Ingredientes activos: Lenograstim
MYELOSTIM 34 millones de UI / ml - Polvo y disolvente para solución inyectable y para perfusión
Indicaciones ¿Por qué se usa Myelostim? ¿Para qué sirve?
El nombre de su medicamento es Myelostim en polvo y disolvente para inyección / perfusión (llamado Myelostim en este prospecto). Myelostim contiene lenograstim, que pertenece al grupo de las citocinas.
Myelostim actúa ayudando a su cuerpo a producir más células sanguíneas que combaten las infecciones.
- Estas células sanguíneas son producidas por la médula ósea.
- Myelostim estimula la médula ósea para que produzca más células llamadas "células madre sanguíneas".
- También ayuda a transformar estas células sanguíneas inmaduras en células completamente funcionales.
- En particular, ayuda a producir más glóbulos blancos llamados neutrófilos. Los neutrófilos son importantes para combatir las infecciones.
Myelostim se usa:
Después de la terapia contra el cáncer, si su nivel de glóbulos blancos es demasiado bajo ("neutropenia")
Algunas terapias contra el cáncer (también llamadas quimioterapias) dañan la médula ósea. Esto puede reducir la cantidad de glóbulos blancos. En particular, los glóbulos blancos "neutrófilos" se ven afectados y esta condición se llama "neutropenia". Dura hasta que su cuerpo pueda producir más glóbulos blancos. Cuando sus recuentos de neutrófilos son bajos, es más fácil contraer infecciones. En algunos casos pueden ser muy graves. Myelostim ayudará a reducir la cantidad de tiempo que estas células están bajas. Lo hace estimulando su cuerpo para que produzca nuevos glóbulos blancos.
Cuando necesita aumentar el recuento de células madre sanguíneas ("movilización")
Myelostim puede usarse para estimular la médula ósea para que produzca células madre sanguíneas. Este proceso se llama "movilización". Esto puede ocurrir solo o posiblemente después de la quimioterapia. Estas células madre sanguíneas se extraen de su sangre y se recolectan con un equipo especial. Las células madre sanguíneas se pueden almacenar y reintroducir en su cuerpo a través de una transfusión.
Después de un trasplante de médula ósea o de células madre sanguíneas
Si tiene un trasplante de médula ósea o de células madre sanguíneas, primero recibirá una dosis alta de quimioterapia o radioterapia corporal total. Esto es para eliminar las células enfermas. Posteriormente, se realiza un trasplante de médula ósea o de células madre sanguíneas mediante una transfusión de sangre. La nueva médula ósea tardará algún tiempo en empezar a producir nuevos glóbulos blancos (incluidos los glóbulos blancos). Myelostim ayudará a su cuerpo a acelerar la formación de nuevos glóbulos blancos.
Cuando quiere donar sus células madre sanguíneas
Myelostim también se puede utilizar en donantes sanos. En estas personas, estimula la médula ósea para que produzca células madre sanguíneas adicionales. Este proceso se llama movilización - ver arriba.
Estos donantes sanos podrán luego donar sus células madre sanguíneas a quienes las necesiten.
Myelostim se puede administrar a adultos, adolescentes y niños mayores de 2 años.
Contraindicaciones cuando no se debe usar Myelostim
No tome este medicamento e informe a su médico.
- Si es alérgico (hipersensible) al lenograstim oa cualquiera de los demás componentes de Myelostim (incluidos en la sección 6 a continuación). Los síntomas de una reacción alérgica incluyen: enrojecimiento de la piel, dificultad para tragar o respirar, hinchazón de labios, cara, garganta y lengua.
- Si tiene una enfermedad llamada "fenilcetonuria".
- Si tiene un tipo de cáncer llamado "cáncer mieloide". Sin embargo, si le han diagnosticado recientemente "leucemia mieloide aguda", puede, en ciertos casos, tomar Myelostim si tiene más de 55 años.
- Si va a recibir quimioterapia contra el cáncer el mismo día.
No tome este medicamento si se encuentra en alguna de las condiciones anteriores. Si no está seguro, consulte a su médico o farmacéutico antes de que le administren Myelostim.
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Myelostim
Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar este medicamento si:
- ha tenido alguna enfermedad en el pasado, especialmente alergias, infecciones, problemas renales o hepáticos.
- sufre de anemia de células falciformes o es portador del rasgo de células falciformes, ya que Granocyte puede causar una crisis de células falciformes
Si no está seguro de si este es el caso, hable con su médico o farmacéutico antes de usar Myelostim.
Niños y adolescentes
Consulte a su médico antes de tomar este medicamento si:
- Si tiene un tipo de cáncer llamado "leucemia linfocítica aguda" y si es menor de 18 años.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden cambiar el efecto de Myelostim?
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando o ha tomado recientemente otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta, incluidos los medicamentos a base de plantas.
Si desea donar sus células madre sanguíneas y está siendo tratado con un anticoagulante (como warfarina o heparina), asegúrese de que su médico lo sepa antes de comenzar el tratamiento con Myelostim. Dígale también si tiene otros problemas de coagulación de la sangre.
Si está recibiendo tratamiento con quimioterapia contra el cáncer, no use Myelostim desde 24 horas antes de comenzar el tratamiento y hasta 24 horas después de finalizarlo.
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo y lactancia
Myelostim no se ha probado en mujeres embarazadas o en período de lactancia. No tome este medicamento si está embarazada, si pudiera quedar embarazada o si está amamantando, a menos que su médico se lo indique.
Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar cualquier medicamento si cree que está embarazada.
Conducción y uso de máquinas
Se desconocen los efectos de Myelostim sobre la capacidad para conducir, utilizar máquinas o herramientas mecánicas. Espere a conocer los efectos que Myelostim puede tener en usted antes de conducir, utilizar maquinaria o herramientas mecánicas.
Información importante sobre algunos de los componentes de Myelostim
Myelostim contiene fenilalanina. Esta sustancia puede ser perjudicial para usted si tiene una enfermedad llamada "fenilcetonuria" (consulte la sección anterior "No tome este medicamento").
