Ingredientes activos: Bevacizumab
Avastin 25 mg / ml concentrado para solución para perfusión
¿Por qué se usa Avastin? ¿Para qué sirve?
Avastin contiene el principio activo bevacizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado (en general, los anticuerpos son un tipo de proteína que normalmente produce el sistema inmunológico para ayudar al organismo a defenderse de las infecciones y el cáncer).
Bevacizumab se une selectivamente a una proteína llamada "factor de crecimiento endotelial vascular humano" (VEGF), que está presente en el revestimiento de los vasos sanguíneos y linfáticos del cuerpo. La proteína VEGF determina el crecimiento de los vasos sanguíneos dentro del tumor; estos vasos sanguíneos suministran nutrientes y oxígeno al tumor. Una vez que el bevacizumab se une al VEGF, se previene el crecimiento del tumor al bloquear el desarrollo de los vasos sanguíneos que suministran nutrientes y oxígeno al tumor. Avastin es un medicamento que se utiliza para tratar a pacientes adultos con cáncer avanzado del intestino grueso, es decir, colon o recto. Avastin se administrará en combinación con un tratamiento de quimioterapia que contenga un medicamento a base de fluoropirimidina.
Avastin también se utiliza para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama metastásico. En pacientes con este tipo de cáncer, Avastin se administrará con un régimen de quimioterapia a base de paclitaxel o capecitabina.
Avastin también se utiliza para tratar a pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado. Avastin se administrará junto con un régimen de quimioterapia a base de platino.
Avastin también se usa para tratar a pacientes adultos con cáncer de riñón avanzado. En pacientes con este tipo de cáncer, Avastin se administrará con otro tipo de medicamento llamado interferón.
Avastin también se utiliza para tratar a pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial, cáncer de las trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario avanzado. En pacientes con este tipo de cáncer, Avastin se administrará en combinación con carboplatino y paclitaxel.
Avastin se administrará en combinación con carboplatino y gemcitabina cuando se utilice en pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial, cáncer de trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario avanzado cuya enfermedad se haya vuelto a manifestar al menos 6 meses después de la última vez que fueron tratados con un régimen de quimioterapia que contiene un agente a base de platino.
Avastin se administrará en combinación con paclitaxel, topotecán o doxorrubicina liposomal pegilada cuando se utilice en pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial, cáncer de trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario avanzado cuya enfermedad haya reaparecido menos de 6 meses después de la última. tratado con un régimen de quimioterapia que contiene un agente a base de platino.
Avastin también se utiliza para tratar a pacientes adultos con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico. Avastin se administrará en combinación con paclitaxel y cisplatino o alternativamente paclitaxel y topotecán en pacientes que no pueden ser tratados con platino.
Contraindicaciones Cuándo no se debe usar Avastin
No use Avastin:
- si es alérgico (hipersensible) al bevacizumab oa cualquiera de los demás componentes de este medicamento
- si es alérgico (hipersensible) a productos derivados de células de ovario de hámster chino (CHO) oa otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados.
- sí estas embarazada.
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Avastin
Consulte a su médico, farmacéutico o enfermero antes de usar Avastin.
- Es posible que Avastin pueda aumentar el riesgo de desarrollar perforaciones en la pared intestinal. Si tiene afecciones que causan inflamación en el abdomen (por ejemplo, diverticulitis, úlceras de estómago, colitis asociada a quimioterapia), consulte con su médico.
- Avastin puede aumentar el riesgo de desarrollar una conexión o un pasaje anormal entre dos órganos o vasos. La presencia de cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico puede aumentar el riesgo de desarrollar conexiones entre la vagina y cualquier sección del tracto gastrointestinal.
- Este medicamento puede aumentar el riesgo de sangrado o aumentar el riesgo de problemas con la cicatrización de heridas después de la cirugía. Si va a someterse a una operación, si ha tenido una cirugía mayor en los últimos 28 días o si tiene una herida quirúrgica que aún no ha cicatrizado, no debe tomar este medicamento.
- Avastin puede aumentar su riesgo de desarrollar infecciones graves de la piel o capas más profundas debajo de la piel, especialmente si tiene perforaciones en la pared intestinal o tiene problemas con la cicatrización de heridas.
- Avastin puede aumentar la incidencia de presión arterial alta. Si tiene presión arterial alta que no está bien controlada con medicamentos para la presión arterial, hable con su médico. Es importante asegurarse de que su presión arterial está bajo control antes de comenzar el tratamiento con Avastin.
- Este medicamento aumenta el riesgo de tener proteínas en la orina, especialmente si ya tiene presión arterial alta.
- El riesgo de desarrollar coágulos de sangre en las arterias (un tipo de vaso sanguíneo) puede aumentar si tiene más de 65 años, tiene diabetes y ha tenido previamente coágulos de sangre en las arterias. Hable con su médico porque los coágulos de sangre pueden provocar ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares.
- Avastin también puede aumentar el riesgo de desarrollar coágulos de sangre en las venas (un tipo de vaso sanguíneo).
- Este medicamento puede causar sangrado, especialmente sangrado relacionado con el tumor. Consulte a su médico si usted u otros miembros de su familia tienden a tener problemas de coagulación de la sangre o si está tomando medicamentos anticoagulantes por cualquier motivo.
- Es posible que Avastin pueda causar hemorragias en el cerebro y alrededor de él. Consulte a su médico si tiene una enfermedad metastásica que afecte al cerebro.
- Es posible que Avastin pueda aumentar el riesgo de hemorragia en los pulmones, incluida sangre en la tos o la saliva. Hable con su médico si ha notado estos eventos en el pasado.
- Avastin puede aumentar el riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca. Es importante que su médico sepa si ha recibido anteriormente antraciclinas (p. Ej., Doxorrubicina, un tipo especial de quimioterapia que se usa para tratar algunos cánceres) o radioterapia de tórax. O si tiene problemas cardíacos enfermedad.
- Este medicamento puede provocar infecciones y una reducción del número de neutrófilos (un tipo de célula sanguínea importante para la protección contra las bacterias).
- Es posible que Avastin pueda causar hipersensibilidad y / o reacciones a la perfusión (reacciones relacionadas con la inyección del medicamento). Informe a su médico, farmacéutico o enfermero si ya ha tenido algún problema después de las inyecciones, como mareos / desmayos, falta de respiración, hinchazón o sarpullido.
- Un efecto secundario neurológico poco común llamado síndrome de encefalopatía posterior reversible se ha asociado con el tratamiento con Avastin. Si tiene dolor de cabeza, problemas de visión, confusión o convulsiones con o sin aumento de la presión arterial, comuníquese con su médico.
Hable con su médico incluso si lo anterior solo sucedió en el pasado.
Antes de iniciar el tratamiento con Avastin o durante el tratamiento con Avastin:
- si ha tenido o tiene dolor en la boca, dientes y / o mandíbula, o hinchazón o inflamación en la boca, o entumecimiento o pesadez en la mandíbula, o pérdida de un diente, informe inmediatamente a su médico y dentista;
- Si va a someterse a un tratamiento dental invasivo o una cirugía dental, informe a su dentista que está siendo tratado con Avastin, especialmente si ha recibido o está recibiendo una "inyección de bisfosfonato. Su médico o dentista puede sugerirle que se haga un chequeo dental antes de iniciar el tratamiento con Avastin.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden cambiar el efecto de Avastin?
Informe a su médico, farmacéutico o enfermero si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento.
La combinación de Avastin con otro medicamento llamado malato de sunitinib (recetado para el cáncer de riñón y gastrointestinal) puede provocar efectos secundarios graves. Hable con su médico para asegurarse de no combinar estos medicamentos.
Informe a su médico si está usando terapias basadas en platino o taxanos para el cáncer de mama o pulmón metastásico. Estas terapias en combinación con Avastin pueden aumentar el riesgo de efectos secundarios graves.
Informe a su médico si ha recibido recientemente o está recibiendo radioterapia.
Advertencias Es importante saber que:
Niños y adolescentes
No se recomienda el tratamiento con Avastin en niños y adolescentes menores de 18 años, ya que no se han establecido ni la seguridad ni los beneficios en esta población de pacientes.
No administre Avastin a niños de 3 a 18 años con tumores malignos del cerebro y la médula espinal que crecen rápidamente y se desarrollan a través del tejido cerebral después del fracaso del tratamiento (recaída o glioma progresivo de alto grado) ya que dos estudios limitados han demostrado ineficacia en estos tipos de Tumores.
Embarazo, lactancia y fertilidad
Si está embarazada, no debe usar Avastin. Avastin puede dañar al feto, ya que puede detener la formación de nuevos vasos sanguíneos. Su médico le recomendará que utilice medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento con Avastin y durante al menos 6 meses después de tomar la última dosis de Avastin.
Si está embarazada, si sospecha que está embarazada mientras toma este medicamento o planea quedar embarazada en un futuro inmediato, hable con su médico de inmediato.
No debe amamantar a su bebé mientras toma Avastin y durante al menos 6 meses después de tomar la última dosis de Avastin, ya que Avastin puede interferir con el crecimiento y desarrollo de su bebé.
Avastin puede reducir la fertilidad femenina. Consulte a su médico para obtener más información.
Consulte a su médico, farmacéutico o enfermero antes de tomar cualquier medicamento.
Conducción y uso de máquinas
No se ha demostrado que Avastin reduzca la capacidad para conducir o utilizar herramientas o máquinas. Sin embargo, se han notificado casos de somnolencia y síncope con el uso de Avastin. Si experimenta síntomas que afectan su visión o concentración, o su capacidad de reacción, no conduzca ni maneje maquinaria hasta que desaparezcan los síntomas.
Dosis, método y momento de administración Cómo usar Avastin: Posología
Posología y frecuencia de administración.
La dosis de Avastin que necesita depende de su peso corporal y del tipo de cáncer que esté tratando. La dosis recomendada es de 5 mg, 7,5 mg, 10 mg o 15 mg por kilogramo de peso corporal.Su médico le recetará Avastin a la dosis adecuada para usted. El tratamiento con Avastin se le administrará una vez cada 2 o 3 semanas. La cantidad de infusiones que recibirá dependerá de su respuesta al tratamiento; sin embargo, debe continuar el tratamiento hasta que Avastin ya no pueda detener el crecimiento del tumor. Su médico tampoco le hablará.
