medicamento, se debe reducir la dosis de peginterferón alfa o suspender la administración. Para obtener más información sobre la reducción de la dosis y / o la interrupción de la administración de peginterferón alfa, consulte el Resumen de las características del producto de peginterferón alfa.
Si un paciente experimenta una reacción adversa grave potencialmente relacionada con la ribavirina, se debe cambiar la dosis de ribavirina o interrumpir la administración, si es necesario, hasta que la reacción adversa se haya resuelto o sea menos grave. La Tabla 2 proporciona consejos sobre modificaciones de dosis e interrupciones de dosis según la concentración de hemoglobina y la función cardíaca del paciente.
Tabla 2: Consejos sobre modificaciones de la dosis de ribavirina cuando se administra en combinación con Sovaldi
Una vez que se ha suspendido la ribavirina debido a una anomalía de laboratorio o una manifestación clínica, se puede intentar reanudar la ribavirina a 600 mg por día y luego aumentar la dosis a 800 mg por día; sin embargo, se recomienda aumentar la dosis de ribavirina a su valor original (1000 mg-1200 mg por día).
Interrupción de la administración.
Si el tratamiento con otros medicamentos utilizados en combinación con Sovaldi se interrumpe de forma permanente, también se debe interrumpir la administración de Sovaldi (ver sección 4.4).
Poblaciones de pacientes especiales
Personas mayores
No se justifica el ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).
Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis de Sovaldi en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se ha establecido la seguridad y la dosis adecuada de Sovaldi en pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada [tasa de filtración glomerular estimada, eGFR] 2) o enfermedad renal en etapa terminal (enfermedad renal en etapa terminal, ESRD) que requieran hemodiálisis (ver sección 5.2).
Deterioro hepático
En pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (Child-Pugh-Turcotte [CPT] clase A, B o C) no es necesario ajustar la dosis de Sovaldi (ver sección 5.2). No se ha establecido la seguridad y eficacia de Sovaldi en pacientes con cirrosis descompensada.
Pacientes en espera de trasplante de hígado
La duración de la administración de Sovaldi en pacientes en espera de un trasplante de hígado debe determinarse basándose en una evaluación de los posibles beneficios y riesgos para el paciente individual (ver sección 5.1).
Receptores de trasplante de hígado
Se recomienda Sovaldi en combinación con ribavirina durante 24 semanas en receptores de trasplante de hígado. Se recomienda una dosis inicial de ribavirina de 400 mg administrada por vía oral, dividida en dos tomas, con la comida. Si la dosis inicial de ribavirina es bien tolerada, la dosis puede aumentarse gradualmente hasta un máximo de 1.000-1.200 mg por día (1.000 mg para pacientes que pesen menos de 75 kg y 1.200 mg para pacientes que pesen menos de 75 kg y 1.200 mg para pacientes que pesen menos de 75 kg). a 75 kg). Si la dosis inicial de ribavirina no se tolera bien, la dosis debe reducirse según esté clínicamente indicado en función de los niveles de hemoglobina (ver sección 5.1).
Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Sovaldi en niños y adolescentes menores de 18 años No hay datos disponibles.
Método de administración
El comprimido recubierto con película es para uso oral. Se debe indicar a los pacientes que traguen el comprimido entero. El comprimido recubierto con película no debe masticarse ni triturarse, ya que el ingrediente activo tiene un sabor amargo. El comprimido debe tomarse con alimentos (ver sección 5.2).
Se debe advertir a los pacientes que si vomitan dentro de las 2 horas posteriores a la toma de un nuevo comprimido, si vomitan más de 2 horas después de la ingestión, no se requiere dosis adicional. Estas recomendaciones se basan en la cinética de absorción de sofosbuvir y GS-331007, lo que sugiere que la mayor parte de la dosis se absorbe dentro de las 2 horas posteriores a la administración.
Si se omite una dosis y esto ocurre dentro de las 18 horas posteriores a la hora normal de ingesta, se debe advertir a los pacientes que tomen el comprimido lo antes posible; la siguiente dosis debe tomarse a la hora habitual Si esto ocurre después de más de 18 horas, se debe advertir a los pacientes que esperen y tomen la siguiente dosis a la hora habitual. Se debe advertir a los pacientes que no tomen una dosis doble.
04.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
Advertencias generales
Sovaldi no está indicado como monoterapia y debe prescribirse en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C. Si el tratamiento con otros medicamentos utilizados en combinación con Sovaldi se interrumpe de forma permanente, también debe interrumpirse la administración de Sovaldi (ver sección 4.2). Consulte el Resumen de las características del producto de los medicamentos prescritos conjuntamente antes de iniciar el tratamiento con Sovaldi.
Bradicardia severa y bloqueo cardíaco.
Se han observado casos de bradicardia grave y bloqueo cardíaco cuando se usa Sovaldi en combinación con Daklinza y amiodarona de forma concomitante, con o sin otros medicamentos que reducen la frecuencia cardíaca. No se ha establecido el mecanismo.
El uso concomitante de amiodarona se ha visto limitado por el desarrollo clínico de sofosbuvir más antivirales de acción directa (AAD). Los casos pueden ser fatales, por lo tanto, en pacientes tratados con Sovaldi + Daklinza, la amiodarona solo debe usarse cuando no se dispone de terapias antiarrítmicas alternativas. .
Si se considera necesario el uso concomitante de amiodarona, se recomienda vigilar cuidadosamente a los pacientes al inicio del tratamiento con Sovaldi + Daklinza. Los pacientes identificados como de alto riesgo de bradiarritmia deben ser monitoreados continuamente durante 48 horas en un entorno clínico apropiado.
Debido a la larga vida media de la amiodarona, también se debe prever una monitorización adecuada para los pacientes que han interrumpido el tratamiento con amiodarona en los últimos meses y deben iniciar el tratamiento con Sovaldi en combinación con Daklinza.
Todos los pacientes tratados con Sovaldi + Daklinza en combinación con amiodarona, con o sin otros fármacos que reducen la frecuencia cardíaca, también deben ser advertidos de los síntomas de bradicardia y bloqueo cardíaco y se les debe recomendar que busquen atención médica urgente si aparecen.
Pacientes tratados previamente con infección por VHC de genotipos 1, 4, 5 y 6
Sovaldi no se ha estudiado en un estudio de fase 3 en pacientes tratados previamente con infección por VHC de genotipos 1, 4, 5 y 6. Por tanto, no se ha establecido la duración óptima del tratamiento en esta población (ver también las secciones 4.2 y 5.1).
Se debe considerar el tratamiento de estos pacientes y extender la duración del tratamiento con sofosbuvir, peginterferón alfa y ribavirina más allá de las 12 semanas y hasta 24 semanas, especialmente para los subgrupos con uno o más factores históricamente asociados con tasas bajas de respuesta a las terapias basadas en interferón. (fibrosis / cirrosis avanzada, concentraciones virales basales elevadas, etnia negra, genotipo no CC IL28B).
Tratamiento de pacientes con infección por VHC de genotipo 5 o 6
Los datos clínicos que respaldan el uso de Sovaldi en pacientes con infección por VHC de genotipo 5 y 6 son muy limitados (ver sección 5.1).
Terapia sin interferón para la infección por VHC de genotipos 1, 4, 5 y 6
Los regímenes de Sovaldi sin interferón para pacientes infectados por el VHC de genotipo 1, 4, 5 y 6 no se han evaluado en estudios de fase 3 (ver sección 5.1). No se ha establecido el régimen y la duración óptimos del tratamiento. Estos regímenes solo deben usarse para pacientes que son intolerantes o no son elegibles para la terapia con interferón y que necesitan ser tratados con urgencia.
Administración en combinación con otros antivirales con acción directa contra el VHC.
Sovaldi solo debe administrarse en combinación con otros medicamentos antivirales de acción directa si se considera que los beneficios superan los riesgos según los datos disponibles. No hay datos que respalden la administración de Sovaldi en combinación con telaprevir o boceprevir. No se recomienda esta coadministración (ver también sección 4.5).