Dosis, método y momento de administración Cómo usar Myelostim: Posología
Myelostim debe administrarse bajo supervisión en un centro especializado de Oncología o Hematología. Normalmente, la administración la realiza un médico, enfermero o farmacéutico. Se administra mediante inyección o infusión.
Sin embargo, a algunos pacientes se les puede enseñar cómo inyectarse ellos mismos.Si tiene alguna pregunta sobre cómo administrar este medicamento, consulte a su médico, enfermera o farmacéutico.
Cuánto Myelostim debe tomar
Si no está seguro de por qué le están administrando Myelostim o tiene alguna pregunta sobre la cantidad de Myelostim que debe tomar, consulte a su médico, enfermero o farmacéutico.
Después de un trasplante de médula ósea, quimioterapia o para la movilización de células madre sanguíneas después de la quimioterapia
- Su médico decidirá la dosis que le administrará en función de la superficie de su cuerpo. Esto se calcula utilizando su peso y altura. Se "mide en" metros cuadrados "que se indicará como m2.
- La dosis habitual de Myelostim es de 19,2 MUI (150 microgramos) por día por cada m2 de superficie corporal. La dosis en niños mayores de 2 años y adolescentes es la misma que en adultos.
- Su médico decidirá durante cuántos días debe tomar Myelostim. La administración podría durar hasta un máximo de 28 días.
- Cuando se administra Myelostim para la movilización de células madre sanguíneas después de la quimioterapia, su médico le indicará cuándo se realizará la extracción de células madre sanguíneas.
Para la movilización de células madre sanguíneas solo con Myelostim
- Su médico calculará la cantidad de medicamento que debe tomar en función de su peso.
- La dosis habitual de Myelostim es 1,28 MUI (10 microgramos) al día por cada kg de peso corporal. La dosis en niños mayores de 2 años y adolescentes es la misma que en adultos.
- Myelostim se le administrará mediante una inyección debajo de la piel durante 4-6 días.
- La recolección de sus células madre sanguíneas se llevará a cabo entre 5 y 7 días después.
MYELOSTIM 34 millones de UI / ml se puede utilizar en pacientes con una superficie corporal de hasta 1,8 m2.
Si olvidó tomar Myelostim
No tome una dosis doble para compensar la inyección que olvidó. Pregunte siempre a su médico, quien le dirá qué hacer.
Análisis de sangre
Necesita estar bajo supervisión médica mientras toma este medicamento.Se le harán análisis de sangre periódicos para verificar los niveles de diferentes glóbulos (neutrófilos, otros glóbulos blancos, glóbulos rojos, plaquetas).
Cualquier otro análisis de sangre recetado por otros médicos puede modificarse mientras esté en tratamiento con Myelostim. Si le van a hacer un análisis de sangre, es importante que le diga a su médico que está tomando Myelostim. Su recuento de glóbulos blancos puede aumentar, su recuento de plaquetas puede disminuir y sus niveles de enzimas pueden aumentar. Estos cambios generalmente mejoran después de suspender Myelostim. Si necesita hacerse análisis de sangre, es importante que le diga a su médico que está tomando Myelostim.
Si tiene más preguntas sobre el uso de este producto, consulte a su médico o farmacéutico.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Myelostim
Si este medicamento se lo administra un médico, enfermero o farmacéutico, es poco probable que le administren una cantidad excesiva. Controlarán su progreso y verificarán la dosis. Siempre pida una explicación si no está seguro de la dosis de medicamento que le están dando.
Si ha tomado demasiado Myelostim usted mismo, informe a su médico o acuda a un hospital inmediatamente. Lleve el paquete del medicamento para que su médico sepa qué ha tomado. Podría tener efectos secundarios particularmente graves si ha tomado demasiado medicamento. La dolencia más probable que pueda tener es dolor en los músculos y huesos.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Myelostim?
Al igual que todos los medicamentos, Myelostim puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Deje de tomar Myelostim e informe a su médico inmediatamente si:
- Tiene dolor en la parte superior izquierda del abdomen o en el hombro izquierdo. Estos pueden ser síntomas de un aumento del tamaño del bazo. Este es un efecto secundario común, pero muy raramente puede causar la ruptura del bazo.
- Tiene una reacción alérgica. Los síntomas incluyen enrojecimiento de la piel, dificultad para tragar o respirar, hinchazón de labios, cara, garganta o lengua. Este es un efecto secundario muy raro.
- Tiene una reacción alérgica muy grave denominada "shock anafiláctico". Los síntomas incluyen sensación de desmayo, debilidad, dificultad para respirar o hinchazón de la cara. Este es un efecto secundario muy raro.
- Tiene dificultad para respirar. Los síntomas incluyen tos, fiebre o dificultad para respirar con facilidad. Este es un efecto secundario poco común.
Informe a su médico o farmacéutico lo antes posible si experimenta alguno de los siguientes efectos secundarios:
- Una reacción en el lugar de la inyección. Este es un efecto secundario común.
- Problemas de la piel como placas de color violáceo en los brazos, las piernas y, a veces, en la cara o el cuello con fiebre (síntomas del síndrome de Sweet). También pueden aparecer ampollas rojas con fiebre y dolor de cabeza (síntomas del síndrome de Lyell). Otros problemas de la piel pueden ser hematomas rojos engrosados en las piernas o úlceras en el cuerpo con fiebre y dolor en las articulaciones. Estos son efectos secundarios muy raros.
Otros efectos secundarios incluyen:
- Dolor en los huesos y músculos y dolor de cabeza. Este es un efecto secundario común. Si esto ocurre, el dolor se puede controlar con analgésicos normales.
Donantes de células madre sanguíneas
Como cualquier medicamento, Myelostim puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. Algunos efectos secundarios pueden ocurrir inmediatamente, otros pueden tardar unos días en aparecer.