Método y vía de administración
Avastin es un concentrado para solución para perfusión. Dependiendo de la dosis que le hayan recetado, parte del contenido del vial de Avastin o todo el vial se diluirá con una solución de cloruro de sodio antes de su uso. Su médico o enfermero le administrará esta solución diluida de Avastin en forma de perfusión intravenosa (un goteo en una vena). La primera perfusión se administrará en 90 minutos, si se tolera bien, la segunda perfusión se puede administrar en 60 minutos. Se le pueden administrar infusiones posteriores durante 30 minutos.
La administración de Avastin debe interrumpirse temporalmente.
- si desarrolla problemas graves de presión arterial alta, que requieren tratamiento con medicamentos para controlar su presión arterial,
- si tiene problemas de cicatrización de heridas después de la cirugía,
- si va a someterse a una "cirugía".
La administración de Avastin debe suspenderse permanentemente si ocurre alguno de los siguientes problemas
- presión arterial alta grave que no puede controlarse con medicamentos adecuados, o aumento repentino y severo de la presión arterial,
- presencia de proteína en la orina asociada con edema (hinchazón del cuerpo),
- perforación de la pared intestinal,
- una conexión o paso anormal entre la tráquea y el esófago, los órganos internos y la piel, la vagina y cualquier sección del tracto gastrointestinal, o entre otros tejidos que normalmente no están conectados (fístula) y que el médico considera graves,
- infecciones graves de la piel o de las capas más profundas debajo de la piel,
- coágulos de sangre en las arterias,
- coágulos de sangre en los vasos sanguíneos de los pulmones,
- sangrado severo de cualquier tipo.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Avastin
Si se administra demasiado Avastin
- Puede experimentar un fuerte dolor de cabeza. En este caso, póngase en contacto con su médico, farmacéutico o enfermero inmediatamente.
Si olvidó tomar una dosis de Avastin
- Su médico decidirá cuándo es mejor para usted tomar su próxima dosis de Avastin. Discuta esto con su médico.
Si deja de tomar Avastin
La interrupción del tratamiento con Avastin puede detener la acción de restricción del crecimiento del tumor No deje de tomar Avastin hasta que haya hablado con su médico.
Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Avastin?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluidos los posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto.
Los efectos secundarios que se enumeran a continuación se han observado en pacientes tratados con Avastin combinado con quimioterapia. Esto no significa que estos efectos secundarios fueran necesariamente causados por Avastin.
Reacciones alérgicas
Si tiene una reacción alérgica, informe a su médico o un miembro del personal médico de inmediato. Los signos pueden incluir: dificultad para respirar o dolor en el pecho. También puede haber enrojecimiento de la piel o enrojecimiento o sarpullido, escalofríos y temblores, sensación de malestar (náuseas) o vómitos.
Si experimenta alguno de los efectos secundarios que se describen a continuación, busque ayuda de inmediato.
Los efectos secundarios graves, que pueden ser muy frecuentes (afectan a más de 1 de cada 10 pacientes), incluyen:
- Alta presión sanguínea,
- sensación de entumecimiento u hormigueo en las manos o los pies,
- Reducción del número de glóbulos, incluidos los glóbulos blancos, que actúan contra las infecciones (esto puede ir acompañado de fiebre) y de las células que contribuyen a la coagulación de la sangre.
- sensación de debilidad y falta de energía,
- cansancio,
- diarrea, náuseas, vómitos y dolor abdominal.
Los efectos secundarios graves, que pueden ser frecuentes (afectan entre 1 y 10 de cada 100 pacientes), incluyen:
- perforación intestinal,
- hemorragia, incluida la hemorragia en los pulmones en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas,
- arterias bloqueadas por un coágulo de sangre,
- venas bloqueadas por un coágulo de sangre,
- vasos sanguíneos pulmonares bloqueados por un coágulo de sangre,
- venas de las piernas bloqueadas por un coágulo de sangre,
- insuficiencia cardiaca,
- problemas de cicatrización de heridas después de la cirugía,
- enrojecimiento, descamación, dolor, dolor o ampollas en los dedos o pies,
- reducción del número de glóbulos rojos,
- falta de energía,
- trastornos estomacales e intestinales,
- dolor muscular y articular, debilidad muscular,
- sequedad de boca asociada con sed y / o disminución u orina oscura,
- Inflamación de la mucosa oral, los intestinos, los pulmones y las vías respiratorias, el aparato reproductor y el tracto urinario.
- úlceras en la boca y el esófago que pueden causar dolor y dificultad para tragar,
- dolor, que incluye dolor de cabeza, dolor de espalda y dolor alrededor de la pelvis y el ano,
- abscesos localizados,
- infección, y especialmente infección en la sangre o la vejiga,
- suministro reducido de sangre al cerebro o accidente cerebrovascular,
- somnolencia,
- hemorragias nasales
- aumento de la frecuencia cardíaca (pulso),
- bloqueo intestinal,
- análisis de orina anormales (presencia de proteínas en la orina),
- dificultad para respirar o niveles reducidos de oxígeno en la sangre,
- infecciones de la piel o capas más profundas de la piel,
- fístulas: conexión tubular anormal entre los órganos internos y la piel u otros tejidos que normalmente no están conectados entre sí, incluidas las conexiones entre la vagina y el tracto gastrointestinal en pacientes con cáncer de cuello uterino.
Los efectos secundarios graves de frecuencia no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles) incluyen:
- Infecciones graves de la piel o capas más profundas debajo de la piel, especialmente si ha tenido perforaciones en la pared intestinal o problemas con la cicatrización de heridas.
- reacciones alérgicas (los signos pueden incluir dificultad para respirar, enrojecimiento de la cara, erupción cutánea, presión arterial alta o baja, oxígeno bajo en sangre, dolor de pecho o náuseas / vómitos),
- un efecto adverso en la capacidad de las mujeres para tener hijos (consulte los siguientes párrafos en la lista de efectos secundarios para obtener más recomendaciones),
- una afección del cerebro con síntomas como convulsiones (ataques), dolor de cabeza, confusión y cambios en la visión (síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)),
- síntomas que sugieren cambios en la función normal del cerebro (dolor de cabeza, alteraciones visuales, confusión o convulsiones) y presión arterial alta,
- obstrucción de uno o varios vasos sanguíneos pequeños en el riñón,
- una "presión arterial alta anormal en los vasos de los pulmones que hace que el lado derecho del corazón trabaje más de lo normal,
- perforación de la pared del cartílago que separa las fosas nasales,
- perforación del estómago o los intestinos,
- una herida abierta o una perforación en el revestimiento del estómago o del intestino delgado (los signos pueden incluir dolor abdominal, distensión abdominal, heces negras alquitranadas, sangre en las heces o sangre en el vómito),
- sangrado de la parte inferior del intestino grueso,
- lesión de las encías, con exposición de un hueso de la mandíbula que no cicatriza, que puede estar asociado con dolor e inflamación del tejido circundante (consulte los siguientes párrafos en la lista de efectos indeseables para obtener más recomendaciones),
- perforación de la vesícula biliar (los síntomas y signos pueden incluir dolor abdominal, fiebre y náuseas / vómitos).
Si experimenta alguno de los efectos secundarios que se describen a continuación, busque ayuda lo antes posible.
Los efectos adversos muy frecuentes (que afectan a más de 1 de cada 10 pacientes), que no fueron graves, incluyen:
- estreñimiento,
- pérdida de apetito,
- fiebre,
- problemas oculares (incluido aumento de lagrimeo),
- cambios en el habla,
- sentido del gusto alterado,
- una nariz que moquea,
- piel seca, descamación e inflamación de la piel, cambio de color de la piel,
- pérdida de peso corporal.
Los efectos secundarios frecuentes (afectan de 1 a 10 de cada 100 pacientes), que no fueron graves, incluyen:
- cambios de voz y ronquera.
Los pacientes mayores de 65 años tienen un mayor riesgo de sufrir los siguientes efectos secundarios:
- coágulos de sangre en las arterias, que pueden provocar un derrame cerebral o un ataque cardíaco
- Reducción del número de glóbulos blancos y células que contribuyen a la coagulación de la sangre.
- Diarrea,
- sensación de malestar,
- dolor de cabeza,
- sensación de fatiga,
- Alta presión sanguínea.
Avastin también puede provocar cambios en los resultados de las pruebas de laboratorio prescritas por su médico. Estos incluyen: una reducción en el número de glóbulos blancos, especialmente neutrófilos (un tipo de glóbulo blanco que ayuda a proteger contra infecciones) en la sangre, la presencia de proteínas en la orina, una disminución de potasio, sodio o fósforo (un mineral) en la sangre, aumento del azúcar en sangre, aumento de la fosfatasa alcalina (una enzima) en la sangre, disminución de la hemoglobina (que se encuentra en los glóbulos rojos y transporta oxígeno), que pueden ser graves.
Dolor en la boca, dientes y / o mandíbula, hinchazón o ampollas en la boca, entumecimiento o sensación de pesadez en la mandíbula, o aflojamiento de un diente. Estos pueden ser signos y síntomas de daño óseo en la mandíbula (osteonecrosis). Informe a su médico y dentista inmediatamente si experimenta alguno de estos.
Las mujeres premenopáusicas (mujeres que tienen un ciclo menstrual) pueden notar ciclos menstruales irregulares, ausencia de menstruación y pueden tener consecuencias negativas sobre la fertilidad. Si está pensando en tener hijos, debe comentarlo con su médico antes de comenzar el tratamiento.
Avastin fue desarrollado y fabricado para el tratamiento del cáncer mediante inyección intravenosa.
No se desarrolló ni fabricó para su administración mediante inyección en el ojo.
Por tanto, el uso de esta vía de administración no está autorizado.Cuando Avastin se inyecta directamente en el ojo (uso no aprobado), pueden producirse los siguientes efectos secundarios:
- infección o inflamación del globo ocular,
- enrojecimiento del ojo, aparición de partículas o puntos flotantes en el campo de visión ("moscas voladoras"), dolor en el ojo,
- destellos de luz y "moscas voladoras" que progresan hasta la pérdida de parte del campo visual,
- aumento de la presión en el ojo,
- sangrado de los ojos.