Embarazo y uso concomitante de ribavirina
Cuando se utiliza Sovaldi en combinación con ribavirina o peginterferón alfa / ribavirina, las mujeres en edad fértil o sus parejas masculinas deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante el período posterior al tratamiento recomendado en el Resumen de las características del producto de ribavirina. Consulte el Resumen de las características del producto de ribavirina para obtener más información.
Usar con inductores P-gp potentes
Medicamentos que son potentes inductores de la glicoproteína P (P-gp) en el intestino (p. Ej., Rifampicina, hierba de San Juan [Hypericum perforatum], carbamazepina y fenitoína) pueden reducir significativamente la concentración plasmática de sofosbuvir, lo que reduce el efecto terapéutico de Sovaldi. Estos medicamentos no deben utilizarse con Sovaldi (ver sección 4.5).
Insuficiencia renal
No se ha establecido la seguridad de Sovaldi en sujetos con insuficiencia renal grave (eGFR 2) o ESRD que requieren hemodiálisis. Tampoco se ha establecido la dosis adecuada. Cuando se utiliza Sovaldi en combinación con ribavirina o peginterferón alfa / ribavirina, consultar también el Resumen de las características del producto de ribavirina para pacientes con aclaramiento de creatinina (CrCl)
Coinfección por VHC / VHB (virus de la hepatitis B)
No hay datos sobre el uso de Sovaldi en pacientes coinfectados por VHC / VHB.
Población pediátrica
No se recomienda el uso de Sovaldi en niños y adolescentes menores de 18 años porque no se ha establecido la seguridad y eficacia en esta población.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
El sofosbuvir es un profármaco de nucleótidos. Después de la administración oral de Sovaldi, sofosbuvir se absorbe rápidamente y sufre un extenso metabolismo hepático de primer paso y un extenso metabolismo intestinal.La escisión hidrolítica intracelular del profármaco catalizada por enzimas como la carboxilesterasa 1 y los pasos secuenciales de fosforilación catalizados por nucleótido quinasas dan como resultado la formación del análogo trifosfato del nucleósido uridina, que es farmacológicamente activo. El principal metabolito inactivo circulante, GS- 331007, responsable de más del 90% de la exposición sistémica al fármaco, se forma a través de vías secuenciales y paralelas a la formación del metabolito activo. La molécula parental sofosbuvir representa aproximadamente el 4% de la exposición sistémica al fármaco (ver sección 5.2) En los estudios de farmacología clínica, tanto sofosbuvir como GS-331007 se controlaron para el análisis farmacocinético.
El sofosbuvir es un sustrato del transportador de fármacos P-gp y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (proteína de resistencia al cáncer de mama, BCRP), a diferencia de GS-331007. Los medicamentos que son potentes inductores de la gp-P en el intestino (p. Ej., Rifampicina, hierba de San Juan, carbamazepina y fenitoína) pueden reducir la concentración plasmática de sofosbuvir, lo que reduce el efecto terapéutico de Sovaldi y, por tanto, no deben utilizarse con Sovaldi (ver sección 4.4) La administración de Sovaldi en combinación con medicamentos que inhiben la P-gp y / o BCRP puede aumentar la concentración plasmática de sofosbuvir sin aumentar la concentración plasmática de GS-331007; por lo tanto, Sovaldi puede administrarse en combinación con inhibidores. de P-gp y / o BCRP. Sofosbuvir y GS-331007 no son inhibidores de P-gp y BCRP y por lo tanto no se espera un aumento en la exposición a fármacos que son sustratos de estos transportadores.
La activación metabólica intracelular de sofosbuvir está mediada por vías de fosforilación de hidrolasas y nucleótidos, que generalmente tienen baja afinidad y alta capacidad, por lo que la influencia de los medicamentos coadministrados es poco probable (ver sección 5.2).
Otras interacciones
Las interacciones farmacológicas de Sovaldi con medicamentos que pueden coadministrarse se resumen en la Tabla 3 (donde el intervalo de confianza (intervalo de confianza, CI) al 90% de la razón de la media geométrica de los mínimos cuadrados (media geométrica de mínimos cuadrados, GLSM) permaneció dentro de "↔" o estuvo por encima de "↑" o por debajo de "↓" de los límites de equivalencia establecidos). La tabla no es exhaustiva.
Tabla 3: Interacciones entre Sovaldi y otros medicamentos
NA = no disponible / no relevante
a Relación media (IC del 90%) de la farmacocinética del fármaco administrado con / sin sofosbuvir y relación media de sofosbuvir y GS-331007 con o sin un fármaco coadministrado. Sin efecto = 1,00
b Todos los estudios de interacción se realizaron en voluntarios sanos
c Comparación basada en control histórico
d Administrado como Atripla
e Límite de bioequivalencia 80% -125%
f Límite de equivalencia 70% -143%
Los medicamentos que son potentes inductores de la gp-P en el intestino (rifampicina, hierba de San Juan, carbamazepina y fenitoína) pueden reducir significativamente la concentración plasmática de sofosbuvir, lo que reduce el efecto terapéutico. Por esta razón, sofosbuvir no debe administrarse conjuntamente. -administrado con inductores conocidos de la P-gp.
04.6 Embarazo y lactancia
Mujeres en edad fértil / anticoncepción en hombres y mujeres
Cuando se utiliza Sovaldi en combinación con ribavirina o peginterferón alfa / ribavirina, se debe tener extrema precaución para evitar el embarazo en pacientes femeninas y en las parejas de pacientes masculinos. Se han demostrado efectos teratogénicos y / o embriocidas significativos en todas las especies animales expuestas a la ribavirina (ver sección 4.4). Las mujeres en edad fértil o sus parejas masculinas deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante el período posterior al tratamiento, tal como se recomienda en el Resumen de las características del producto de ribavirina. Consulte el Resumen de las características del producto de ribavirina para obtener más información.
El embarazo
Los datos sobre el uso de sofosbuvir en mujeres embarazadas no existen o son limitados (menos de 300 embarazos expuestos).
Los estudios en animales no indican efectos dañinos directos o indirectos con respecto a la toxicidad reproductiva. No se observaron efectos sobre el desarrollo fetal en ratas y conejos a las dosis más altas probadas. Sin embargo, no fue posible estimar con precisión los márgenes de exposición alcanzados para sofosbuvir en ratas en relación con la exposición en humanos a la dosis clínica recomendada (ver sección 5.3).
Como precaución, es preferible evitar el uso de Sovaldi durante el embarazo.
Sin embargo, cuando se usa ribavirina en combinación con sofosbuvir, se aplican las contraindicaciones relacionadas con el uso de ribavirina durante el embarazo (consulte también el Resumen de las características del producto de ribavirina).
Hora de la comida
Se desconoce si sofosbuvir y sus metabolitos se excretan en la leche materna.
Los datos farmacocinéticos disponibles en animales han mostrado la excreción de los metabolitos en la leche (para más detalles, ver sección 5.3).
No se puede excluir un riesgo para los recién nacidos / bebés. Por tanto, Sovaldi no debe utilizarse durante la lactancia.
Fertilidad
No hay datos sobre el efecto de Sovaldi sobre la fertilidad en humanos Los estudios en animales no indican efectos nocivos sobre la fertilidad.
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Sovaldi afecta moderadamente a la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Se debe informar a los pacientes que se han notificado fatiga, alteración de la atención, mareos y visión borrosa durante el tratamiento con sofosbuvir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina (ver sección 4.8).
04.8 Efectos indeseables
Resumen del perfil de seguridad
Durante el tratamiento con sofosbuvir en combinación con ribavirina o con peginterferón alfa y ribavirina, las reacciones adversas al fármaco notificadas con mayor frecuencia fueron consistentes con el perfil de seguridad esperado para el tratamiento con ribavirina y peginterferón alfa, sin que la frecuencia o gravedad de las reacciones aumentaran. .
La evaluación de las reacciones adversas se basa en datos agrupados de cinco ensayos clínicos de fase 3 (controlados y no controlados).