Informe a su médico inmediatamente si:
- Tiene dolor en la parte superior izquierda del abdomen o en el hombro izquierdo. Estos pueden ser síntomas de un aumento en el tamaño del bazo, un efecto secundario común llamado esplenomegalia. Esta afección, en muy raras ocasiones, puede causar la ruptura del bazo.
- Tiene signos de una reacción alérgica, incluso después de la primera administración de Myelostim. Los síntomas incluyen erupción cutánea, dificultad para tragar o respirar, hinchazón de labios, cara, garganta o lengua. Este es un efecto secundario muy raro.
- Tiene una reacción alérgica muy rara y muy grave denominada "shock anafiláctico". Ésta es una reacción repentina y potencialmente mortal. Los síntomas incluyen sensación de desmayo, debilidad, dificultad para respirar o hinchazón de la cara.
- Tiene tos, fiebre y dificultad para respirar (disnea). Estos pueden ser síntomas del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), que es un efecto secundario muy raro.
- Experimenta alguno o una combinación de los siguientes efectos secundarios: edema o hinchazón, que pueden estar asociados con una disminución de la micción, dificultad para respirar, distensión abdominal y sensación de plenitud, y una sensación general de cansancio. Estos síntomas generalmente se desarrollan rápidamente. Estos pueden ser síntomas de una afección poco común (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas) llamada "síndrome de extravasación capilar", que hace que la sangre se filtre de los vasos sanguíneos pequeños al cuerpo y que requiera atención médica urgente.
Informe a su médico si experimenta alguno de los siguientes efectos secundarios muy frecuentes:
- Puede sentir dolor, dolor en los huesos y la espalda, dolor de cabeza, fiebre y / o puede sentirse enfermo (náuseas);
- Es posible que tenga cambios temporales en los valores de los análisis de sangre, incluidos los relacionados con la función hepática, pero estos generalmente no requieren ninguna precaución adicional y tienden a normalizarse después de suspender el medicamento.
- Es posible que se sienta cansado después de donar células madre sanguíneas. Esto se debe a la disminución del número de glóbulos rojos. También puede tener una reducción en el número de plaquetas, lo que puede provocarle hemorragias o hematomas con más facilidad de lo normal.
El cumplimiento de las instrucciones contenidas en el prospecto reduce el riesgo de reacciones adversas.
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta cualquier efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluido cualquier posible efecto adverso no mencionado en este prospecto. También puede informar los efectos secundarios directamente a través del sistema nacional de notificación en: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili Al notificar los efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Mantenga Myelostim fuera del alcance y de la vista de los niños.
No utilice ninguna parte del kit de Myelostim en polvo y disolvente para solución después de la fecha de caducidad (CAD).
La fecha de caducidad de Myelostim en polvo se indica en el embalaje exterior y en la etiqueta de cada vial de Myelostim.
La fecha de caducidad del disolvente (agua para preparaciones inyectables) se indica en la etiqueta de cada ampolla de agua para preparaciones inyectables, en la etiqueta de la jeringa precargada con agua y en la hoja de papel del blíster. La fecha de caducidad se refiere al último día del mes indicado.
No conservar por encima de 30 ° C. No congelar.
Se recomienda utilizar el producto inmediatamente después de la reconstitución o dilución. Si es necesario, puede conservar la solución reconstituida o diluida hasta 24 horas entre 2 ° C y 8 ° C (en la nevera).
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Otra información
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¿Qué contiene Myelostim?
- El principio activo es lenograstim (rHuG-CSF) 33,6 millones de Unidades Internacionales (equivalente a 263 microgramos) por ml después de la reconstitución.
- Los otros excipientes contenidos en el polvo son arginina, fenilalanina, metionina, manitol (E421), polisorbato 20 y ácido clorhídrico diluido.
- Excipientes que se sabe que tienen una acción o efecto reconocido: fenilalanina.
- El disolvente utilizado para reconstituir la solución es agua para preparaciones inyectables.
Aspecto de Myelostim y contenido del envase
Myelostim se presenta como polvo y disolvente para solución inyectable y para perfusión.
Polvo en un vial + 1 ml de disolvente en un vial.
MYELOSTIM está disponible en envases de 1 o 5 unidades.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
MYELOSTIM 34 MILLONES DE UI / ML, POLVO Y DISOLVENTE PARA SOLUCIÓN PARA INYECCIÓN / INFUSIÓN
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Lenograstim * (rHuG-CSF) 33,6 millones de unidades internacionales (equivalente a 263 mcg) por ml después de la reconstitución
* producido por tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO).
Excipientes que se sabe que tienen un efecto o acción reconocidos: fenilalanina Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Polvo y disolvente para solución inyectable y para perfusión.
- Polvo blanco
- Disolvente: solución transparente e incolora.
Disolvente: solución transparente e incolora
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
Myelostim está indicado en adultos, adolescentes y niños mayores de 2 años para:
La reducción de la duración de la neutropenia en pacientes (con neoplasia maligna no mieloide) sometidos a terapia mieloablativa, seguida de trasplante de médula ósea (TMO) y considerados con mayor riesgo de neutropenia grave prolongada.
La reducción de la duración de la neutropenia grave y las complicaciones asociadas en pacientes sometidos a regímenes de quimioterapia citotóxica asociada con una incidencia significativa de neutropenia febril.
La movilización de células progenitoras de sangre periférica (PBPC) en pacientes y también en donantes sanos.
04.2 Posología y forma de administración
La terapia solo debe administrarse en un centro especializado en oncología y / o hematología. MYELOSTIM puede administrarse mediante inyección subcutánea o mediante perfusión intravenosa. Las instrucciones para la manipulación o preparación particular del producto se dan en la sección 6.6.
La dosis recomendada de Myelostim es 19,2 MUI (150 mcg) por m 2 por día, equivalente terapéuticamente a 0,64 MUI (5 mcg) por kg por día para: trasplante de células madre periféricas o de médula ósea, quimioterapia citotóxica convencional, movilización de PBPC después de la quimioterapia.