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta cualquier efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero. Esto incluye cualquier posible efecto adverso no mencionado en este prospecto. También puede notificar los efectos secundarios directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Al informar los efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que se indica en el envase exterior y en la etiqueta del vial después de la abreviatura CAD. La fecha de caducidad se refiere al último día del mes.
Conservar en nevera (entre 2 ° C y 8 ° C).
No congelar
Mantenga el vial en el embalaje exterior para proteger el medicamento de la luz.
Las soluciones para perfusión deben usarse inmediatamente después de diluirse. No use Avastin si nota cualquier material particulado o cambios de color antes de la administración.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Contenido del envase e información adicional
¿Qué contiene Avastin?
- El ingrediente activo es bevacizumab.
Cada ml de concentrado contiene 25 mg de bevacizumab, correspondientes a 1,4-16,5 mg / ml cuando se diluye según las recomendaciones.
Cada vial de 4 ml contiene 100 mg de bevacizumab, correspondiente a 1,4 mg / ml cuando se diluye según las recomendaciones.
Cada vial de 16 ml contiene 400 mg de bevacizumab, lo que corresponde a 16,5 mg / ml cuando se diluye según las recomendaciones.
- Los demás componentes son trehalosa dihidrato, fosfato de sodio, polisorbato 20 y agua para preparaciones inyectables.
Aspecto de Avastin y contenido del envase
Avastin es un concentrado para solución para perfusión. El concentrado es un líquido transparente, de incoloro a marrón claro en un vial de vidrio cerrado con un tapón de goma. Cada vial contiene 100 mg de bevacizumab en 4 ml de solución o 400 mg de bevacizumab en 16 ml de solución. Cada envase de Avastin contiene un vial.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
AVASTIN 25 MG / ML CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA INFUSIÓN
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada ml de concentrado contiene 25 mg de bevacizumab *.
Cada vial de 4 ml contiene 100 mg de bevacizumab.
Cada vial de 16 ml contiene 400 mg de bevacizumab.
Para la dilución y otras recomendaciones de manipulación, ver sección 6.6.
* Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado producido por técnica de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Concentrado para solución para perfusión.
Líquido de transparente a ligeramente opalescente y de incoloro a marrón claro.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
Bevacizumab en combinación con quimioterapia a base de fluoropirimidina está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer metastásico de colon y recto.
Bevacizumab en combinación con paclitaxel está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de mama metastásico. Para obtener más información sobre el estado del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), consulte la sección 5.1.
Bevacizumab en combinación con capecitabina está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de mama metastásico, para quienes el tratamiento con otros regímenes de quimioterapia, incluidos taxanos o antraciclinas, no se considera apropiado. Los pacientes que hayan recibido tratamiento adyuvante con taxanos o antraciclinas en los 12 meses anteriores no deben recibir tratamiento con Avastin en combinación con capecitabina. Para obtener más información sobre el estado de HER2, consulte la sección 5.1.
El bevacizumab, como complemento de la quimioterapia a base de platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas irresecable, avanzado, metastásico o recidivante con histología predominantemente de células no escamosas.
Bevacizumab en combinación con interferón alfa-2a está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma de células renales avanzado y / o metastásico.
Bevacizumab, en combinación con carboplatino y paclitaxel está indicado para el tratamiento de primera línea del cáncer de ovario epitelial, cáncer de trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario avanzado (estadios III B, III C y IV, según la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO )) en pacientes adultos.
Bevacizumab, en combinación con carboplatino y gemcitabina, está indicado para el tratamiento de pacientes adultas con primera recaída de cáncer de ovario epitelial, cáncer de trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario sensible al platino que no hayan recibido tratamiento previo con bevacizumab u otros inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular. factor (VEGF) u otros agentes dirigidos al receptor VEGF.
Bevacizumab en combinación con paclitaxel, topotecán o doxorrubicina liposomal pegilada está indicado para el tratamiento de pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial recidivante, cáncer de trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario resistente al platino que no hayan recibido más de dos regímenes de quimioterapia previos y que no hayan recibido tratamiento previo con bevacizumab u otros inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) u otros agentes dirigidos al receptor de VEGF (ver sección 5.1).
Bevacizumab, en combinación con paclitaxel y cisplatino o, alternativamente, paclitaxel y topotecán en mujeres que no pueden ser tratadas con platino, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (ver sección 5.1).
04.2 Posología y forma de administración
Avastin debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos.
Dosis
Cáncer metastásico de colon y recto (CCRm)
La dosis recomendada de Avastin, administrada por perfusión intravenosa, es de 5 mg / kg o 10 mg / kg de peso corporal una vez. cada 2 semanaso 7,5 mg / kg o 15 mg / kg de peso corporal una vez cada 3 semanas.
Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o hasta que aparezca una toxicidad inaceptable.
Cáncer de mama metastásico (mBC)
La dosis recomendada de Avastin es de 10 mg / kg de peso corporal administrados una vez cada 2 semanas o de 15 mg / kg de peso corporal administrados una vez cada 3 semanas como perfusión intravenosa.
Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o hasta que aparezca una toxicidad inaceptable.
Cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC)
Avastin se administra como complemento de la quimioterapia a base de platino durante un máximo de 6 ciclos de tratamiento, seguido de Avastin solo hasta la progresión de la enfermedad.
La dosis recomendada de Avastin es de 7,5 mg / kg o 15 mg / kg de peso corporal administrados una vez cada 3 semanas mediante perfusión intravenosa.
Se ha demostrado un beneficio clínico en pacientes con CPCNP tanto con 7,5 mg / kg como con 15 mg / kg (ver sección 5.1).
Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o hasta que aparezca una toxicidad inaceptable.
Carcinoma de células renales avanzado y / o metastásico (mRCC)
La dosis recomendada de Avastin es de 10 mg / kg de peso corporal que se administrará una vez cada 2 semanas mediante perfusión intravenosa.
Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o hasta que aparezca una toxicidad inaceptable.
Cáncer epitelial de ovario, cáncer de trompas de Falopio y cáncer peritoneal primario
Tratamiento de primera línea: Avastin se administra además de carboplatino y paclitaxel hasta por 6 ciclos de tratamiento, seguido de la administración de Avastin solo para continuar hasta la progresión de la enfermedad o hasta 15 meses o hasta que ocurra una toxicidad inaceptable, lo que ocurra primero.
La dosis recomendada de Avastin es de 15 mg / kg de peso corporal, que se administrará una vez cada 3 semanas mediante perfusión intravenosa.
Tratamiento de la recurrencia de la enfermedad sensible al platino: Avastin se administra en combinación con carboplatino y gemcitabina durante 6 ciclos hasta un máximo de 10 ciclos seguidos de Avastin solo para continuar hasta la progresión de la enfermedad. La dosis recomendada de Avastin es de 15 mg / kg de peso corporal, que se administrará una vez cada 3 semanas mediante perfusión intravenosa.
Tratamiento de la recaída de la enfermedad resistente al platino : Avastin se administra en combinación con uno de los siguientes agentes: paclitaxel, topotecán (administrado cada semana) o doxorrubicina liposomal pegilada. La dosis recomendada de Avastin es de 10 mg / kg de peso corporal, que se administrará una vez cada 2 semanas mediante perfusión intravenosa. Si Avastin se administra en combinación con topotecán (administrado los días 1 a 5, cada 3 semanas), la dosis recomendada de Avastin es de 15 mg / kg de peso corporal, administrada cada 3 semanas como perfusión intravenosa. Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o el desarrollo de una toxicidad inaceptable (ver sección 5.1, estudio MO22224).
Carcinoma de cuello uterino
Avastin se administra en combinación con uno de los siguientes regímenes de quimioterapia: paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y topotecán.
La dosis recomendada de Avastin es de 15 mg / kg de peso corporal, que se administrará una vez cada 3 semanas mediante perfusión intravenosa.
Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o la aparición de una toxicidad inaceptable (ver sección 5.1).
Poblaciones de pacientes particulares
Pacientes de edad avanzada: No es necesario ajustar la dosis de Avastin en pacientes de edad avanzada.
Pacientes con insuficiencia renal: no se ha estudiado la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).
Pacientes con insuficiencia hepática: no se ha estudiado la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de bevacizumab en niños y adolescentes. No existe un uso relevante de bevacizumab en la población pediátrica dentro de las indicaciones autorizadas. Los datos actualmente disponibles se describen en las secciones 5.1, 5.2 y 5.3. Pero no se pueden recomendar recomendaciones posológicas. hacerse.
Avastin no debe usarse en niños de 3 a 18 años con recaída o progresión de glioma de alto grado debido a problemas de eficacia (ver sección 5.1 para conocer los resultados de los estudios en pacientes pediátricos).
No se recomienda la reducción de dosis asociada con reacciones adversas. Si está indicado, el tratamiento debe interrumpirse permanentemente o suspenderse temporalmente como se describe en la sección 4.4.
Método de administración
La dosis inicial debe administrarse como una perfusión intravenosa de 90 minutos. Si la primera infusión se tolera bien, la segunda se puede administrar durante 60 minutos. Si la perfusión de 60 minutos se tolera bien, todas las perfusiones posteriores se pueden administrar durante 30 minutos.
No debe administrarse mediante perfusión intravenosa rápida o bolo intravenoso.
Precauciones que deben tomarse antes de manipular o administrar el medicamento
Para obtener instrucciones sobre la dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6. Las infusiones de Avastin no deben administrarse ni mezclarse con soluciones de glucosa. Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto con los mencionados en la sección 6.6.
04.3 Contraindicaciones
• Hipersensibilidad al principio activo oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Hipersensibilidad a productos de células de ovario de hámster chino (CHO) u otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados.
• Embarazo (ver sección 4.6).
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre comercial del producto administrado debe registrarse (o declararse) claramente en la historia clínica del paciente.
Perforaciones y fístulas gastrointestinales (GI) (ver sección 4.8)
Los pacientes pueden tener un mayor riesgo de desarrollar perforación gastrointestinal y perforación de la vesícula biliar durante el tratamiento con Avastin. En pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto, un proceso inflamatorio intraabdominal puede ser un factor de riesgo de perforación gastrointestinal, por lo que se debe tener precaución al tratar a estos pacientes. La radioterapia previa es un factor de riesgo de perforación gastrointestinal en pacientes tratadas con Avastin por cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico y todos los pacientes con perforaciones gastrointestinales han sido previamente irradiados. En pacientes que desarrollen perforación gastrointestinal, la terapia debe suspenderse permanentemente.