El porcentaje de sujetos que interrumpieron permanentemente el tratamiento debido a reacciones adversas fue 1,4% para los sujetos que recibieron un placebo, 0,5% para los sujetos que recibieron sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas, 0% para los sujetos que recibieron sofosbuvir + ribavirina durante 16 semanas, 11,1% para los sujetos que recibieron peginterferón alfa + ribavirina durante 24 semanas y el 2,4% para los sujetos que recibieron sofosbuvir + peginterferón alfa + ribavirina durante 12 semanas.
Tabla de reacciones adversas
Sovaldi se ha estudiado principalmente en combinación con ribavirina, con o sin peginterferón alfa. En este contexto, no se encontraron reacciones farmacológicas adversas específicas para sofosbuvir. Las reacciones adversas al fármaco notificadas con más frecuencia en sujetos que reciben sofosbuvir y ribavirina o sofosbuvir, ribavirina y peginterferón alfa son fatiga, dolor de cabeza, náuseas e insomnio.
Se han notificado las siguientes reacciones adversas al medicamento con sofosbuvir en combinación con ribavirina o en combinación con peginterferón alfa y ribavirina (Tabla 4). Las reacciones adversas se enumeran a continuación por órgano del sistema y por frecuencia. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1 / 10), frecuentes (≥1 / 100,
Tabla 4: Reacciones adversas notificadas con sofosbuvir en combinación con ribavirina o con peginterferón alfa y ribavirina.
a SOF = sofosbuvir;
b RBV = ribavirina;
c PEG = peginterferón alfa
Otra (s) población (s) en particular
Coinfección por VIH / VHC
El perfil de seguridad de sofosbuvir y ribavirina en sujetos coinfectados por VHC / VIH fue similar al observado en sujetos monoinfectados por VHC tratados con sofosbuvir y ribavirina en estudios clínicos de fase 3 (ver sección 5.1).
Pacientes en espera de trasplante de hígado
El perfil de seguridad de sofosbuvir y ribavirina en sujetos infectados por el VHC antes del trasplante de hígado fue similar al observado en sujetos tratados con sofosbuvir y ribavirina en estudios clínicos de fase 3 (ver sección 5.1).
Receptores de trasplante de hígado
El perfil de seguridad de sofosbuvir y ribavirina en receptores de trasplante de hígado con hepatitis C crónica fue similar al observado en sujetos tratados con sofosbuvir y ribavirina en ensayos clínicos de fase 3 (ver sección 5.1). En el estudio 0126, la reducción de la hemoglobina durante el tratamiento fue muy común, y el 32,5% de los sujetos (13/40) presentaron una disminución de la hemoglobina a epoetina y / o un producto sanguíneo. En 5 sujetos (12,5%), los fármacos del estudio se detuvieron, cambiaron o interrumpieron debido a eventos adversos.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Arritmia cardíaca
Se han observado casos de bradicardia grave y bloqueo cardíaco cuando se utiliza Sovaldi en combinación con Daklinza y concomitantemente con amiodarona y / u otros medicamentos que reducen la frecuencia cardíaca (ver secciones 4.4 y 4.5).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación:
Agencia Italiana de Medicamentos sitio web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Sobredosis
La dosis más alta documentada de sofosbuvir fue una dosis supraterapéutica única de 1200 mg administrada a 59 sujetos sanos. No se observaron efectos adversos a este nivel de dosis en este estudio y las reacciones adversas fueron similares en frecuencia y gravedad a las informadas en los grupos de tratamiento con placebo y sofosbuvir 400 mg. Se desconocen los efectos de dosis más altas.
No existe un antídoto específico para la sobredosis de Sovaldi. En caso de sobredosis, se debe vigilar al paciente para detectar signos de toxicidad. El tratamiento de la sobredosis de Sovaldi consiste en medidas de apoyo generales, incluida la monitorización de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. El principal metabolito circulante GS-331007 puede eliminarse con éxito (tasa de extracción del 53%) mediante hemodiálisis. Una hemodiálisis de 4 horas extraída 18 % de la dosis administrada.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antivirales de acción directa.
Código ATC: J05AX15.
Mecanismo de acción
Sofosbuvir es un inhibidor pangenotípico de la ARN polimerasa dependiente de ARN NS5B del VHC, que es esencial para la replicación viral. El sofosbuvir es un profármaco de nucleótidos sujeto a metabolismo intracelular, que da lugar al análogo de uridina trifosfato farmacológicamente activo (GS-461203), que puede incorporarse al ARN del VHC mediante la polimerasa NS5B y actuar como un terminador de cadena. En una prueba bioquímica, GS-461203 inhibió la actividad polimerasa de NS5B recombinante de los genotipos 1b, 2a, 3a y 4a del VHC con un valor de concentración inhibitoria del 50% (concentración inhibitoria, IC50) entre 0,7 y 2,6 mcM. GS-461203 (el metabolito activo de sofosbuvir) no es un inhibidor de las polimerasas de ADN y ARN humanos, ni un inhibidor de la ARN polimerasa mitocondrial.
Actividad antiviral
En pruebas realizadas con replicones de VHC, los valores de concentración efectivos (concentración efectiva, EC50) de sofosbuvir contra replicones completos de los genotipos 1a, 1b, 2a, 3a y 4a fueron respectivamente 0.04, 0.11, 0.05, 0.05 y 0.04 mcM y los valores de EC50 de sofosbuvir contra replicones quiméricos 1b que codifican los genotipos 2b, 5a o 6a de NS5B variaron de 0.014 a 0.015 mcM. La media de sofosbuvir ± DE CE50 contra replicones quiméricos que codifican secuencias NS5B de aislados clínicos fue 0.068 ± 0.024 mcM para el genotipo 1a (n = 67), 0.11 ± 0.029 mcM para el genotipo 1b (n = 29), 0.035 ± 0.018 mcM para el genotipo 2 (n = 15) y 0,085 ± 0,034 mcM para el genotipo 3a (n = 106). En estas pruebas, la actividad antiviral in vitro de sofosbuvir contra los genotipos 4, 5 y 6 menos comunes fue similar a la observada para los genotipos 1, 2 y 3.
La presencia de suero humano al 40% no tuvo ningún efecto sobre la actividad anti-VHC de sofosbuvir.
Resistencia
En cultivos celulares
Se seleccionaron replicones del VHC con susceptibilidad reducida a sofosbuvir en cultivos celulares para varios genotipos, incluidos 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a y 6a. La susceptibilidad reducida a sofosbuvir se asoció con la sustitución primaria de NS5B S282T en todos los genotipos de replicones probados. La mutagénesis específica de sitio de la sustitución de S282T en replicones de 8 genotipos confirió una susceptibilidad reducida de 2 a 18 veces a sofosbuvir y resultó en una capacidad de replicación viral reducida en 89- 99% en comparación con tipo salvaje correspondiente. En análisis bioquímicos, la polimerasa NS5B recombinante de los genotipos 1b, 2a, 3a y 4a que expresan la sustitución S282T mostró una susceptibilidad reducida a GS-461203 en comparación con tipo salvaje corresponsales.
En ensayos clínicos
En un análisis agrupado de 991 sujetos que recibieron sofosbuvir en estudios de fase 3, 226 sujetos fueron elegibles para el análisis de resistencia debido a falla virológica o suspensión temprana del fármaco en investigación y porque tenían niveles de VHC. ARN> 1000 UI / ml. Post-basal Las secuencias NS5B estaban disponibles para 225 de los 226 sujetos, y se obtuvieron datos de secuenciación masiva para 221 de estos sujetos (secuenciación profunda) (valor de corte de la prueba del 1%). La sustitución de S282T asociada con resistencia a sofosbuvir no se detectó en ninguno de estos sujetos mediante secuenciación masiva o secuenciación de población. La sustitución de NS5B S282T se detectó solo en un sujeto que recibió Sovaldi como monoterapia en un estudio de fase 2. Este sujeto tenía menos del 1% de S282T del VHC al inicio y desarrolló un reemplazo de S282T (> 99%) 4 semanas después del tratamiento, lo que resultó en un cambio de 13,5 veces el valor de CE50 de sofosbuvir y una reducción de la capacidad de replicación viral. El reemplazo del S282T ha vuelto a tipo salvaje en las siguientes 8 semanas y ya no fue detectable por secuenciación masiva 12 semanas después del tratamiento.