Myelostim 34 millones de UI / ml se puede utilizar en pacientes con una superficie corporal de hasta 1,8 m2.
Para la movilización de PBPC con Myelostim solo, la dosis recomendada es de 1,28 MUI (10 mcg) por kg por día.
Adultos:
En el trasplante de células madre periféricas o de médula ósea
Mieloestim debe administrarse diariamente a la dosis recomendada de 19,2 MUI (150 microgramos) por m2 por día como perfusión intravenosa, con una duración de 30 minutos, diluida en solución salina isotónica o como inyección subcutánea. La primera dosis no debe administrarse. horas después de la implantación de la médula ósea. La administración debe continuarse hasta que se exceda la concentración mínima esperada de neutrófilos (nadir) y el recuento de neutrófilos haya vuelto a límites estables compatibles con la interrupción del tratamiento, hasta un máximo, si es necesario, de 28 días consecutivos de terapia.
Se espera que se alcance un nivel normal de neutrófilos dentro de los 14 días posteriores al trasplante de médula ósea en el 50% de los pacientes.
Quimioterapia citotóxica convencional en curso
Mieloestim a la dosis recomendada de 19,2 MUI (150 microgramos) por m2 por día debe administrarse diariamente mediante inyección subcutánea La primera dosis no debe administrarse dentro de las 24 horas posteriores a la quimioterapia citotóxica (ver secciones 4.4 y 4.5).
La administración diaria de Myelostim debe continuarse hasta que se supere el nadir esperado y el recuento de neutrófilos haya alcanzado valores estables compatibles con el cese del tratamiento, hasta un máximo, si es necesario, de 28 días consecutivos de terapia.
Aunque puede producirse un aumento transitorio de neutrófilos dentro de los dos primeros días de tratamiento, no se debe interrumpir el tratamiento con Myelostim ya que generalmente hay un inicio más temprano del nadir y un retorno más rápido a la normalidad con el tratamiento continuado.
En la movilización de células progenitoras de sangre periférica (PBPC)
Después de la quimioterapia, Myelostim debe administrarse diariamente a la dosis recomendada de 19,2 MUI (150 microgramos) por m2 por día mediante inyección subcutánea dentro de un período de 1 a 5 días después de completar la quimioterapia, de acuerdo con el régimen de quimioterapia administrado para la movilización. Myelostim debe administrarse hasta la última leucocitaféresis.
La leucocitaféresis debe realizarse en el período posterior al nadir, cuando aumenta el recuento de glóbulos blancos o después de la determinación del contenido de células CD34 + en la sangre mediante un método validado. En pacientes que no han recibido quimioterapia intensiva, una sola leucocitaféresis suele ser suficiente para lograr una colección mínima aceptable (≥ 2.0 x 106 células CD34 + por kg).
En la movilización de PBPC con Myelostim usado solo, Myelostim debe administrarse diariamente a la dosis recomendada de 1,28 MUI (10 microgramos) por kg por día como inyección subcutánea durante 4-6 días. La leucocitaféresis debe realizarse entre el quinto y el séptimo día. En pacientes que no han recibido quimioterapia intensiva, una sola leucocitaféresis suele ser suficiente para lograr una colección mínima aceptable (≥ 2.0 x 106 células CD34 + por kg).
En donantes sanos, una dosis diaria de 10 mcg / kg administrada por vía subcutánea durante 5-6 días permite la recogida de células CD34 + 3 x 106 / kg de peso corporal, con una única leucocitaféresis en el 83% de los sujetos y con dos leucaféresis en el 97%. de sujetos.
En el "anciano
Se ha incluido un pequeño número de pacientes de hasta 70 años en ensayos clínicos con Myelostim, pero no se han realizado estudios específicos en ancianos y, por lo tanto, no se pueden recomendar dosis específicas.
En el niño
En la reducción de la duración de la neutropenia después de la terapia mieloablativa seguida de TMO o después de la quimioterapia citotóxica, la dosis en niños mayores de 2 años y adolescentes es la misma que en adultos.
Se dispone de datos muy limitados sobre la movilización de células progenitoras de sangre periférica en dosis para adultos.
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Myelostim en niños menores de 2 años. MYELOSTIM 34 millones de UI / ml se puede utilizar en pacientes con una superficie corporal de hasta 1,8 m2.
04.3 Contraindicaciones
Myelostim no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida al lenograstim oa alguno de los excipientes.
Myelostim no debe usarse para aumentar la intensidad de la dosis de quimioterapia citotóxica más allá de la dosis establecida y los regímenes de dosificación habituales, ya que Myelostim puede reducir la mielotoxicidad pero no la toxicidad general de los fármacos citotóxicos.
No debe administrarse simultáneamente con quimioterapia citotóxica.
No debe administrarse a pacientes.
- con neoplasia mieloide distinta de la leucemia mieloide aguda "de novo'
- con leucemia mieloide aguda "de novo"menores de 55 años y / o con leucemia mieloide aguda"de novo"con citogenética favorable, es decir, t (8; 21), t (15; 17) e inv.
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
Crecimiento de células malignas
Los factores estimulantes de colonias de granulocitos pueden estimular el crecimiento de células mieloides in vitro; Se observaron efectos similares, nuevamente in vitro, en algunas células no mieloides.
No se ha establecido la seguridad y eficacia de la administración de Myelostim en pacientes con mielodisplasia o leucemia mieloide aguda secundaria, o leucemia mieloide crónica, por lo que no debe utilizarse en estas indicaciones. Se debe tener especial cuidado en distinguir el diagnóstico de transformación blástica del leucemia mieloide crónica por leucemia mieloide aguda. Los estudios clínicos no han establecido si Myelostim puede influir en la progresión del síndrome mielodisplásico a leucemia mieloide aguda. Se debe tener especial precaución en su uso en todas las afecciones mieloides preneoplásicas. Dado que algunos cánceres con En casos excepcionales, las características específicas pueden expresar un receptor de G-CSF; se debe tener especial precaución en el caso de recurrencias inesperadas del tumor observadas junto con la terapia con rHuG-CSF.