Fístulas vagino-gastrointestinales en el estudio GOG-0240
Los pacientes tratados con Avastin por cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico pueden tener un mayor riesgo de desarrollar fístulas entre la vagina y cualquier sección del tracto gastrointestinal (fístulas vagino-gastrointestinales). La radioterapia previa es uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo de fístulas vagino-gastrointestinales y todos los pacientes con fístulas vagino-gastrointestinales han sido previamente irradiados. La recurrencia del carcinoma en áreas previamente irradiadas es un factor de riesgo adicional importante para el desarrollo de fístulas vagino-gastrointestinales.
Fístulas no gastrointestinales (ver sección 4.8)
Los pacientes pueden tener un mayor riesgo de desarrollar fístulas mientras reciben tratamiento con Avastin.
En pacientes que desarrollen una fístula traqueoesofágica (TE) o cualquier fístula de grado 4 [según los Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. (NCI-CTCAE v.3)], se debe interrumpir definitivamente el tratamiento con Avastin. Se dispone de información limitada sobre el uso continuado de Avastin en pacientes con otras fístulas. En los casos de fístulas internas que no se desarrollan en el tracto gastrointestinal, se debe considerar la suspensión de Avastin.
Complicaciones en el proceso de curación. (ver sección 4.8)
Avastin puede afectar negativamente el proceso de curación. Se han informado complicaciones graves, incluidas complicaciones anastomóticas, en el proceso de curación con desenlace fatal. La terapia no debe iniciarse durante al menos 28 días después de una cirugía mayor o hasta que la herida quirúrgica esté completamente curada. En pacientes que experimentan complicaciones en el proceso de curación durante el tratamiento, la terapia debe suspenderse hasta que la cicatriz haya cicatrizado por completo. La terapia debe suspenderse en caso de cirugía electiva.
En raras ocasiones se han notificado casos de fascitis necrotizante, algunos mortales, en pacientes tratados con Avastin. Esta afección generalmente es causada por complicaciones en la cicatrización de heridas, perforaciones gastrointestinales o formación de fístulas. En pacientes que desarrollen fascitis necrotizante, se debe interrumpir el tratamiento con Avastin e instituir la terapia adecuada de inmediato.
Hipertensión (ver sección 4.8)
Se ha observado una mayor incidencia de hipertensión en pacientes tratados con Avastin. Los datos de seguridad clínica indican que la incidencia de hipertensión probablemente dependa de la dosis. La hipertensión preexistente debe controlarse adecuadamente antes de iniciar el tratamiento con Avastin. No hay datos sobre el efecto de Avastin en pacientes que tienen hipertensión no controlada en el momento del inicio del tratamiento. Por lo general, se recomienda el control de la presión arterial durante la terapia.
En la mayoría de los casos, la hipertensión se controló adecuadamente con un tratamiento antihipertensivo estándar adecuado a la situación individual del paciente afectado. No se recomienda el uso de diuréticos para el tratamiento de la hipertensión en pacientes en régimen de quimioterapia a base de cisplatino. Avastin debe suspenderse permanentemente si el tratamiento es clínico. la hipertensión significativa no puede controlarse adecuadamente con terapia antihipertensiva o si el paciente experimenta una crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) (ver sección 4.8)
Ha habido informes raros de pacientes tratados con Avastin que han experimentado signos y síntomas relacionados con SEPR, un trastorno neurológico raro que puede presentar, entre otros, los siguientes signos y síntomas: convulsiones, dolor de cabeza, alteración del estado mental, alteración de la visión o trastornos corticales ceguera, asociada o no a la hipertensión. El diagnóstico de PRES requiere confirmación mediante radiología cerebral, preferiblemente imágenes por resonancia magnética (IRM). En pacientes que experimentan PRES, se recomienda el tratamiento de síntomas específicos, incluido el control de la hipertensión y la interrupción de Avastin. Se desconoce la seguridad asociada con la reanudación del tratamiento con Avastin en pacientes que previamente han experimentado PRES.
Proteinuria (ver sección 4.8)
Los pacientes con antecedentes de hipertensión pueden tener un mayor riesgo de desarrollar proteinuria cuando se tratan con Avastin. Algunos datos indican que la proteinuria de todos los grados (de acuerdo con los Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. [NCI-CTCAE v.3]) puede estar relacionada con la dosis. Antes de iniciar la terapia y durante la misma se recomienda realizar un seguimiento de la proteinuria mediante análisis de orina con tiras reactivas. En pacientes que desarrollan proteinuria de grado 4 (síndrome nefrótico) (NCI-CTCAE v.3), la terapia debe suspenderse permanentemente.
Tromboembolismo arterial (ver sección 4.8)
En los ensayos clínicos, la incidencia de reacciones tromboembólicas arteriales, incluidos los casos de ictus cerebral (ACV), ataques isquémicos transitorios (AIT) e infarto de miocardio (IM), fue mayor en los pacientes tratados con Avastin más quimioterapia que en los pacientes sometidos a quimioterapia. solo.
Los pacientes tratados con quimioterapia junto con Avastin, con antecedentes de tromboembolismo arterial, diabetes o mayores de 65 años tienen un mayor riesgo de desarrollar reacciones tromboembólicas arteriales durante el tratamiento. Se debe tener cierta precaución al tratar a estos pacientes con Avastin.
En pacientes que experimentan reacciones tromboembólicas arteriales, la terapia debe suspenderse permanentemente.
Tromboembolismo venoso (ver sección 4.8)
Los pacientes tratados con Avastin pueden tener riesgo de episodios tromboembólicos venosos, incluida la embolia pulmonar.
Los pacientes tratados con Avastin en combinación con paclitaxel y cisplatino para el cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico pueden tener un mayor riesgo de episodios tromboembólicos venosos.
El tratamiento con Avastin debe suspenderse en pacientes con reacciones tromboembólicas potencialmente mortales (Grado 4), incluida la embolia pulmonar (NCI-CTCAE v.3). Los pacientes con reacciones tromboembólicas de Grado ≤ 3 deben ser monitoreados de cerca (NCI-CTCAE v.3).
Hemorragia
Los pacientes tratados con Avastin tienen un mayor riesgo de hemorragia, especialmente asociada con el cáncer. El tratamiento con Avastin debe interrumpirse de forma permanente en pacientes que experimenten hemorragia de grado 3 o 4 durante el tratamiento con Avastin (NCI-CTCAE v.3) (ver sección 4.8).
Los pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) no tratadas se excluyeron de forma rutinaria de los ensayos clínicos con Avastin en base a exámenes radiológicos o signos y síntomas. En consecuencia, el riesgo de hemorragia del SNC en esta categoría de pacientes no se ha evaluado de forma prospectiva en ensayos clínicos aleatorizados (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de hemorragia del SNC y se debe interrumpir el tratamiento con Avastin en caso de hemorragia intracraneal.
No existen datos sobre el perfil de seguridad de Avastin en pacientes con diátesis hemorrágica congénita, coagulopatía adquirida o en pacientes tratados con anticoagulantes a dosis completa para tromboembolismo antes del inicio del tratamiento con Avastin, ya que estos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos. Sin embargo, los pacientes que desarrollan trombosis venosa durante el tratamiento no parecen tener un mayor riesgo de hemorragia de Grado 3 o mayor cuando se tratan concomitantemente con dosis completas de warfarina y Avastin (NCI-CTCAE v.3).
Hemorragia pulmonar / hemoptisis
Los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas tratados con Avastin pueden tener riesgo de hemorragia pulmonar / hemoptisis grave y, en algunos casos, mortal. Los pacientes con hemorragia pulmonar / hemoptisis de aparición reciente (> 2,5 ml de sangre de color rojo vivo) no deben ser tratados con Avastin.
Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) (ver sección 4.8)
En estudios clínicos se han informado reacciones compatibles con un diagnóstico de insuficiencia cardíaca congestiva. Los síntomas encontrados variaron desde la reducción asintomática de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo hasta la ICC sintomática que requirió tratamiento u hospitalización. Se debe tener precaución al tratar con Avastin a pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como enfermedad coronaria preexistente o insuficiencia cardíaca congestiva.
La mayoría de los pacientes que experimentaron ICC tenían cáncer de mama metastásico y habían recibido previamente tratamiento con antraciclinas, radioterapia de la pared torácica izquierda o tenían otros factores de riesgo de ICC.
En los pacientes del estudio AVF3694g, que recibieron tratamiento con antraciclinas y que no habían recibido antraciclinas previamente, no hubo un aumento en la incidencia de ICC de todos los grados en el grupo de bevacizumab + antraciclina en comparación con las antraciclinas solas. más frecuente en pacientes tratados con bevacizumab más quimioterapia que en pacientes que reciben quimioterapia sola. Esta observación concuerda con los resultados observados en pacientes de otros estudios de cáncer de mama metastásico que no habían recibido tratamiento concomitante con antraciclinas (NCI-CTCAE v.3) (ver sección 4.8).
Neutropenia e infecciones (ver sección 4.8)
En pacientes tratados con regímenes de quimioterapia mielotóxica junto con Avastin, se han observado tasas más altas de neutropenia grave, neutropenia febril o infección con o sin neutropenia grave (incluidas algunas con desenlace mortal) en comparación con la quimioterapia sola. Esto se ha observado principalmente en combinación con terapias basadas en platino o taxanos en el tratamiento del CPCNP, mBC y en combinación con paclitaxel y topotecán en el cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico.
Reacciones de hipersensibilidad / reacciones a la infusión (ver sección 4.8)
Los pacientes pueden estar en riesgo de desarrollar reacciones de hipersensibilidad / infusión.Se recomienda una estrecha observación del paciente durante y después de la administración de bevacizumab como se espera para cualquier infusión de anticuerpos monoclonales humanizados. Si se produce una reacción, debe interrumpirse la perfusión y administrarse el tratamiento médico adecuado. No se justifica la premedicación sistemática.