En los estudios clínicos de fase 3, se detectaron dos sustituciones de NS5B, L159F y V321A, en muestras de numerosos sujetos infectados por el VHC de genotipo 3, que recayeron después del tratamiento. No hubo cambios en la susceptibilidad fenotípica a sofosbuvir o ribavirina de los aislados con estas sustituciones. También se detectaron sustituciones de S282R y L320F durante el tratamiento mediante secuenciación masiva en un receptor de trasplante con una respuesta parcial al tratamiento. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.
Efecto de los polimorfismos del VHC basales sobre el resultado del tratamiento
En 1292 sujetos incluidos en los estudios de fase 3, las secuencias de NS5B basales se obtuvieron mediante secuenciación de la población y no se encontró la sustitución de S282T en ningún sujeto de la secuencia basal disponible. En un análisis para determinar el efecto de los polimorfismos iniciales sobre el resultado del tratamiento, no se observó una asociación estadísticamente significativa entre la presencia de cualquier variante de HCV NS5B y el resultado del tratamiento.
Resistencia cruzada
Los replicones del VHC que expresan la sustitución de S282T asociada a la resistencia a sofosbuvir fueron totalmente susceptibles a otras clases de fármacos anti-VHC. El sofosbuvir permaneció activo contra las sustituciones L159F y L320F de NS5B asociadas con la resistencia a otros inhibidores de nucleósidos. El sofosbuvir fue completamente activo contra las sustituciones asociadas con la resistencia a otros antivirales de acción directa con diferentes mecanismos de acción, como los inhibidores no nucleósidos NS5B, los inhibidores de la proteasa NS3 y los inhibidores NS5A.
Eficacia clínica y seguridad
La eficacia de sofosbuvir se determinó en cinco estudios de fase 3 en un total de 1568 sujetos con hepatitis C crónica de genotipo 1 a 6. Un estudio se realizó en sujetos sin tratamiento previo con hepatitis C crónica de genotipo 1, 4, 5 o 6 en combinación con peginterferón alfa 2a y ribavirina y los otros cuatro estudios se realizaron en sujetos con hepatitis C crónica de genotipo 2 o 3 en combinación con ribavirina, incluido uno en sujetos sin tratamiento previo, uno en sujetos intolerantes, no elegibles o sin consentimiento para el tratamiento con interferón, uno en sujetos tratados previamente con un régimen a base de interferón y uno en todos los sujetos, independientemente de su tratamiento previo o de su capacidad para recibir tratamiento a base de interferón. los pacientes incluidos en estos estudios tenían enfermedades hepáticas compensadas, incluida la cirrosis Sofosbuvir se administró en una dosis de 400 mg una vez al día.La dosis de ribavirina fue de 1.000 a 1.200 mg por día según el peso corporal, administrada en dos dosis divididas, y la dosis de peginterferón alfa 2a, en su caso, fue de 180 mcg por semana. En cada estudio, la duración del tratamiento estaba predeterminada y no dependía de los niveles de ARN del VHC de los sujetos (sin algoritmo dependiente de la respuesta).
Los valores plasmáticos de ARN del VHC se midieron en estudios clínicos con la prueba COBAS TaqMan HCV (versión 2.0), utilizada con el High Pure System. La prueba tuvo un límite inferior de cuantificación (límite inferior de cuantificación, LLOQ) de 25 UI / mL. En todos los estudios, la respuesta virológica sostenida (respuesta virológica sostenida, SVR) fue el criterio de valoración principal para determinar la tasa de curación del VHC, y se definió como niveles de ARN del VHC por debajo del LLOQ 12 semanas después del final del tratamiento (SVR12).
Estudios clínicos en sujetos con hepatitis C crónica de genotipo 1, 4, 5 y 6
Sujetos sin tratamiento previo - NEUTRINE (estudio 110)
NEUTRINO fue un estudio abierto de un solo brazo que evaluó el tratamiento de 12 semanas con sofosbuvir en combinación con peginterferón alfa 2a y ribavirina en sujetos sin tratamiento previo con infección por el VHC de genotipo 1, 4, 5 o 6.
Los sujetos tratados (n = 327) tenían una mediana de edad de 54 años (rango: 19 a 70); 64% de los sujetos eran hombres; 79% eran blancos, 17% negros; 14% eran de ascendencia hispana o latinoamericana; cuerpo medio el índice de masa fue de 29 kg / m2 (rango: 18 a 56 kg / m2); El 78% tenía niveles basales de ARN del VHC superiores a 6 log10 UI / ml; El 17% tenía cirrosis; El 89% tenía VHC de genotipo 1 y el 11% tenía VHC de genotipo 4, 5 o 6. La Tabla 5 informa las tasas de respuesta para el grupo de tratamiento con sofosbuvir + peginterferón alfa + ribavirina.
Tabla 5: Tasas de respuesta en el estudio NEUTRINO
a El denominador de la recaída es el número de sujetos con ARN del VHC
b "Otros" incluye sujetos que no alcanzaron una RVS12 y no cumplieron con los criterios de fracaso virológico (por ejemplo, perdidos durante el seguimiento).
Las tasas de respuesta para subgrupos seleccionados se muestran en la Tabla 6.
Tabla 6: Porcentajes de RVS12 para subgrupos seleccionados en NEUTRINO
Las tasas de RVS12 fueron igualmente elevadas en sujetos con alelo IL28B C / C [94/95 (99%)] y alelo no C / C (C / T o T / T) [202/232 (87%)] al inicio del estudio.
27/28 pacientes con infección por VHC de genotipo 4 alcanzaron una RVS12. Solo un sujeto infectado por el VHC de genotipo 5 y los 6 sujetos infectados por el VHC de genotipo 6 en este estudio lograron una RVS12.
Estudios clínicos en sujetos con hepatitis C crónica de genotipo 2 y 3
Adultos sin tratamiento previo - FISSION (estudio 1231)
FISSION fue un estudio aleatorizado, abierto, con control activo que evaluó un tratamiento de 12 semanas con sofosbuvir y ribavirina en comparación con un tratamiento de 24 semanas con peginterferón alfa 2a y ribavirina en sujetos sin tratamiento previo con genotipo 2 o 3 del VHC. de ribavirina utilizada en los brazos de sofosbuvir + ribavirina y peginterferón alfa 2a + ribavirina fueron, respectivamente, 1.000-1.200 mg / día según el peso corporal y 800 mg / día independientemente del peso corporal. Los sujetos fueron aleatorizados 1: 1 y estratificados por cirrosis (presencia versus ausencia), al genotipo del VHC (2 versus 3) y el nivel basal de ARN del VHC (frente a ≥6 log10 UI / ml). Los sujetos con VHC de genotipo 2 o 3 se inscribieron en una proporción de aproximadamente 1: 3.
Los sujetos tratados (n = 499) tenían una mediana de edad de 50 años (rango: 19 a 77), el 66% de los sujetos eran hombres, el 87% eran blancos, el 3% negros; El 14% eran de ascendencia hispana o latinoamericana; El índice de masa corporal medio fue de 28 kg / m2 (rango: 17 a 52 kg / m2); el 57% tenía niveles basales de ARN del VHC superiores a 6 log10 UI / ml; el 20% tenía cirrosis; el 72% tenía el genotipo 3 del VHC. Tabla 7 informes tasas de respuesta para los grupos de tratamiento con sofosbuvir + ribavirina y peginterferón alfa + ribavirina.
Tabla 7: Tasas de respuesta en el estudio FISSION
a El análisis de eficacia incluye 3 sujetos con infección por VHC de genotipo 2/1 recombinante.
b El denominador de la recaída es el número de sujetos con ARN del VHC
c "Otros" incluye sujetos que no alcanzaron una RVS12 y no cumplieron con los criterios de fracaso virológico (p. ej., perdidos durante el seguimiento).