En niños con ALL
Se ha informado un mayor riesgo de leucemia mieloide secundaria o síndrome mielodisplásico asociado con LCR en niños con LLA. Se encontró un riesgo similar en una revisión sistemática de 25 ensayos controlados aleatorios en los que participaron 12.804 pacientes adultos con tumores sólidos o linfomas. Sin embargo, este riesgo no tuvo un impacto negativo en el resultado a largo plazo en los adultos del estudio. Por lo tanto, Myelostim 34 millones de UI / ml solo debe administrarse a niños, y particularmente a aquellos con un pronóstico favorable a largo plazo, solo después de una evaluación cuidadosa. Beneficios a corto plazo, basados en riesgos a largo plazo.
Leucocitosis
No se observó un recuento de glóbulos blancos superior a 50x109 / l en ninguno de los 174 pacientes incluidos en los estudios clínicos y tratados con 5 mcg / kg / día (0,64 millones de Unidades / kg / día) después del trasplante de médula ósea. Se ha observado un recuento de glóbulos blancos igual o superior a 70x109 / l en menos del 5% de los pacientes sometidos a quimioterapia citotóxica tratados con Myelostim a una dosis de 5 mcg / kg / día (0,64 millones de Unidades / kg / día). No se han notificado efectos adversos directamente atribuibles a este grado de leucocitosis. Debido a los riesgos potenciales asociados con la leucocitosis grave, aún se deben realizar recuentos de glóbulos blancos a intervalos regulares durante el tratamiento con Myelostim. Si el número de leucocitos excede 50x10 9 / l después del nadir esperado, Myelostim debe suspenderse inmediatamente.
Durante la movilización de PBPC, se debe suspender Myelostim si el recuento de glóbulos blancos aumenta a> 70 x 109 / L.
Eventos adversos pulmonares
Después de la administración de G-CSF, se han notificado reacciones adversas pulmonares raras (> 0,01% y neumonía intersticial).
Los pacientes con antecedentes recientes de infiltrados pulmonares o neumonía pueden tener un alto riesgo.
La aparición de síntomas o signos pulmonares como tos, fiebre y disnea, en asociación con signos radiológicos de infiltrados pulmonares y empeoramiento de la función pulmonar pueden ser signos preliminares del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA).
El tratamiento con Myelostim debe interrumpirse inmediatamente y administrarse el tratamiento adecuado.
En el trasplante de células madre periféricas o de médula ósea
Se debe prestar especial atención a la recuperación plaquetaria, ya que en los ensayos clínicos doble ciego controlados con placebo, el recuento medio de plaquetas fue menor en los pacientes tratados con Myelostim que en los tratados con placebo.
El efecto de Myelostim sobre la incidencia y gravedad de la enfermedad de injerto contra huésped aguda y crónica aún no ha sido bien establecido.
En quimioterapia citotóxica convencional
No se recomienda el uso de Myelostim en el período comprendido entre las 24 horas anteriores y las 24 horas posteriores al final de la quimioterapia (ver sección 4.5).
No se ha establecido la seguridad del uso de Myelostim con agentes antineoplásicos caracterizados por mielotoxicidad acumulativa o predominantemente plaquetaria (nitrosurea, mitomicina).
La administración de Myelostim podría incrementar la toxicidad de estos agentes, particularmente hacia las plaquetas.
Riesgos asociados con el aumento de la dosis de quimioterapia.
La seguridad y eficacia de Myelostim aún no se ha verificado en el curso de intensificación de la quimioterapia. No debe utilizarse para reducir los intervalos entre ciclos de quimioterapia por debajo de los límites establecidos y / o para aumentar la dosis de fármacos quimioterapéuticos. Carga de células no mieloides fue un factor limitante en los estudios de intensificación de la quimioterapia de fase II con Myelostim.
Precauciones especiales en la movilización de células progenitoras de sangre periférica
Elección del método de movilización
Los estudios clínicos realizados en la misma población de pacientes mostraron que, como se verificó en el mismo laboratorio, la movilización de PBPC fue mayor cuando se usó Myelostim después de la quimioterapia que cuando se usó solo. Sin embargo, la elección entre los dos métodos de movilización debe hacerse en relación con los objetivos generales del tratamiento para cada paciente individual.
Exposición previa a radioterapia y / o agentes citotóxicos
Los pacientes que se han sometido a terapia mielosupresora intensiva y / o radioterapia pueden no mostrar suficiente movilización de PBPC para lograr la colección mínima aceptable (≥ 2,0 x 10 6 CD34 + / kg) y, por tanto, una recuperación hematológica adecuada.
El programa de trasplante de PBPC debe definirse temprano en el tratamiento del paciente e primero en la administración de quimioterapia de dosis alta, se debe prestar especial atención al número de PBPC movilizados. Si la cosecha es baja, el trasplante de PBPC debe reemplazarse por otras formas de tratamiento.
Evaluación de la cantidad de células progenitoras recolectadas
Se debe prestar especial atención al método de cuantificación de las células progenitoras recolectadas, ya que los resultados del análisis de células CD34 + obtenidos por citometría de flujo varían de un laboratorio a otro.
La colección mínima de células CD34 + no está bien definida. La recomendación de una recolección mínima de CD34 + ≥ 2.0 x 106 células / kg se basa en los datos de la literatura para lograr una reconstitución hematológica adecuada. Las recolecciones de CD34 + ≥ 2.0 x 106 células / kg se asocian con una recuperación más rápida, incluida la de las plaquetas, mientras que las recolecciones más bajas dan como resultado una recuperación más lenta.
En donantes sanos
La movilización de células progenitoras de sangre periférica, procedimiento que no genera beneficios directos en la población sana, debe ser considerada solo dentro de los límites establecidos por la ley, de acuerdo con la normativa local para la donación de médula ósea, en su caso.