Osteonecrosis de la mandíbula (ONM) (ver sección 4.8)
Se han notificado casos de ONM en pacientes con cáncer tratados con Avastin, la mayoría de los cuales habían recibido previamente o simultáneamente tratamiento con bisfosfonatos intravenosos, para los que la ONM es un riesgo conocido.
Se debe tener precaución al administrar Avastin y bifosfonatos intravenosos de forma simultánea o secuencial.
Los procedimientos dentales invasivos también se han identificado como un factor de riesgo. Se debe considerar la evaluación dental y la prevención dental adecuada antes del tratamiento con Avastin Si es posible, se deben evitar los procedimientos dentales invasivos en pacientes que hayan recibido previamente o estén en tratamiento con bisfosfonatos intravenosos.
Uso intravítreo
Avastin no está formulado para uso intravítreo.
Trastornos oculares
Se han notificado reacciones adversas oculares graves tanto en individuos como en grupos de pacientes después del uso intravítreo no aprobado de Avastin, que consiste en viales aprobados para la administración intravenosa en pacientes con cáncer. Estas reacciones incluyen endoftalmitis infecciosa, inflamación intraocular como endoftalmitis estéril, uveítis, vitreitis, retinal desprendimiento, desgarro del epitelio pigmentario de la retina, aumento de la presión intraocular, hemorragias intraoculares como hemorragias intravítreas o hemorragias retinianas y hemorragias conjuntivales. Algunas de estas reacciones han provocado diversos grados de pérdida de la visión, incluida la ceguera permanente.
Efectos sistémicos tras el uso intravítreo
Se ha demostrado una reducción en la concentración de VEGF circulante después de la terapia anti-VEGF intravítrea. Se han notificado reacciones adversas sistémicas como hemorragias no oculares y reacciones tromboembólicas arteriales tras la inyección intravítrea de inhibidores del VEGF.
Fallo ovárico / fertilidad
Avastin puede afectar la fertilidad femenina (ver secciones 4.6 y 4.8). Por lo tanto, las estrategias terapéuticas para preservar la fertilidad deben discutirse con pacientes en edad fértil antes de iniciar el tratamiento con Avastin.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Efecto de los agentes antineoplásicos sobre la farmacocinética de bevacizumab
En base a los resultados obtenidos de un análisis farmacocinético poblacional, no se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes de la quimioterapia concomitante sobre la farmacocinética de Avastin. No hubo diferencias estadísticamente significativas o clínicamente relevantes en el aclaramiento de Avastin en pacientes que recibieron Avastin en monoterapia versus pacientes. que recibieron Avastin en combinación con interferón alfa-2a u otras quimioterapias (IFL, 5-FU / LV, carboplatino / paclitaxel, capecitabina, doxorrubicina o cisplatino / gemcitabina).
Efecto de bevacizumab sobre la farmacocinética de otros agentes antineoplásicos
Los resultados de un estudio de interacción farmacológica no demostraron ningún efecto significativo de bevacizumab sobre la farmacocinética del irinotecán y su metabolito activo SN38.
Los resultados de un estudio en pacientes con cáncer colorrectal metastásico no mostraron ningún efecto significativo de bevacizumab sobre la farmacocinética de capecitabina y sus metabolitos y sobre la farmacocinética de oxaliplatino, según lo determinado por el ensayo de platino libre y total.
Los resultados de un estudio en pacientes con carcinoma de células renales no demostraron ningún efecto significativo de bevacizumab sobre la farmacocinética del interferón alfa-2a.
Se estudió el efecto potencial de bevacizumab sobre la farmacocinética de cisplatino y gemcitabina en pacientes con CPCNP no escamoso. Los resultados del estudio mostraron que bevacizumab no tiene un efecto significativo sobre la farmacocinética de cisplatino. Dada la alta variabilidad entre pacientes y muestra. Limitada, Los resultados de este estudio no permiten extraer conclusiones definitivas sobre el impacto de bevacizumab en la farmacocinética de gemcitabina.
Combinación de bevacizumab y sunitinib enfermo
En dos estudios clínicos en carcinoma metastásico de células renales, se notificó anemia hemolítica microangiopática (MAHA) en 7 de 19 pacientes tratados con la combinación de bevacizumab (10 mg / kg cada dos semanas) y malato de sunitinib (50 mg / día).
MAHA es una enfermedad hemolítica que puede cursar con fragmentación de glóbulos rojos, anemia y trombocitopenia. Además, en algunos de estos pacientes se han observado hipertensión (incluidas crisis hipertensivas), creatinina elevada y síntomas neurológicos. Todas estas manifestaciones fueron reversibles al suspender bevacizumab y sunitinib enfermo (ver Hipertensión, proteinuria y PRES en el párrafo 4.4).
Asociación con terapias basadas en platino o taxanos (ver secciones 4.4 y 4.8)
Se han observado mayores tasas de neutropenia grave, neutropenia febril o infección con o sin neutropenia grave (incluidas algunas con desenlace fatal) principalmente en pacientes tratados con terapias basadas en platino o taxanos en el tratamiento del CPCNP y mBC.
Radioterapia
No se ha establecido la seguridad y eficacia de la administración concomitante de radioterapia y Avastin.
Anticuerpos monoclonales EGFR, en combinación con regímenes de quimioterapia que contienen bevacizumab
No se han realizado estudios de interacción. Los anticuerpos monoclonales EGFR no deben administrarse para el tratamiento del CCRm en combinación con regímenes de quimioterapia que contienen bevacizumab. Los resultados de los ensayos aleatorizados de fase III, PACCE y CAIRO-2, en pacientes con CCRm, sugieren que el uso de anticuerpos monoclonales frente a EGFR panitumumab y cetuximab, respectivamente, en combinación con bevacizumab junto con quimioterapia, se asocia con una reducción de la supervivencia. libre de progresión (SLP) y / o supervivencia global (SG), y mayor toxicidad que bevacizumab junto con quimioterapia sola.
04.6 Embarazo y lactancia
Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante (y hasta 6 meses después) del tratamiento.
El embarazo
No hay datos de estudios clínicos sobre el uso de bevacizumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción, incluidas malformaciones (ver sección 5.3). Se sabe que la IgG atraviesa la placenta y se espera que Avastin inhiba la angiogénesis fetal y, por lo tanto, se cree que causa anomalías congénitas graves cuando se administra durante el embarazo. Se han observado casos de anomalías fetales posteriores a la comercialización en mujeres tratadas con bevacizumab. combinación con agentes quimioterapéuticos embriotóxicos conocidos (ver sección 4.8) Avastin está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).
Hora de la comida
Se desconoce si bevacizumab se excreta en la leche materna. Dado que la IgG materna se excreta en la leche y el bevacizumab puede afectar el crecimiento y desarrollo del bebé (ver sección 5.3), las mujeres deben dejar de amamantar durante el tratamiento y evitar la lactancia durante al menos seis meses después de tomar la última dosis de Avastin.
Fertilidad
Los estudios de toxicidad a dosis repetidas en animales han demostrado que bevacizumab puede tener un efecto adverso sobre la fertilidad femenina (ver sección 5.3). En un estudio de tratamiento adyuvante de fase III realizado en pacientes con cáncer de colon, un "análisis paralelo en pacientes premenopáusicas mostró" una mayor incidencia de nuevos casos de insuficiencia ovárica en el grupo de bevacizumab que en el grupo de control. La mayoría de los pacientes recuperaron la función ovárica después de suspender el tratamiento con bevacizumab.Se desconocen los efectos a largo plazo del tratamiento con bevacizumab sobre la fertilidad.
04.8 Efectos indeseables
Resumen del perfil de seguridad
El perfil de seguridad general de Avastin se basa en datos recopilados en ensayos clínicos de más de 5200 pacientes con varios cánceres, tratados principalmente con Avastin en combinación con quimioterapia.
Las reacciones adversas más graves fueron las siguientes:
• perforación gastrointestinal (ver sección 4.4),
• hemorragia, incluida hemorragia pulmonar / hemoptisis, que es más frecuente en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (ver sección 4.4),
• tromboembolismo arterial (ver sección 4.4).
Las reacciones adversas observadas con más frecuencia en los estudios clínicos en pacientes tratados con Avastin fueron hipertensión, fatiga o astenia, diarrea y dolor abdominal.
El análisis de los datos de seguridad clínica indica que es probable que la aparición de hipertensión y proteinuria asociadas con el tratamiento con Avastin dependa de la dosis.
Lista de reacciones adversas en forma de tabla.
Las reacciones adversas enumeradas en esta sección se clasifican en las siguientes categorías de frecuencia: Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 años
Las tablas 1 y 2 enumeran las reacciones adversas asociadas con el uso de Avastin en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones.
La Tabla 1 presenta todas las reacciones adversas clasificadas por frecuencia cuya relación causal con Avastin se determinó sobre la base de:
• Incidencias comparativas identificadas entre los brazos de tratamiento de los ensayos clínicos (con una diferencia de al menos el 10% en comparación con el brazo de control para las reacciones de NCI-CTCAE de grado 1-5 o una diferencia de al menos el 2% en comparación con el control de los grados 3-5 reacciones según el "NCI-CTCAE),
• estudios de seguridad posteriores a la autorización,
• notificación espontánea,
• estudios epidemiológicos / no intervencionistas u observacionales,
• o mediante una evaluación de casos individuales.
La Tabla 2 indica la frecuencia de reacciones adversas graves. Las reacciones graves se definen como eventos adversos con una diferencia de al menos 2% con respecto al grupo de control en los ensayos clínicos para reacciones de Grado 3-5 según el NCI-CTCAE. La tabla 2 también incluye las reacciones adversas que, según los titulares de AM, se consideran clínicamente significativo o severo.
Las reacciones adversas posteriores a la comercialización se incluyen tanto en la Tabla 1 como en la Tabla 2, si corresponde. En la Tabla 3 se proporciona información detallada sobre estas reacciones posteriores a la comercialización.
Las reacciones adversas se colocan en la categoría de frecuencia adecuada de las tablas siguientes en función de la incidencia más alta observada en cualquier indicación.
Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Algunas de las reacciones adversas son reacciones que se observan comúnmente con la quimioterapia; sin embargo, Avastin puede exacerbar estas reacciones cuando se combina con agentes quimioterapéuticos. Los ejemplos incluyen síndrome de eritrodisestesia palmoplantar con doxorrubicina liposomal pegilada o capecitabina, neuropatía sensorial periférica con paclitaxel u oxaliplatino y trastorno de las uñas o alopecia con paclitaxel.
Tabla 1 Reacciones adversas clasificadas por frecuencia
Cuando se identificaron eventos en los ensayos clínicos como reacciones adversas al fármaco de cualquier grado o grado 3-5, se informó la frecuencia más alta observada en los pacientes. Los datos no se ajustan para diferentes duraciones del tratamiento.
a Para obtener más información, consulte la Tabla 3 "Reacciones adversas notificadas después de la comercialización".
b Los términos representan una colección de eventos que describen un concepto médico en lugar de una condición única o términos preferidos MedDRA (Diccionario médico para actividades reguladoras). Este grupo de términos médicos puede implicar la misma fisiopatología subyacente (por ejemplo, las reacciones tromboembólicas arteriales incluyen accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio y otras reacciones tromboembólicas arteriales).
c Basado en un subestudio en el que participaron 295 pacientes del NSABP C-08.
d Para obtener más información, consulte la siguiente sección "Más información sobre reacciones adversas graves específicas".
e Las fístulas rectovaginales son las más comunes de las fístulas gastrointestinales.
Tabla 2 Reacciones adversas graves clasificadas por frecuencia
La Tabla 2 indica la frecuencia de reacciones adversas graves Las reacciones graves se definen como acontecimientos adversos con una diferencia de al menos 2% con respecto al grupo de control en los ensayos clínicos para reacciones NCI-CTCAE Grado 3-5. La Tabla 2 también incluye las reacciones adversas consideradas por el TAC sea clínicamente significativo o grave. Estas reacciones adversas clínicamente significativas se han notificado en estudios clínicos, pero las reacciones de grado 3-5 no alcanzaron el umbral de una diferencia de al menos 2% en comparación con el grupo de control. La tabla 2 también incluye reacciones adversas significativas observadas solo en el entorno poscomercialización, por lo tanto, se desconocen la frecuencia y el grado según NCI-CTCAE. Por lo tanto, estas reacciones clínicamente significativas se han incluido en la tabla 2 en la columna que lleva el título "Frecuencia no conocida".
a Los términos representan una colección de eventos que describen un concepto médico en lugar de una condición única o términos preferidos MedDRA (Diccionario médico para actividades regulatorias). Este grupo de términos médicos puede implicar la misma fisiopatología subyacente (por ejemplo, las reacciones tromboembólicas arteriales incluyen accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio y otras reacciones tromboembólicas arteriales).
b Para obtener más información, consulte la siguiente sección "Más información sobre reacciones adversas graves específicas".
c Para obtener más información, consulte la Tabla 3 "Reacciones adversas notificadas después de la comercialización".
d Las fístulas rectovaginales son las más comunes de las fístulas GI-vaginales.
Descripción de reacciones adversas graves específicas
Perforaciones y fístulas gastrointestinales (GI) (ver sección 4.4)
El tratamiento con Avastin se ha asociado con episodios graves de perforación gastrointestinal.
Se han notificado perforaciones gastrointestinales en ensayos clínicos con una "incidencia de menos del 1% en pacientes con cáncer de mama metastásico o con cáncer de pulmón de células no pequeñas y no escamosas, hasta un 2,0% en pacientes con cáncer renal metastásico o en pacientes con pacientes con cáncer de ovario en tratamiento de primera línea y hasta un 2,7% (incluidos abscesos y fístulas gastrointestinales) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. En un estudio clínico de pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (estudio GOG-0240), se notificaron perforaciones GI (de todos los grados) en el 3,2% de las pacientes, todas las cuales habían sido previamente sometidas a irradiación pélvica.
El tipo y la gravedad con que ocurrieron estos eventos fueron variados: desde la presencia de aire libre detectado por radiografía abdominal directa, que se resolvió sin ningún tratamiento, hasta la perforación intestinal con absceso abdominal y desenlace fatal. En algunos casos, hubo inflamación abdominal subyacente debido a úlcera gástrica, necrosis tumoral, diverticulitis o colitis asociada a quimioterapia.
Aproximadamente un tercio de los casos graves de perforación gastrointestinal fueron mortales. Esta cifra representa el 0,2% -1% de todos los pacientes tratados con Avastin.
Se han notificado fístulas gastrointestinales (de cualquier grado) en ensayos clínicos con Avastin con una "incidencia máxima del 2% en pacientes con cáncer de ovario y cáncer colorrectal metastásico. Sin embargo, estas fístulas se notificaron con menos frecuencia en pacientes con otros cánceres".
Fístulas vagino-gastrointestinales en el estudio GOG-0240
En un estudio realizado en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recidivante o metastásico, la incidencia de fístulas gastrointestinales fue del 8,3% en las pacientes tratadas con Avastin y del 0,9% en las pacientes del grupo de control, todas previamente sometidas a irradiación pélvica. fístulas en el grupo de quimioterapia Avastin + fue mayor en pacientes con recaída en áreas previamente irradiadas (16,7%) que en pacientes con recaída en áreas no sometidas a irradiación. a la irradiación previa (3,6%). Las frecuencias correspondientes en el grupo de control de quimioterapia sola fueron 1,1% vs. 0.8% Las pacientes que desarrollan fístulas GI-vaginales también pueden experimentar obstrucción intestinal y requerir cirugía y taponamiento de ostomía.
Fístulas no gastrointestinales (ver sección 4.4)
El tratamiento con Avastin se ha asociado con episodios graves de fístulas, algunas de las cuales fueron mortales.
En un ensayo clínico en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (GOG-240), se notificaron fístulas no gastrointestinales que afectaban a la vagina femenina, la vejiga o el tracto genital en el 1,8% de los pacientes tratados con Avastin y en el 1,4% de los pacientes. en el brazo de control.
Se han observado manifestaciones poco frecuentes (≥ 0,1% - biliar) en las distintas indicaciones. También se han notificado fístulas en la experiencia postcomercialización.
Se han notificado reacciones en varios momentos durante la terapia, que van desde una semana hasta más de 1 año después de comenzar el tratamiento con Avastin, y la mayoría de las reacciones ocurren dentro de los primeros 6 meses de terapia.
Proceso curativo (ver sección 4.4)
Dado que la terapia con Avastin puede afectar negativamente al proceso de curación, los pacientes que se habían sometido a una cirugía mayor en los 28 días anteriores fueron excluidos de los estudios de fase III.
En los ensayos clínicos de cáncer metastásico de colon o recto, no hubo evidencia de un mayor riesgo de hemorragia posoperatoria o complicaciones en el proceso de curación en pacientes sometidos a cirugía mayor 28 a 60 días antes del inicio de la terapia con Avastin. Una "mayor incidencia de En pacientes tratados con Avastin en el momento de la cirugía se observó hemorragia postoperatoria o complicaciones en el proceso de cicatrización que ocurrieron dentro de los 60 días de la cirugía mayor, la incidencia osciló entre el 10% (4/40) y el 20% (3/15).
Se han informado complicaciones graves en la cicatrización de heridas, incluidas complicaciones anastomóticas, algunas de las cuales han sido mortales.
En estudios de cáncer de mama metastásico o localmente recurrente, se observaron complicaciones de curación de grado 3-5 en hasta el 1,1% de las pacientes tratadas con Avastin en comparación con hasta el 0,9% de las pacientes de los grupos de control (NCI-CTCAE v.3).
En los ensayos clínicos de cáncer de ovario, se observaron complicaciones de cicatrización de heridas de grado 3-5 en hasta el 1,2% de las pacientes en el grupo de bevacizumab vs. 0,1% del brazo de control (NCI-CTCAE v.3).
Hipertensión (ver sección 4.4)
Se observó una mayor incidencia de hipertensión (todos los grados) de hasta un 42,1% en los pacientes tratados con Avastin en los estudios clínicos en comparación con el 14% en los tratados con el control. Se observó hipertensión de grado 3 y 4 (que requirió fármacos antihipertensivos orales) en el 0,4% -17,9% de los pacientes tratados con Avastin. Se produjo hipertensión de grado 4 (crisis hipertensiva) en el 1,0% de los pacientes tratados con Avastin y quimioterapia en comparación con el 0,2% de los pacientes tratados con la misma quimioterapia sola (NCI-CTCAE v.3).
En general, la hipertensión se ha controlado adecuadamente con antihipertensivos orales, como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, diuréticos y bloqueadores de los canales de calcio, lo que rara vez ha provocado la interrupción del tratamiento con Avastin o la hospitalización.
Se han notificado casos muy raros de encefalopatía hipertensiva, algunos de los cuales han sido mortales.
El riesgo de hipertensión asociado con la terapia con Avastin no se relacionó con las características basales de los pacientes, la enfermedad subyacente o las terapias concomitantes.
Síndrome de encefalopatía posterior reversible "." (PRES) (ver sección 4.4)
En raras ocasiones, se han notificado signos y síntomas relacionados con SEPR, un trastorno neurológico poco común, durante el tratamiento de pacientes con Avastin. Las manifestaciones pueden incluir convulsiones, dolor de cabeza, alteración del estado mental, alteraciones visuales o ceguera cortical, con o sin hipertensión asociada. La presentación clínica de PRES es a menudo inespecífica, por lo que el diagnóstico de PRES requiere confirmación mediante imágenes cerebrales, preferiblemente imágenes por resonancia magnética (IRM).
En pacientes con sospecha de SEPR, se recomienda el reconocimiento temprano de síntomas específicos y su tratamiento, incluido el control de la hipertensión (si se asocia con hipertensión grave no controlada), además de la interrupción del tratamiento con bevacizumab. Los síntomas generalmente se resuelven o mejoran a los pocos días de interrumpir el tratamiento, aunque algunos pacientes han experimentado algunas secuelas neurológicas. Se desconoce la seguridad asociada con el reinicio del tratamiento con Avastin en pacientes que han experimentado SEPR previamente.
Se informaron ocho casos de SEPR en todos los ensayos clínicos. Dos de cada ocho casos no tuvieron confirmación radiológica por resonancia magnética.
Proteinuria (ver sección 4.4)
En estudios clínicos, se encontró proteinuria entre el 0,7% y el 38% de los pacientes tratados con Avastin.