La diferencia en los porcentajes generales de RVS12 entre los grupos de tratamiento con sofosbuvir + ribavirina y peginterferón alfa + ribavirina fue del 0,3% (intervalo de confianza del 95%: -7,5% a 8,0%) y el estudio cumplió el criterio de no inferioridad predefinido.
Las tasas de respuesta para sujetos con cirrosis al inicio del estudio se muestran en la Tabla 8 por genotipo del VHC.
Tabla 8: Tasas de RVS12 por cirrosis y genotipo en el estudio FISSION
Genotipo 3para. El análisis de eficacia incluye 3 sujetos con infección por VHC de genotipo 2/1 recombinante.
Adultos intolerantes, no aptos o no dispuestos al tratamiento con interferón - POSITRON (estudio 107)
POSITRON fue un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que evaluó el tratamiento de 12 semanas con sofosbuvir y ribavirina (n = 207) en comparación con placebo (n = 71) en pacientes intolerantes, no elegibles o que no consintieron el tratamiento con interferón. Los sujetos fueron aleatorizados con una proporción de 3: 1 y estratificados por cirrosis (presencia versus ausencia).
Los sujetos tratados (n = 278) tenían una mediana de edad de 54 años (rango: 21 a 75), el 54% de los sujetos eran hombres, el 91% eran blancos, el 5% negros, el 11% eran de ascendencia hispana o latinoamericana; El índice de masa corporal medio fue de 28 kg / m2 (rango: 18 a 53 kg / m2); el 70% tenía niveles basales de ARN del VHC superiores a 6 log10 UI / ml; el 16% tenía cirrosis; el 49% tenía el genotipo 3 del VHC. los sujetos intolerantes, no elegibles o que no consienten en el tratamiento con interferón fue del 9%, 44% y 47%, respectivamente. La mayoría de los sujetos nunca habían sido tratados por "VHC (81,3%). La Tabla 9 informa las tasas de respuesta para los grupos de tratamiento con sofosbuvir + ribavirina y placebo.
Tabla 9: Tasas de respuesta en el estudio POSITRON
a El denominador de la recaída es el número de sujetos con ARN del VHC
b "Otros" incluye sujetos que no alcanzaron una RVS12 y no cumplieron con los criterios de fracaso virológico (por ejemplo, perdidos durante el seguimiento).
El porcentaje de RVS12 en el grupo de sofosbuvir + ribavirina fue estadísticamente significativo en comparación con placebo (p
La Tabla 10 informa el análisis de subgrupos según el genotipo basado en la cirrosis y el tratamiento con interferón en sujetos no elegibles, intolerantes y sin consentimiento.
Tabla 10: Porcentajes de RVS12 por subgrupos seleccionados por genotipo en el estudio POSITRON
Adultos tratados previamente - FUSION (estudio 108)
FUSION fue un estudio aleatorizado, doble ciego que evaluó 12 o 16 semanas de tratamiento con sofosbuvir y ribavirina en sujetos que no lograron una RVS con un tratamiento previo con interferón (en recaída o no respondedores). Los sujetos fueron aleatorizados con una proporción de 1: 1 y estratificados por cirrosis (presencia versus ausencia) y el genotipo del VHC (2 versus 3).
Los sujetos tratados (n = 201) tenían una mediana de edad de 56 años (rango: 24 a 70), el 70% de los sujetos eran hombres, el 87% eran blancos, el 3% negros; El 9% eran de ascendencia hispana o latinoamericana; El índice de masa corporal medio fue de 29 kg / m2 (rango: 19 a 44 kg / m2); el 73% tenía niveles basales de ARN del VHC superiores a 6 log10 UI / ml; el 34% tenía cirrosis; el 63% tenía el genotipo 3 del VHC; el 75% tenía ya recayó.La Tabla 11 informa las tasas de respuesta para los grupos de tratamiento con sofosbuvir + ribavirina durante 12 y 16 semanas.
Tabla 11: Tasas de respuesta en el estudio FUSION
a El análisis de eficacia incluye 6 sujetos con infección por VHC de genotipo 2/1 recombinante.
b El denominador de la recaída es el número de sujetos con ARN del VHC
c "Otros" incluye sujetos que no alcanzaron una RVS12 y no cumplieron con los criterios de fracaso virológico (p. ej., perdidos durante el seguimiento).
La Tabla 12 informa el análisis de subgrupos por genotipo en términos de cirrosis y respuesta al tratamiento previo anti-VHC.
Tabla 12: Porcentajes de RVS12 por subgrupos seleccionados por genotipo en el estudio FUSION
Adultos sin tratamiento previo y tratados previamente - VALENCE (estudio 133)
VALENCE fue un estudio de fase 3 que evaluó sofosbuvir en combinación con ribavirina en función del peso para el tratamiento de la infección por VHC de genotipo 2 o 3 en sujetos que no habían recibido tratamiento previo o en sujetos que no lograron una RVS con un tratamiento previo a base de interferón, incluidos los sujetos con tratamiento compensado. cirrosis. El estudio implicó una comparación directa de sofosbuvir y ribavirina versus placebo durante 12 semanas. Sin embargo, según los datos emergentes, el estudio ya no se realizó de manera ciega. y todos los sujetos con el genotipo 2 del VHC continuaron recibiendo sofosbuvir y ribavirina durante 12 semanas, mientras que el tratamiento de sujetos con VHC de genotipo 3 se extendió a 24. Once sujetos con VHC de genotipo 3 ya habían completado el tratamiento con 12 semanas con sofosbuvir y ribavirina en el momento del cambio.
Los sujetos tratados (n = 419) tenían una mediana de edad de 51 años (rango: 19 a 74); el 60% de los sujetos eran hombres; el índice de masa corporal promedio fue de 25 kg / m2 (rango: de 17 a 44 kg / m2); el nivel basal medio de ARN del VHC fue de 6,4 log10 UI / ml; El 21% tenía cirrosis; 78% tenía VHC de genotipo 3; El 65% ya había informado de una recaída. La Tabla 13 informa las tasas de respuesta para los grupos de tratamiento con sofosbuvir + ribavirina durante 12 y 24 semanas.
Los sujetos que recibieron un placebo no se incluyeron en las tablas, ya que ninguno alcanzó una RVS12.
Tabla 13: Tasas de respuesta en el estudio VALENCE
a El denominador de la recaída es el número de sujetos con ARN del VHC
b "Otros" incluye sujetos que no alcanzaron una RVS12 y no cumplieron con los criterios de fracaso virológico (por ejemplo, perdidos durante el seguimiento).
La Tabla 14 informa el análisis de subgrupos por genotipo en términos de cirrosis y exposición al tratamiento previo anti-VHC.
Tabla 14: Porcentajes de RVS12 por subgrupos seleccionados por genotipo en el estudio VALENCE
Concordancia SVR12-SVR24
La concordancia entre RVS12 y RVS24 (RVS 24 semanas después del final del tratamiento) después de la terapia con sofosbuvir en combinación con ribavirina o ribavirina e interferón pegilado muestra un valor predictivo positivo del 99% y un valor predictivo negativo del 99%.
Eficacia clínica y seguridad en poblaciones especiales
Pacientes con coinfección por VHC / VIH - PHOTON-1 (estudio 123)
Sofosbuvir se evaluó en un estudio clínico abierto para determinar la eficacia clínica y la seguridad de 12 o 24 semanas de tratamiento con sofosbuvir y ribavirina en sujetos con hepatitis C crónica de genotipo 1, 2 o 3 y coinfectados con VIH-1. con genotipos 2 y 3 no habían recibido tratamiento previo o habían sido tratados previamente, mientras que los sujetos con genotipo 1 no habían recibido tratamiento previo. La duración del tratamiento fue de 12 semanas en sujetos sin tratamiento previo infectados por VIH-1. VHC genotipo 2 o 3, y 24 semanas en sujetos tratados previamente, infectados con VHC genotipo 3, así como en sujetos con infección por VHC genotipo 1. Los sujetos recibieron 400 mg de sofosbuvir y ribavirina al día según el peso corporal (1000 mg para sujetos que pesan menos de 75 kg o 1200 mg para sujetos que pesan 75 kg). kg o más). Los sujetos no estaban en terapia antirretroviral y tenían recuentos de células y CD4 + mayor de 500 células / mm3, o tenían supresión virológica del VIH-1 y un recuento de células CD4 + mayor de 200 células / mm3. El 95% de los pacientes estaban recibiendo terapia antirretroviral en el momento de la inscripción en el estudio. Los datos preliminares de RVS12 están disponibles para 210 sujetos.