No se ha evaluado la eficacia y seguridad de Myelostim en donantes mayores de 60 años, por lo que no se recomienda este procedimiento para estos sujetos. De acuerdo con algunas normativas locales y debido a la falta de estudios específicos, no deben ser considerados donantes menores de edad. .
El procedimiento de movilización de PBPC debe considerarse para donantes que cumplan los criterios clínicos y de laboratorio de idoneidad para la donación de médula ósea, especialmente con respecto a los valores hematológicos normales.
Se observó leucocitosis (WBC ≥ 50 x 109 / L) en el 24% de los sujetos estudiados. Trombocitopenia (plaquetas
Por tanto, no se debe realizar leucoféresis en donantes tratados con anticoagulantes o con defectos hemostáticos conocidos Si se requiere más de una leucoféresis, se debe prestar especial atención a los donantes con plaquetas.
Si es posible, no se debe insertar un catéter venoso central, teniendo en cuenta la facilidad del acceso venoso en la selección de donantes.
Los datos de seguimiento a largo plazo están disponibles en un pequeño número de sujetos. No se han reportado secuelas a largo plazo hasta por seis años. Sin embargo, existe el riesgo de desarrollar un clon mieloide maligno. Por lo tanto, se recomienda que los centros de aféresis mantengan registros y un seguimiento sistemático de las donaciones de células madre.
Durante la experiencia postcomercialización, se han notificado reacciones adversas pulmonares (hemoptisis, hemorragia pulmonar, infiltrados pulmonares, disnea e hipoxia) en donantes sanos. En caso de reacciones adversas pulmonares sospechadas o confirmadas, se debe considerar la suspensión del tratamiento con Myelostim. y debe proporcionarse la atención médica adecuada.
En receptores de células madre periféricas alogénicas movilizadas con Myelostim
El trasplante alogénico de células madre puede estar asociado con un mayor riesgo de GVH crónica (injerto contra huésped) y los datos a largo plazo sobre la función del injerto son escasos.
Otras precauciones especiales
No hay datos suficientes sobre la seguridad y eficacia de Myelostim en pacientes con insuficiencia renal o hepática grave.
En pacientes con células progenitoras mieloides sustancialmente reducidas, por ejemplo debido a una exposición intensiva previa a radio / quimioterapia, la respuesta de los neutrófilos a veces se reduce y no se ha establecido la seguridad de Myelostim.
Se han observado casos frecuentes pero generalmente asintomáticos de esplenomegalia y casos muy raros de rotura esplénica tanto en donantes sanos como en pacientes tras la administración de factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF). Por lo tanto, el tamaño del bazo debe controlarse cuidadosamente (exámenes clínicos, ultrasonido). Si se informa dolor abdominal superior izquierdo o dolor en la punta del hombro, se debe sospechar un diagnóstico de ruptura del bazo.
Se ha notificado síndrome de fuga capilar tras la administración de G-CSF y se caracteriza por hipotensión, hipoalbuminemia, edema y hemoconcentración. En pacientes que desarrollen síndrome de extravasación capilar, se debe interrumpir la administración de lenograstim, se debe vigilar estrechamente a dichos pacientes e instaurar un tratamiento sintomático adecuado, que puede incluir la necesidad de cuidados intensivos (ver sección 4.8).
En pacientes con drepanocitosis y en pacientes con drepanocitosis, el uso de lenograstim puede asociarse con crisis drepanocíticas. Por tanto, Myelostim debe prescribirse con precaución en pacientes con drepanocitosis o en pacientes con drepanocitosis MYELOSTIM contiene fenilalanina, que puede ser perjudicial para las personas con fenilcetonuria.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Dada la sensibilidad de las células mieloides que se multiplican rápidamente a la quimioterapia citotóxica, no se recomienda el uso de Myelostim en el período comprendido entre las 24 horas anteriores y las 24 horas posteriores al final de la quimioterapia (ver sección 4.4). Posibles interacciones con otros factores, vías de crecimiento y citocinas. aún no se han estudiado mediante investigaciones clínicas específicas.
04.6 Embarazo y lactancia
El embarazo
No existen datos suficientes sobre el uso de lenograstim en mujeres embarazadas Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos.
Myelostim no debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.
Hora de la comida
Se desconoce si lenograstim se excreta en la leche materna. No se ha estudiado la excreción de lenograstim en la leche en animales.
Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Myelostim.
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
04.8 Efectos indeseables
El perfil de seguridad es similar en niños, adolescentes y adultos.
En el trasplante de células madre periféricas o de médula ósea
En ensayos clínicos doble ciego controlados con placebo, el recuento medio de plaquetas fue menor en los pacientes tratados con Myelostim que en los pacientes tratados con placebo, sin un aumento en la incidencia de reacciones adversas de tipo hemorrágico y la mediana del número de días entre el trasplante de médula ósea y el La última transfusión de plaquetas fue similar en los dos grupos (ver sección 4.4).
En trasplante de células madre periféricas o de médula ósea y en quimioterapia neutropenia
Los eventos adversos más frecuentes informados en los ensayos clínicos (15%) fueron los mismos en los pacientes tratados tanto con Myelostim como con placebo.
Los eventos adversos fueron los que generalmente se observaron durante los regímenes de acondicionamiento y durante la quimioterapia en pacientes con cáncer.
Los eventos adversos notificados con más frecuencia fueron infección / inflamación oral, sepsis e infecciones, fiebre, diarrea, dolor abdominal, vómitos, náuseas, erupción cutánea, alopecia y dolor de cabeza.
En la movilización de células progenitoras de sangre periférica (PBPC) en donantes sanos
Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia son transitorias, leves a moderadas: dolor, dolor de huesos, dolor de espalda, astenia, fiebre, dolor de cabeza y náuseas, aumento de los valores de ALAT / ASAT, fosfatasa alcalina y LDH.