La proteinuria se manifestó con una gravedad que varió desde una proteinuria clínicamente asintomática, transitoria y traza hasta un síndrome nefrótico; en la mayoría de los casos fue proteinuria de grado 1 (NCI-CTCAE v.3). Se notificó proteinuria de grado 3 hasta en un 8,1% de los pacientes tratados y se observó proteinuria de grado 4 (síndrome nefrótico) en el 1,4% de los pacientes tratados. La proteinuria observada en los ensayos clínicos con Avastin no se asoció con insuficiencia renal y rara vez requirió la interrupción permanente del tratamiento. Se recomienda comprobar la proteinuria antes de iniciar el tratamiento con Avastin. En muchos estudios clínicos, los niveles de proteinuria ≥ 2 g / 24 h llevaron a la interrupción del tratamiento con Avastin. Avastin hasta que el nivel cayera por debajo de 2 g / 24 h.
Hemorragia (ver sección 4.4)
En ensayos clínicos para todas las indicaciones, la incidencia global de reacciones hemorrágicas NCI-CTCAE v.3 Grado 3-5 osciló entre el 0,4% y el 6,9% en pacientes tratados con Avastin en comparación con un máximo del 4,5% de los pacientes del grupo de control con quimioterapia.
En un ensayo clínico en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (estudio GOG-0240), se notificaron reacciones hemorrágicas de grado 3-5 en hasta un 8,3% de las pacientes tratadas con Avastin en combinación con paclitaxel y topotecán frente a un máximo del 4,6%. de pacientes tratados con paclitaxel y topotecán.
Las reacciones hemorrágicas observadas en los ensayos clínicos fueron predominantemente hemorragia asociada al tumor (ver más abajo) y hemorragia mucocutánea menor (por ejemplo, epistaxis).
Sangrado asociado a un tumor (ver sección 4.4)
Se ha observado hemorragia / hemoptisis pulmonar masiva o mayor principalmente en estudios en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). Los posibles factores de riesgo incluyen: histología de células escamosas, tratamiento con fármacos antirreumáticos / antiinflamatorios, tratamiento con anticoagulantes, radioterapia previa, tratamiento con Avastin, antecedentes de aterosclerosis, localización central del tumor y cavitación del tumor antes o durante el tratamiento. Las únicas variables que demostraron correlaciones estadísticamente significativas con el sangrado fueron la terapia con Avastin y la histología de células escamosas. Los pacientes con CPCNP con histología de células escamosas confirmada o de células escamosas mixtas fueron excluidos de los estudios de fase posterior. III, mientras que los pacientes con histología tumoral desconocida fueron incluidos.
En pacientes con CPCNP, con exclusión de aquellos con histología predominantemente de células escamosas, se detectaron reacciones de todos los Grados, con una frecuencia de hasta el 9% cuando se trataron con Avastin y quimioterapia, en comparación con el 5% en los pacientes tratados con quimioterapia sola. Se observaron 3-5 reacciones en hasta el 2,3% de los pacientes tratados con Avastin y quimioterapia en comparación con
Se han notificado hemorragias gastrointestinales, incluidas hemorragia rectal y melena, en pacientes con cáncer colorrectal y se han evaluado como hemorragias asociadas a tumores.
También se han notificado raramente hemorragias asociadas a tumores en otros tipos y ubicaciones de tumores, incluidos casos de hemorragia del sistema nervioso central (SNC) en pacientes con metástasis en el SNC (ver sección 4.4).
La incidencia de hemorragias en el SNC en pacientes con metástasis en el SNC no tratadas previamente que recibieron bevacizumab no se ha evaluado de forma prospectiva en ensayos clínicos aleatorizados. Cáncer, 3 de 91 (3,3%) pacientes con metástasis cerebrales tuvieron hemorragias en el SNC (todas de Grado 4) cuando se trataron con bevacizumab , en comparación con 1 caso (Grado 5) de 96 pacientes (1%) que no estuvieron expuestos a bevacizumab. En dos estudios posteriores en pacientes con metástasis cerebrales pretratadas (en los que participaron aproximadamente 800 pacientes), se produjo un caso de hemorragia del SNC de grado 2 en 83 pacientes tratados con bevacizumab (1,2%) en el momento del análisis. provisional (NCI-CTCAE v.3).
En todos los ensayos clínicos con Avastin, "se observó hemorragia mucocutánea en hasta el 50% de los pacientes tratados con Avastin. La mayoría de estos fueron hemorragias nasales NCI-CTCAE v.3 Grado 1. Duró menos de 5 minutos y se resolvió sin intervención médica y sin la necesita variar el programa de dosificación de Avastin. Los datos de seguridad clínica sugieren que la incidencia de hemorragia mucocutánea menor (por ejemplo, epistaxis) puede depender de la dosis.
Las reacciones leves de hemorragia mucocutánea en otros sitios también se registraron con menos frecuencia; por ejemplo sangrado gingival o vaginal.
Tromboembolismo (ver sección 4.4)
Tromboembolismo arterial: Se observó una mayor incidencia de reacciones tromboembólicas arteriales, incluidos accidentes cerebrovasculares, infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios y otras reacciones tromboembólicas arteriales en pacientes tratados con Avastin en todas las indicaciones.
En los ensayos clínicos, la incidencia global de reacciones tromboembólicas arteriales fue de hasta un 3,8% en los brazos que contenían Avastin en comparación con hasta un 1,7% en los brazos de control de quimioterapia. Se notificaron acontecimientos mortales en el 0,8% de los pacientes tratados con Avastin en comparación con el 0,5% de los pacientes tratados con quimioterapia sola. Se notificaron accidentes cerebrovasculares (incluidos ataques isquémicos transitorios) en hasta un 2,3% de los pacientes tratados con Avastin en combinación con quimioterapia en comparación con el 0,5% de los pacientes tratados con quimioterapia sola. Se registró infarto de miocardio en el 1,4% de los pacientes tratados con Avastin en combinación con quimioterapia en comparación con el 0,7% de los pacientes tratados con quimioterapia sola.
En un ensayo clínico que evaluó Avastin en combinación con 5-fluorouracilo / ácido folínico, AVF2192g, se incluyeron pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no eran candidatos para el tratamiento con irinotecán. En este estudio, se observaron reacciones tromboembólicas arteriales en el 11% (11/100) de los pacientes en comparación con el 5,8% (6/104) en el grupo de control con quimioterapia.
Tromboembolismo venoso: En los ensayos clínicos, la incidencia de reacciones tromboembólicas venosas fue similar en pacientes tratados con Avastin en combinación con quimioterapia en comparación con los tratados con quimioterapia de control sola.Las reacciones tromboembólicas venosas incluyen trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y tromboflebitis.
En los estudios clínicos para todas las indicaciones, la incidencia global de reacciones tromboembólicas venosas osciló entre el 2,8% y el 17,3% de los pacientes tratados con Avastin en comparación con el 3,2% -15,6% en los brazos de control.
Se han notificado reacciones tromboembólicas venosas de grado 3-5 (NCI-CTCAE v.3) en hasta el 7,8% de los pacientes tratados con quimioterapia más bevacizumab en comparación con hasta el 4,9% de los pacientes tratados solo con quimioterapia (en las diversas indicaciones, con el excepción del cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico).
En un ensayo clínico en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (estudio GOG-0240), se notificaron acontecimientos tromboembólicos venosos de grado 3-5 en hasta un 15,6% de los pacientes tratados con Avastin en combinación con paclitaxel y cisplatino frente a un máximo de 7,0. % de pacientes tratados con paclitaxel y cisplatino.
Los pacientes que han experimentado una reacción tromboembólica venosa pueden tener un mayor riesgo de recurrencia si reciben Avastin en combinación con quimioterapia que quimioterapia sola.
Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC):
En los ensayos clínicos con Avastin, se produjo insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) en todas las indicaciones de cáncer estudiadas hasta la fecha, pero se produjo principalmente en pacientes con cáncer de mama metastásico. En los cuatro estudios de fase III (AVF2119g, E2100, BO17708 y AVF3694g) en pacientes con cáncer de mama metastásico Se ha notificado cáncer de mama de grado 3 (NCI-CTCAE v.3) o superior con una "incidencia de hasta el 3,5% de los pacientes tratados con Avastin en combinación con quimioterapia en comparación con un máximo del 0,9% en los brazos de control. Para los pacientes incluidos en el estudio AVF3694g tratados con antraciclinas de forma concomitante con bevacizumab, la incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva de grado 3 o superior para los respectivos brazos de bevacizumab y control fue similar a la observada en otros estudios de cáncer de mama metastásico: 2,9% en el brazo de antraciclina + bevacizumab y 0 % en el grupo de antraciclina + placebo Además, en el estudio AVF3694g, la incidencia observada de cualquier grado de ICC fue similar para el grupo de antraciclina + Avastin (6, 2%) y para el grupo de antraciclina + placebo (6,0%).
La mayoría de los pacientes que desarrollaron ICC durante los ensayos clínicos de mBC mostraron una mejoría en los síntomas y / o la función del ventrículo izquierdo después del tratamiento médico apropiado.
En la mayoría de los ensayos clínicos con Avastin, los pacientes con ICC en estadio II-IV de la NYHA preexistente (Asociación del Corazón de Nueva York) fueron excluidos y, por lo tanto, no se dispone de información sobre el riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva en esta población.
La exposición previa a antraciclinas y / o la radioterapia previa de la pared torácica pueden representar factores de riesgo para desarrollar ICC.
En un ensayo clínico en pacientes con linfoma difuso de células B grandes se observó una mayor incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva cuando se trataba con bevacizumab en combinación con una dosis acumulada de doxorrubicina superior a 300 mg / m2. Este estudio de fase III tenía como objetivo comparar rituximab / ciclofosfamida / doxorrubicina / vincristina / prednisona (R-CHOP) en combinación con bevacizumab con R-CHOP sin bevacizumab. Si bien la incidencia de ICC fue mayor en ambos brazos del estudio que la observada previamente para la doxorrubina, el porcentaje fue mayor en el brazo de R-CHOP y bevacizumab. Estos resultados sugieren que se debe considerar una cuidadosa consideración. Observación clínica con evaluación cardiológica adecuada en pacientes expuestos a dosis acumuladas de doxorrubicina superiores a 300 mg / m2 cuando se combina con bevacizumab.