La Tabla 15 presenta las tasas de respuesta por genotipo y exposición a un tratamiento anti-VHC previo.
Tabla 15: Tasas de respuesta en el estudio PHOTON-1
a El denominador de la recaída es el número de sujetos con ARN del VHC
b "Otros" incluye sujetos que no alcanzaron una RVS12 y no cumplieron con los criterios de fracaso virológico (por ejemplo, perdidos durante el seguimiento).
La Tabla 16 informa el análisis de subgrupos por genotipo en términos de cirrosis.
Tabla 16: Porcentajes de RVS12 por subgrupos seleccionados por genotipo en el estudio PHOTON-1
NT = tratamiento sin tratamiento previo; PT = tratado previamente.
Pacientes en espera de trasplante de hígado - Estudio 2025
El sofosbuvir se ha estudiado en sujetos infectados por el VHC en espera de un trasplante de hígado en un estudio clínico abierto para determinar la seguridad y eficacia de sofosbuvir y ribavirina administrados antes del trasplante para prevenir la reinfección por el VHC después del trasplante. -Respuesta virológica al trasplante (respuesta virológica postrasplante, pTVR, ARN del VHC Tabla 17: Respuesta virológica postrasplante en sujetos con ARN del VHC a Los sujetos que pueden ser evaluados son, por definición, aquellos que han alcanzado el intervalo de observación especificado en el momento del análisis preliminar. b pTVR: respuesta virológica postrasplante (ARN del VHC
En los pacientes que interrumpieron la terapia después de 24 semanas, según el protocolo, la tasa de recaída fue de 11/15. Receptores de trasplante de hígado - Estudio 0126 Sofosbuvir se estudió en un estudio clínico abierto para determinar la seguridad y eficacia de 24 semanas de tratamiento con sofosbuvir y ribavirina en receptores de trasplante de hígado con hepatitis C crónica. Los sujetos elegibles tenían 18 años de edad o más y se habían sometido a un trasplante de hígado 6 a 150 meses antes de la selección. Los sujetos tenían ARN del VHC ≥104 UI / ml en la selección y evidencia documentada de infección crónica por VHC antes del trasplante. La dosis inicial de ribavirina fue de 400 mg, dividida en dos dosis diarias.Si los sujetos mantuvieron niveles de hemoglobina ≥12 g / dL, la dosis de ribavirina se incrementó en las semanas 2, 4 y hasta intervalos de 4 semanas hasta la dosis apropiada basada en el peso corporal (1,000 mg por día en sujetos de peso menor de 75 kg, 1200 mg por día en sujetos que pesen 75 kg o más). La dosis media de ribavirina fue de 600 mg a 800 mg al día en las semanas 4-24. Se inscribieron cuarenta sujetos (33 con infección por VHC de genotipo 1, 6 con infección por VHC de genotipo 3 y 1 con infección por VHC de genotipo 4), en 35 de los cuales la terapia previa con interferón había fracasado mientras que 16 de ellos padecían cirrosis. Veintiocho de 40 sujetos (70%) alcanzaron RVS12: 22/33 (73%) con infección por VHC de genotipo 1, 6/6 (100%) con infección por VHC de genotipo 3 y 0/1 infección por VHC (0%) infectada con genotipo de VHC 4. Todos los sujetos que alcanzaron una RVS12 alcanzaron una RVS24 y una RVS48. Resumen de los resultados por régimen de tratamiento y duración del tratamiento, comparación entre estudios Las siguientes tablas (Tabla 18 a Tabla 21) presentan datos de dosificación de estudios de Fase 2 y Fase 3 para ayudar a los médicos a determinar el mejor régimen para pacientes individuales. Tabla 18: Resultados por régimen terapéutico y duración del tratamiento, comparación entre estudios en la infección por VHC de genotipo 1 n = número de sujetos con respuesta de RVS12; N = número total de sujetos por grupo. a No hay datos sobre la combinación de sofosbuvir, peginterferón alfa y ribavirina en pacientes tratados previamente con infección por el VHC de genotipo 1. Se debe considerar la posibilidad de tratar a estos pacientes y extender la duración del tratamiento con sofosbuvir. peginterferón alfa y ribavirina más allá de las 12 semanas. y hasta 24 semanas, especialmente para subgrupos con uno o más factores históricamente asociados con tasas de respuesta bajas a las terapias basadas en interferón (falta previa de respuesta a la terapia con peginterferón alfa y ribavirina, fibrosis / cirrosis avanzada, concentraciones virales basales elevadas, etnia negra, genotipo no CC IL28B). b Estudios exploratorios o de fase 2. Los resultados deben interpretarse con precaución, ya que el número de sujetos es pequeño y las tasas de RVS pueden verse influidas por la elección del paciente. c Resumen de datos de ambos estudios. Tabla 19: Resultados por régimen terapéutico y duración del tratamiento, comparación entre estudios en infección por VHC de genotipo 2 n = número de sujetos con respuesta de RVS12; N = número total de sujetos por grupo. a Estos datos son preliminares. b Estudios exploratorios o de fase 2. Los resultados deben interpretarse con precaución, ya que el número de sujetos es pequeño y las tasas de RVS pueden verse influidas por la elección del paciente. En el estudio ELECTRON (N = 11), la duración del tratamiento con peginterferón alfa en combinación con sofosbuvir + ribavirina osciló entre 4 y 12 semanas. c En estos dos estudios, todos los pacientes no eran cirróticos. Tabla 20: Resultados por régimen terapéutico y duración del tratamiento, comparación entre estudios en la infección por VHC de genotipo 3 n = número de sujetos con respuesta de RVS12; N = número total de sujetos por grupo. a Estos datos son preliminares. b Estudios exploratorios o de fase 2. Los resultados deben interpretarse con precaución, ya que el número de sujetos es pequeño y las tasas de RVS pueden verse influidas por la elección del paciente. En el estudio ELECTRON (N = 11), la duración del tratamiento con peginterferón alfa en combinación con sofosbuvir + ribavirina osciló entre 4 y 12 semanas. C. En estos dos estudios, todos los pacientes no eran cirróticos. Tabla 21: Resultados por régimen terapéutico y duración del tratamiento, comparación de estudios en infección por VHC de genotipo 4, 5 o 6 n = número de sujetos con respuesta de RVS12; N = número total de sujetos por grupo. Población pediátrica La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con sofosbuvir en uno o más subconjuntos de la población pediátrica para el tratamiento de la hepatitis C crónica (ver sección 4.2 para obtener información sobre el uso pediátrico). El sofosbuvir es un profármaco de nucleótidos que se metaboliza ampliamente. El metabolito activo se forma en los hepatocitos y no se observa en el plasma. El metabolito principal (> 90%), GS-331007, está inactivo y se forma a través de vías secuenciales y paralelas a la formación del metabolito activo. Absorción Las propiedades farmacocinéticas de sofosbuvir y el principal metabolito circulante GS-331007 se determinaron en sujetos adultos sanos y en sujetos con hepatitis C crónica. Después de la administración oral, sofosbuvir se absorbió rápidamente y se observaron concentraciones plasmáticas máximas alrededor de 0,5-2 horas después de la administración, independientemente del nivel de dosis. La concentración plasmática máxima de GS-331007 se observó de 2 a 4 horas después de la administración. Según el análisis farmacocinético poblacional de sujetos infectados por el VHC de genotipo 1 a 6 (n = 986), el AUC0-24 en estado estacionario de sofosbuvir y GS-331007 fue de 1.010 ng • h / mL y 