Se observaron trombocitopenia y leucocitosis relacionadas con aféresis en el 42% y el 24% de los sujetos del estudio, respectivamente.
Se han notificado casos frecuentes pero generalmente asintomáticos de esplenomegalia y casos muy raros de rotura del bazo.
Se han notificado reacciones adversas pulmonares raras, como disnea, hipoxia o hemoptisis, incluido, muy raramente, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). (ver sección 4.4).
Muy raramente se han notificado reacciones alérgicas, incluida anafilaxia, que surgen después de la primera administración subcutánea de lenograstim.
Vigilancia poscomercialización de reacciones adversas potencialmente mortales:
El síndrome de fuga capilar, que puede poner en peligro la vida si se retrasa el tratamiento, se ha notificado en la vigilancia postcomercialización como un acontecimiento poco frecuente (≥1 / 1.000 a
Frecuencia de reacciones adversas de los ensayos clínicos y de los datos posteriores a la comercialización.
Muy frecuentes (≥10%); frecuentes (≥1 / 100 y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
1 / El riesgo de dolor aumenta en personas con recuentos elevados de glóbulos blancos, especialmente si los glóbulos blancos son ≥ 50x109 / l
2 / Se observó un aumento transitorio de ASAT y / o ALAT En muchos casos, las alteraciones de la función hepática mejoraron después de suspender el lenograstim.
3 / Algunos de los casos respiratorios notificados han causado insuficiencia respiratoria o síndrome de dificultad respiratoria aguda (ADRS) que pueden ser fatales.
4 / El síndrome de Sweet, el eritema nudoso y la pioderma gangrenosa se han descrito principalmente en pacientes con neoplasias hematológicas, una afección asociada a la dermatosis neutrofílica, pero también en pacientes con neutropenia no relacionada con el tumor.
5 / Se ha notificado rotura del bazo tanto en voluntarios sanos como en pacientes que recibieron G-CSF (ver sección 4.4).
6 / Se han notificado casos de síndrome de extravasación capilar durante la vigilancia poscomercialización (ver sección 4.4).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación. "Dirección: www .agenziafarmaco.gov.it / it / responsabili.
04.9 Sobredosis
No se han identificado los efectos de una sobredosis de Myelostim (ver sección 5.3). La interrupción de la terapia con Myelostim generalmente da como resultado una reducción del 50% en los neutrófilos circulantes en 1-2 días, volviendo a los niveles normales en 1-7 días. Se ha descrito un recuento de glóbulos blancos de aproximadamente 50x10 9 / l en uno de los tres pacientes. que recibieron la dosis más alta de Myelostim, igual a 40 microgramos / kg / día (5,12 millones de Unidades / kg / día) en el quinto día de tratamiento.
En humanos, dosis de hasta 40 mcg / kg / día no se han asociado con efectos secundarios tóxicos, excepto dolor musculoesquelético.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: citocinas.
Código ATC L03AA10.
Lenograstim (rHuG-CSF) pertenece al grupo de citocinas, proteínas que son biológicamente activas en la regulación de la diferenciación y el crecimiento celular.
El rHuG-CSF es un factor que estimula los precursores celulares de los neutrófilos, como lo demuestra el aumento del número de células CFU-S y CFU-GM en la sangre periférica.
Myelostim induce un marcado aumento en el número de neutrófilos en sangre periférica dentro de las 24 horas.
Los aumentos en el número de neutrófilos dependen de la dosis en el rango de 1 a 10 mcg / kg / día. A la dosis recomendada, las administraciones repetidas inducen un aumento en la respuesta de los neutrófilos.
Los neutrófilos producidos en respuesta a Myelostim funcionan normalmente con respecto a la fagocitosis y la quimiotaxis.
Como otros factores de crecimiento hematopoyético, G-CSF mostró in vitro propiedades estimulantes de las células endoteliales humanas.
El uso de Myelostim en pacientes sometidos a un trasplante de médula ósea o tratados con quimioterapias citotóxicas conduce a una reducción significativa en la duración de la neutropenia y las complicaciones asociadas.
El uso de Myelostim, ya sea solo o después de la quimioterapia, moviliza las células progenitoras hematopoyéticas hacia la sangre periférica. Estas células progenitoras de sangre periférica autólogas (PBPC) se pueden recolectar y reinfundir después de la quimioterapia citotóxica en dosis altas, ya sea como reemplazo o como complemento de la médula ósea. trasplante.
Se ha demostrado que las PBPC reinfundidas, obtenidas después de la movilización con Myelostim, son capaces de reconstituir la hematopoyesis y reducir el tiempo requerido para el injerto, lo que resulta en una marcada disminución en el número de días de dependencia de la transfusión de plaquetas en comparación con el autotrasplante de médula ósea. .
Al analizar los datos de 3 estudios doble ciego controlados con placebo en 861 pacientes (n = 411 de 55 años) se demostró una relación beneficio / riesgo favorable para la administración de lenograstim en pacientes mayores de 55 años sometidos a quimioterapia convencional para la leucemia mieloide aguda. "de novo", con la excepción de la leucemia mieloide aguda con citogenética favorable, es decir, t (8; 21), t (15; 17) e inv .. El beneficio inducido por lenograstim en el subgrupo de pacientes mayores de 55 años incluye una" aceleración de la recuperación de los valores de neutrófilos, un aumento en el porcentaje de pacientes sin episodios de infección, una reducción en la duración de la infección, la duración de la hospitalización, la duración de la terapia con antibióticos intravenosos. Sin embargo, estos resultados positivos no se asocian con una disminución en la incidencia de infecciones graves o mortales, ni con una disminución en la mortalidad relacionada con la infección.
Datos de un estudio doble ciego controlado con placebo de 446 pacientes con leucemia mieloide aguda "de novo"demostraron que en el subgrupo de 99 pacientes con citogenética favorable, la supervivencia sin eventos es significativamente menor en el grupo de lenograstim que en el grupo de placebo; también se observó una tendencia general menor hacia la supervivencia en el grupo de lenograstim que en los datos del subgrupo. citogenética desfavorable.
05.2 Propiedades farmacocinéticas
La farmacocinética de Myelostim depende de la dosis y del tiempo.
Después de la administración repetida (i.v., s.c.), las concentraciones séricas máximas (inmediatamente después de la infusión intravenosa o después de la inyección subcutánea) son proporcionales a la dosis inyectada.
Las dosis repetidas de Myelostim administradas por cualquier vía no muestran efectos de acumulación de fármaco. A la dosis recomendada, la biodisponibilidad absoluta de Myelostim es del 30%. El volumen de distribución aparente (Vd) es de aproximadamente 1 l / kg de peso corporal. El tiempo medio de residencia es cercano a las 7 horas después de la administración subcutánea.
En estado de equilibrio después de la administración repetida, la vida media aparente de eliminación sérica de Myelostim es de aproximadamente 3-4 horas después de la inyección subcutánea y más corta (1-1,5 horas) después de la infusión intravenosa.
El aclaramiento plasmático de rHuG-CSF aumentó tres veces (50 a 150 ml / minuto) después de la administración subcutánea repetida.
Menos del 1% de lenograstim se excreta inalterado en la orina y, por tanto, se cree que se metaboliza a péptidos.
Durante múltiples dosis subcutáneas, las concentraciones séricas máximas de lenograstim se acercan a 100 pg / ml / kg de peso corporal a la dosis recomendada. Existe una correlación positiva entre la dosis y la concentración sérica de Myelostim y entre la respuesta neutrofílica y la cantidad total de lenograstim en el suero.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
En animales, los estudios de toxicidad aguda (hasta 1000 mcg / kg / día en ratones) y los estudios de toxicidad subaguda (hasta 100 mcg / kg / día en monos) han demostrado que los efectos de una sobredosis se limitan a una exacerbación reversible de los efectos farmacológicos.
En estudios en ratas y conejos, Myelostim no mostró actividad teratogénica. Se observó una mayor incidencia de abortos en conejos, pero no se encontraron malformaciones.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Polvo
- Arginina
- Fenilalanina
- metionina
- Manitol (E421)
- Polisorbato 20
- Ácido clorhídrico diluido (para ajustar el pH)
Solvente
Agua para preparaciones inyectables
06.2 Incompatibilidad
Este medicamento no debe mezclarse con otros productos excepto con los mencionados en la sección 6.6.
06.3 Período de validez
2,5 años (30 meses).
Después de la reconstitución o dilución, se recomienda su uso inmediato.
Sin embargo, se ha demostrado la estabilidad del medicamento reconstituido / diluido durante 24 horas a 2 ° C-8 ° C (en nevera).
06.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar por encima de 30 ° C.
No congelar.
Para conocer las condiciones de almacenamiento del producto reconstituido / diluido, ver sección 6.3.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
263 mcg de polvo en vial (vidrio tipo I) con tapón de goma (caucho butílico tipo I)
+ 1 ml de disolvente en ampolla (vidrio tipo I); Envases de 1 o 5. Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
Cualquier producto / solución no utilizado o cualquier material de desecho debe eliminarse de acuerdo con las regulaciones locales.
Instrucciones de preparación
Los viales de myelostim son para un solo uso.
Myelostim debe reconstituirse antes de la administración subcutánea o intravenosa.
Preparación de la solución reconstituida de Myelostim
Con una jeringa graduada provista de una aguja, extraer asépticamente todo el contenido extraíble de un vial de disolvente para Myelostim Inyectar todo el contenido de la jeringa en el vial correspondiente de Myelostim.
Agite suavemente hasta que se disuelva por completo. No agite vigorosamente. La solución parenteral reconstituida parece clara y sin partículas.
La solución reconstituida debe usarse preferiblemente inmediatamente después de la preparación. Para las condiciones de almacenamiento del producto reconstituido / diluido, ver sección 6.3.
Preparación para administración subcutánea.
Prepare la solución reconstituida de Myelostim como se describe anteriormente.
Mientras mantiene la aguja de la jeringa insertada en el vial, extraiga el volumen requerido de solución reconstituida del vial, reemplace la aguja utilizada para la reconstitución e inserte una aguja adecuada para inyección subcutánea en la jeringa.
Administrar inmediatamente mediante inyección subcutánea (para métodos de administración, ver sección 4.2).
Preparación de la infusión para administración intravenosa:
Para uso intravenoso, Myelostim debe diluirse después de la reconstitución. Prepare la solución reconstituida de Myelostim como se describe anteriormente.
Mientras mantiene la aguja de la jeringa insertada en el vial, extraiga el volumen requerido de solución reconstituida del vial Diluya la solución reconstituida de Myelostim a la concentración requerida inyectando el volumen requerido en una solución de cloruro de sodio al 0,9% o una solución de dextrosa al 5%.
Administrar por vía intravenosa (para métodos de administración, ver sección 4.2).
Myelostim es compatible con los equipos de perfusión de uso común cuando se diluye tanto en solución fisiológica al 0,9% (bolsas de cloruro de polivinilo y frascos de vidrio) como en solución de dextrosa al 5% (frascos de vidrio). No se recomiendan diluciones de Myelostim 34 millones de UI / mL a una concentración final por debajo de 0.32 millones de UI / mL (2.5 mcg / mL). Un vial reconstituido de Myelostim 34 millones de UI / ml no se puede diluir en volúmenes superiores a 100 ml.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Italfarmaco S.p.A. - Viale Fulvio Testi, 330-20126 Milán (Italia)
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
AIC n. 029059019 - 34 millones de UI / ml 1 vial de polvo + 1 vial de disolvente 1 ml
AIC n. 029059021 - 34 millones de UI / ml 5 viales de polvo + 5 viales de disolvente 1 ml
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Primera autorización: 13 de febrero de 1995
Renovación de la autorización: 28 de julio de 2008