7.200 ng • h / mL. En comparación con los sujetos sanos (n = 284), el AUC0-24 de sofosbuvir y GS-331007 fue un 57% más alto y un 39% más bajo, respectivamente, en los sujetos infectados por el VHC. Efectos de la ingesta de alimentos En comparación con el ayuno, la administración de una dosis única de sofosbuvir con una comida estandarizada rica en grasas redujo la velocidad de absorción de sofosbuvir. El grado de absorción de sofosbuvir aumentó aproximadamente 1,8 veces, con un efecto limitado sobre la concentración máxima. Exposición a GS-331007 no se modificó en presencia de una comida rica en grasas. Distribución El sofosbuvir no es un sustrato para los transportadores de captación hepática, el polipéptido transportador de aniones orgánicos (polipéptido transportador de aniones orgánicos, OATP) 1B1 o 1B3 y el transportador de cationes orgánicos (transportador de cationes orgánicos, OCT) 1. Aunque sujeto a secreción tubular activa, GS-331007 no es un sustrato de transportadores renales como el transportador de aniones orgánicos (transportador de aniones orgánicos, OAT) 1 o 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP o MATE1. Sofosbuvir y GS-331007 no son inhibidores de los transportadores de fármacos P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 y OCT1. GS-331007 no es un inhibidor de OAT1, OCT2 y MATE1. El sofosbuvir se une aproximadamente en un 85% a las proteínas plasmáticas humanas (datos ex vivo) y la unión es independiente de la concentración del fármaco en el rango de 1 mcg / mL a 20 mcg / mL. La unión a proteínas de GS-331007 en el plasma humano fue mínima. Después de una dosis única de 400 mg de [14C] -sofosbuvir en sujetos sanos, la relación sangre-plasma de la radiactividad del 14C fue de aproximadamente 0,7. Biotransformación El sofosbuvir se metaboliza extensamente en el hígado para formar el análogo nucleosídico farmacológicamente activo trifosfato GS-461203. La vía de activación metabólica incluye la hidrólisis secuencial del residuo de éster carboxílico, catalizada por las enzimas humanas catepsina A (CatA) o carboxilesterasa 1 (CES1). Y la escisión del fosforamidato por la proteína HINT1 (proteína de unión a nucleótidos de la tríada de histidina 1) seguido de fosforilación por la ruta de biosíntesis de nucleótidos de pirimidina. La desfosforilación induce la formación del metabolito nucleósido GS-331007, que no puede volver a fosforilarse eficazmente y no tiene actividad anti-VHC. in vitro. Sofosbuvir y GS-331007 no son sustratos ni inhibidores de las enzimas UGT1A1 o CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6. Después de una dosis oral única de 400 mg de [14C] -sofosbuvir, sofosbuvir y GS-331007 fueron responsables, respectivamente, de aproximadamente el 4% y> 90% de la exposición sistémica relacionada con el fármaco (suma del AUC ajustado por peso de sofosbuvir y sus metabolitos ). Eliminación Después de una dosis oral única de 400 mg de [14C] -sofosbuvir, la recuperación de la dosis total media fue superior al 92% y comprendió aproximadamente 80%, 14% y 2,5%, respectivamente, de recuperación en orina, heces y aire exhalado. La mayor parte de la dosis de sofosbuvir recuperada en la orina fue GS-331007 (78%), mientras que el 3,5% se recuperó como sofosbuvir. Estos datos indican que el aclaramiento renal es la principal vía de eliminación de GS-331007 y que un alto porcentaje se secreta activamente. Las semividas terminales medias de sofosbuvir y GS-331007 fueron de 0,4 y 27 horas, respectivamente. Linealidad / No linealidad La linealidad de la dosis de sofosbuvir y su principal metabolito, GS-331007, se determinó en sujetos sanos en ayunas. El AUC de sofosbuvir y GS-331007 es casi proporcional a la dosis en el rango de 200 mg a 400 mg. Propiedades farmacocinéticas en poblaciones particulares Género y etnia No se encontraron diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes debido al género o la etnia para sofosbuvir y GS-331007. Personas mayores El análisis farmacocinético poblacional en sujetos infectados por el VHC mostró que, en el grupo de edad analizado (19-75 años), la edad no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a sofosbuvir y GS-331007. Los estudios clínicos realizados con sofosbuvir incluyeron 65 sujetos de 65 años o más. Las tasas de respuesta observadas en sujetos mayores de 65 años fueron similares a las de sujetos más jóvenes en todos los grupos de tratamiento. Insuficiencia renal La farmacocinética de sofosbuvir se estudió en sujetos VHC negativos con insuficiencia renal leve (TFGe ≥ 50 y 2), moderada (TFGe ≥ 30 y 2) y grave (TFGe 2) y en sujetos con ERT y necesidad de hemodiálisis después de una dosis única. De 400 mg de sofosbuvir. En comparación con los sujetos con función renal normal (TFGe> 80 ml / min / 1,73 m2), el AUC0-inf de sofosbuvir fue 61%, 107% y 171% mayor en la insuficiencia renal leve, respectivamente. Moderada y grave, mientras que el AUC0-inf de GS-331007 fue 55%, 88% y 451% más alto. En sujetos con ESRD, en comparación con sujetos con función renal normal, el AUC0-inf de sofosbuvir fue un 28% mayor cuando se administró sofosbuvir 1 hora antes de la hemodiálisis y un 60% mayor cuando se administró sofosbuvir 1 hora después de la hemodiálisis. No fue posible para determinar de manera confiable el AUC0-inf de GS-331007 en sujetos con ESRD. Sin embargo, los datos indican una exposición al menos 10 veces y 20 veces mayor a GS-331007 en sujetos con ESRD en comparación con sujetos sanos cuando se administró Sovaldi 1 hora antes o 1 hora después de la hemodiálisis, respectivamente. Mediante hemodiálisis es posible eliminar con éxito (tasa de extracción del 53%) el principal metabolito circulante GS-331007. Una "hemodiálisis" de 4 horas eliminó aproximadamente el 18% de la dosis administrada. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se ha establecido la seguridad de Sovaldi en pacientes con insuficiencia renal grave o ESRD (ver sección 4.4). ). Deterioro hepático Se estudió la farmacocinética de sofosbuvir tras la administración de 400 mg de sofosbuvir durante 7 días en pacientes con infección por VHC e insuficiencia hepática moderada o grave (CPT clases B y C). En comparación con sujetos con función hepática normal, el AUC0-24 de sofosbuvir fue 126% y 143% mayor en insuficiencia hepática moderada y grave, respectivamente, mientras que el AUC0-24 de GS-331007 fue superior al 18% y 9%. El análisis farmacocinético de la población en sujetos infectados por el VHC mostró que la cirrosis no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a sofosbuvir y GS-331007. No se recomienda un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (ver sección 4.2). Población pediátrica No se ha establecido la farmacocinética de sofosbuvir y GS-331007 en pacientes pediátricos (ver sección 4.2). Relación farmacocinética (cuál) / farmacodinámica (cuál) Se ha demostrado que la eficacia, en términos de respuesta virológica rápida, se correlaciona con la exposición al sofosbuvir y al GS-331007. Sin embargo, no se ha demostrado que estas entidades sean marcadores de eficacia sustitutos generales (RVS12) a la dosis terapéutica de 400 mg. En estudios de toxicología a dosis repetidas en ratas y perros, dosis altas de una mezcla diastereoisomérica 1: 1 causaron efectos adversos hepáticos (perro) y cardíacos (rata) y reacciones gastrointestinales (perro). La exposición a sofosbuvir no pudo detectarse en estudios con roedores probablemente debido a la alta actividad de esterasa; sin embargo, la exposición al metabolito principal GS-331007 a la dosis adversa fue 29 veces (rata) y 123 veces mayor (perro) que la exposición clínica a 400 mg de sofosbuvir. No se observaron hallazgos hepáticos y cardíacos en los estudios de toxicidad crónica a exposiciones 9 veces (rata) y 27 veces (perro) superiores a la exposición clínica. Sofosbuvir no fue genotóxico en una serie de pruebas. in vitro o en vivo incluyendo mutagenicidad bacteriana, aberración cromosómica con linfocitos de sangre periférica humana y prueba de micronúcleo de ratón en vivo. Los estudios de carcinogenicidad en ratones y ratas no indican ningún potencial carcinogénico de sofosbuvir administrado en dosis de hasta 600 mg / kg / día en ratones y 750 mg / kg / día en ratas. La exposición a GS-331007 en estos estudios fue hasta 30 veces (ratón) y 15 veces mayor (rata) que la exposición clínica a 400 mg de sofosbuvir. Sofosbuvir no tuvo ningún efecto sobre la viabilidad o fertilidad embriofetal en ratas y no fue teratogénico en estudios de desarrollo en ratas y conejos. No se informaron efectos adversos sobre el comportamiento, la reproducción o el desarrollo de la descendencia en la rata. En estudios en conejos, la exposición a sofosbuvir fue 9 veces la exposición clínica esperada. La exposición a sofosbuvir no pudo determinarse en estudios en ratas, pero los márgenes de exposición basados en el principal metabolito humano oscilaron entre 8 y 28 veces la exposición clínica a 400 mg de sofosbuvir. El material derivado de sofosbuvir se transfirió a través de la placenta en ratas preñadas y a la leche de ratas lactantes. Núcleo de la tableta Manitol (E421) Celulosa microcristalina (E460 (i)) Croscarmelosa sódica Sílice coloidal anhidra (E551) Estearato de magnesio (E470b) Película de revestimiento Alcohol polivinílico (E1203) Dióxido de titanio (E171) Macrogol 3350 (E1521) Talco (E553b) Óxido de hierro amarillo (E172) Irrelevante. 3 años. Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. Los comprimidos de Sovaldi están disponibles en frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre a prueba de niños, que contienen 28 comprimidos recubiertos con película con agente secante de gel de sílice y espiral de poliéster. Están disponibles los siguientes tamaños de envase: envases exteriores que contienen 1 frasco de 28 comprimidos recubiertos con película y envases exteriores que contienen 84 (3 frascos de 28) comprimidos recubiertos con película. Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases. Los medicamentos no utilizados y los desechos derivados de este medicamento deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones locales. Gilead Sciences International Ltd. Cambridge CB21 6GT Reino Unido EU / 13/1/894/001 043196017 EU / 1/13/894/002 043196029 Fecha de la primera autorización: 16 de enero de 2014 10/2015
Semana 12 postrasplante (pTVR) b
Respuesta virológica en sujetos evaluables 23/37 (62%)
Población de pacientes (número / nombre del estudio) Esquema / Duración Subgrupo Porcentajes de RVS12 (n / N) Tratamiento sin tratamiento (NEUTRINE) SOF + PEG + RBV 12 semanas Global 90% (262/292) Genotipo 1a 92% (206/225) Genotipo 1b 83% (55/66) No cirrótico 93% (253/273) Cirrótico 80% (43/54) Sin tratamiento previo y coinfectados por VIH (PHOTON-1) SOF + RBV 24 semanas Global 76% (87/114) Genotipo 1a 82% (74/90) Genotipo 1b 54% (13/24) No cirrótico 77% (84/109) Cirrótico 60% (3/5) Sin tratamiento previo (QUANTUMbe 11-1-0258b) SOF + RBV 24 semanas Globalec 65% (104/159) Genotipo 1ac 69% (84/121) Genotipo 1bc 53% (20/38) No cirrótico 68% (100/148)
Cirrótico 36% (4/11)
Población de pacientes (número / nombre del estudio) Esquema / Duración Subgrupo Porcentajes de RVS12 (n / N) Tratamiento ingenuo (FISIÓN) SOF + RBV 12 semanas Global 95% (69/73) No cirrótico 97% (59/61) Cirrótico 83% (10/12) Intolerantes, inelegibles o no dispuestos a recibir tratamiento con interferón (POSITRON) SOF + RBV 12 semanas Global 93% (101/109) No cirrótico 92% (85/92) Cirrótico 94% (16/17) Tratados previamente (FUSION) SOF + RBV 12 semanas Global 82% (32/39) No cirrótico 90% (26/29) Cirrótico 60% (6/10) Tratamiento ingenuo (VALENCE) SOF + RBV 12 semanas Global 97% (31/32) No cirrótico 97% (29/30) Cirrótico 100% (2/2) Tratados previamente (VALENCE) SOF + RBV 12 semanas Global 90% (37/41) No cirrótico 91% (30/33) Cirrótico 88% (7/8) Tratados previamente (FUSION) SOF + RBV 16 semanas Global 89% (31/35) No cirrótico 92% (24/26) Cirrótico 78% (7/9) Sin tratamiento previo y coinfectados por VIH (PHOTON-1) SOF + RBV 12 semanas Global 88% (23/26) No cirrótico 88% (22/25) Cirrótico 100% (1/1) Previamente tratado y coinfectado por VIH (PHOTON-1) SOF + RBV 24 semanas Globalea 93% (14/15) No cirrhoticia 92% (12/13) Cirroticia 100% (2/2) Sin tratamiento previo (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 semanas Global 96% (25/26) c Tratados previamente (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 semanas Global 96% (22/23) No cirrótico 100% (9/9)
Cirrótico 93% (13/14)
Población de pacientes (número / nombre del estudio) Esquema / Duración Subgrupo Porcentajes de RVS12 (n / N) Tratamiento ingenuo (FISIÓN) SOF + RBV 12 semanas Global 56% (102/183) No cirrótico 61% (89/145) Cirrótico 34% (13/38) Intolerante, inelegible o no dispuesto a recibir tratamiento con interferón (POSITRON) SOF + RBV 12 semanas Global 61% (60/98) No cirrótico 68% (57/84) Cirrótico 21% (3/14) Tratados previamente (FUSION) SOF + RBV 12 semanas Global 30% (19/64) No cirrótico 37% (14/38) Cirrótico 19% (5/26) Tratados previamente (FUSION) SOF + RBV 16 semanas Global 62% (39/63) No cirrótico 63% (25/40) Cirrótico 61% (14/23) Tratamiento ingenuo (VALENCE) SOF + RBV 24 semanas Global 93% (98/105) No cirrótico 94% (86/92) Cirrótico 92% (12/13) Tratados previamente (VALENCE) SOF + RBV 24 semanas Global 77% (112/145) No cirrótico 85% (85/100) Cirrótico 60% (27/45) Sin tratamiento previo y coinfectados por VIH (PHOTON-1) SOF + RBV 12 semanas Global 67% (28/42) No cirrótico 67% (24/36) Cirrótico 67% (4/6) Previamente tratado y coinfectado por VIH (PHOTON-1) SOF + RBV 24 semanas Globalea 92% (12/13) No cirrhoticia 100% (8/8) Cirroticia 80% (4/5) Sin tratamiento previo (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 semanas Globalec 97% (38/39) Tratados previamente (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 semanas Global 83% (20/24) No cirrótico 83% (10/12)
Cirrótico 83% (10/12)
Población de pacientes (número / nombre del estudio) Esquema / Duración Subgrupo Porcentajes de RVS12 (n / N) Tratamiento sin tratamiento previo (NEUTRINE) SOF + PEG + RBV 12 semanas Global 97% (34/35) No cirrótico 100% (33/33)
Cirrótico 50% (1/2)
05.2 Propiedades farmacocinéticas
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
06.2 Incompatibilidad
06.3 Período de validez
06.4 Precauciones especiales de conservación
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
11.0 PARA MEDICAMENTOS DE RADIO, DATOS COMPLETOS SOBRE LA DOSIMETRÍA DE RADIACIÓN INTERNA
12.0 PARA MEDICAMENTOS POR RADIO, INSTRUCCIONES ADICIONALES DETALLADAS SOBRE PREPARACIÓN EJECUTIVA Y CONTROL DE CALIDAD