Reacciones de hipersensibilidad / reacciones a la infusión (ver sección 4.4 y Experiencia poscomercialización debajo)
En algunos ensayos clínicos se han notificado reacciones anafilácticas o de tipo anafilactoide más frecuentes en pacientes que recibieron Avastin en combinación con quimioterapia que en aquellos que recibieron quimioterapia sola. La incidencia de estas reacciones en algunos ensayos clínicos con Avastin es frecuente (hasta un 5% de los pacientes tratados con bevacizumab).
Infecciones
En un ensayo clínico en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (estudio GOG-0240), se notificaron infecciones de grado 3-5 en hasta un 24% de las pacientes tratadas con Avastin en combinación con paclitaxel y topotecán frente al 13% máximo de pacientes tratados con paclitaxel y topotecán.
Fallo ovárico / fertilidad (ver secciones 4.4 y 4.6)
En el estudio fase III NSABP C-08 con Avastin en tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon, la incidencia de nuevos casos de insuficiencia ovárica, definida como amenorrea de 3 meses o más de duración, con niveles de FSH en sangre ≥ 30 mUI / ml y negativos para el La prueba de embarazo β-HCG en suero se analizó en 295 mujeres premenopáusicas. Se notificaron nuevos casos de insuficiencia ovárica en el 2,6% de las pacientes tratadas con mFOLFOX-6 en comparación con el 39% en el grupo de pacientes tratadas con mFOLFOX-6 + bevacizumab. al final del tratamiento con bevacizumab, la función ovárica se recuperó en el 86,2% de las pacientes evaluadas. Se desconocen los efectos a largo plazo del bevacizumab sobre la fertilidad.
Alteraciones de los parámetros de laboratorio.
El tratamiento con Avastin puede estar asociado con una disminución del recuento de neutrófilos y glóbulos blancos y la presencia de proteínas en la orina.
En todos los ensayos clínicos, se produjeron las siguientes alteraciones de Grado 3 y 4 (NCI-CTCAE v.3) en los parámetros de laboratorio en pacientes tratados con Avastin con al menos un 2% de diferencia con respecto a los grupos de control correspondientes: hiperglucemia, disminución de hemoglobina, hipopotasemia, hiponatremia. , disminución del recuento de glóbulos blancos, aumento del índice internacional normalizado (INR).
Otras poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
En ensayos clínicos aleatorizados, una edad> 65 años se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar reacciones tromboembólicas arteriales, incluidos accidentes cerebrovasculares (ACV), ataques isquémicos transitorios (AIT) e infarto de miocardio (IM). Otras reacciones se observan con mayor frecuencia en los pacientes mayores de 65 años tenían leucopenia y trombocitopenia de grado 3-4 (NCI-CTCAE v.3), neutropenia, diarrea, náuseas, dolor de cabeza y fatiga de cualquier grado en comparación con los pacientes tratados de ≤ 65 años con Avastin (ver secciones 4.4 y 4.8). bajo el encabezado Tromboembolismo). En un ensayo clínico, la incidencia de hipertensión de Grado ≥ 3 fue dos veces mayor en pacientes> 65 años que en el grupo de edad más joven (
En pacientes de edad avanzada (> 65 años) tratados con Avastin, no hubo una mayor incidencia de otras reacciones, incluyendo perforación gastrointestinal, complicaciones en el proceso de curación, ICC y hemorragia en comparación con pacientes ≤ 65 años tratados con Avastin.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad de Avastin en niños y adolescentes.
Experiencia poscomercialización
Tabla 3 Reacciones adversas notificadas después de la comercialización
* si se especifica, la frecuencia se obtuvo a partir de datos de ensayos clínicos
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se ruega a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación ". Dirección http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Sobredosis
La dosis más alta evaluada en humanos (20 mg / kg de peso corporal, por vía intravenosa cada 2 semanas) se ha asociado con migraña severa en muchos pacientes.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos e inmunomoduladores, agentes antineoplásicos, otros agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales, código ATC: L01XC07.
Mecanismo de acción
Bevacizumab, al unirse al factor de crecimiento de células endoteliales vasculares (VEGF), un promotor clave de la vasculogénesis y la angiogénesis, evita que este último se una a sus receptores, Flt-1 (VEGFR-1) y KDR (VEGFR-2)., En la superficie de las células endoteliales. El bloqueo de la actividad biológica del VEGF hace retroceder la vascularización de los tumores, normaliza la vascularización residual del tumor e inhibe la formación de nueva vascularización, evitando así el crecimiento tumoral.
Efectos farmacodinámicos
La administración de bevacizumab o su correspondiente anticuerpo de ratón en modelos de xenoinjerto tumoral en ratones desnudos demostró "una amplia actividad antitumoral en cánceres humanos, incluidos los de colon, mama, páncreas y próstata. Se bloqueó la progresión de la enfermedad metastásica y se redujo la permeabilidad microvascular".
Eficacia clínica
Cáncer metastásico de colon o recto (CCRm)
La seguridad y eficacia de la dosis recomendada (5 mg / kg de peso corporal cada dos semanas) en el carcinoma metastásico de colon o recto se estudió en tres ensayos clínicos aleatorizados, controlados con activos, en combinación con quimioterapia de primera línea con una base de fluoropirimidina Avastin se combinó con dos regímenes de quimioterapia:
• Estudio AVF2107g: administración semanal de irinotecán / bolo de 5-fluorouracilo / ácido folínico (IFL) durante un total de 4 semanas de cada ciclo de 6 semanas (régimen de Saltz).
• Estudio AVF0780g: en combinación con un bolo de 5-fluorouracilo / ácido folínico (5-FU / FA) durante un total de 6 semanas de cada ciclo de 8 semanas (régimen de Roswell Park).
• Estudio AVF2192g: en combinación con 5-FU / FA en bolo durante un total de 6 semanas de cada ciclo de 8 semanas (régimen de Roswell Park) en pacientes considerados candidatos no óptimos para el tratamiento con irinotecán de primera línea.
Se realizaron tres estudios adicionales con bevacizumab en pacientes con CCRm: de primera línea (NO16966), de segunda línea en pacientes que no habían recibido tratamiento previo con bevacizumab (E3200) y de segunda línea en pacientes tratados previamente con bevacizumab de primera línea que había progresado (ML18147). En estos estudios, se administró bevacizumab en combinación con FOLFOX-4 (5FU / LV / oxaliplatino), XELOX (capecitabina / oxaliplatino) y fluoropirimidina / irinotecán o fluoropirimidina / oxaliplatino, de acuerdo con los siguientes regímenes posológicos:
• NO16966: Avastin 7,5 mg / kg de peso corporal cada 3 semanas en combinación con capecitabina oral y oxaliplatino intravenoso (XELOX) o Avastin 5 mg / kg cada 2 semanas en combinación con leucovorina más 5-fluorouracilo en bolo, seguido de 5-fluorouracilo como una infusión, con oxaliplatino intravenoso (FOLFOX-4).
• E3200: Avastin 10 mg / kg de peso corporal cada 2 semanas en combinación con leucovorina y 5-fluorouracilo en bolo, seguido de infusión de 5-fluorouracilo, con oxaliplatino intravenoso (FOLFOX-4) en pacientes no tratados previamente con bevacizumab.
ML18147: Avastin 5,0 mg / kg de peso corporal cada 2 semanas o Avastin 7,5 mg / kg de peso corporal cada 3 semanas en combinación con fluoropirimidina / irinotecán o fluoropirimidina / oxaliplatino en pacientes con progresión de la enfermedad después del tratamiento de primera línea con bevacizumab. El uso de un régimen que contenía irinotecán u oxaliplatino se modificó dependiendo del uso de primera línea de oxaliplatino o irinotecán.
AVF2107g
Este ensayo clínico aleatorizado, de fase III, doble ciego y controlado con activo evaluó la combinación de Avastin con IFL en el tratamiento de primera línea del cáncer metastásico de colon o recto. Se aleatorizaron ochocientos trece pacientes para recibir IFL + placebo. (brazo 1) o IFL + Avastin (5 mg / kg cada 2 semanas, brazo 2). Un tercer grupo de 110 pacientes recibió un bolo de 5-FU / FA + Avastin (brazo 3). La inscripción en el brazo 3 se interrumpió, como se esperaba , una vez que se estableció y se consideró aceptable la seguridad de Avastin en combinación con el régimen de IFL. Todos los tratamientos continuaron hasta la progresión de la enfermedad. La edad media global fue de 59,4 años; el 56,6% de los pacientes estado de desempeño ECOG de 0, el 43% tenía un nivel de 1 y el 0,4% un nivel de 2. El 15,5% había recibido radioterapia previamente y el 28,4% había recibido quimioterapia.
La supervivencia global fue el objetivo principal para evaluar la eficacia en el estudio. La adición de Avastin al régimen de IFL dio como resultado aumentos estadísticamente significativos en la supervivencia general, la supervivencia libre de progresión y la tasa de respuesta general (ver tabla 4). Se observó un beneficio clínico, medido por la supervivencia general, en todos los subgrupos. De pacientes preespecificados , incluidos los definidos por edad, género, estado de desempeño, ubicación del tumor primario, número de órganos afectados y duración de la enfermedad metastásica.
Los resultados de eficacia de Avastin en combinación con quimioterapia IFL se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4 Resultados de eficacia del estudio AVF2107g
a 5 mg / kg cada 2 semanas
b Relativo al brazo de control
Entre los 110 pacientes aleatorizados al Grupo 3 (5-FU / FA + Avastin) antes de la interrupción de este grupo, la mediana de duración de la supervivencia general fue de 18,3 meses y la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 8. 8 meses.
AVF2192g
Este estudio clínico aleatorizado, de fase II, doble ciego y controlado con activo evaluó la eficacia y seguridad de Avastin en combinación con 5-FU / ácido folínico en el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico en no pacientes. tratamiento de primera línea con irinotecán. Se aleatorizaron 105 pacientes al grupo de 5-FU / FA + placebo y 104 pacientes al grupo de 5-FU / FA + Avastin (5 mg / kg cada 2 semanas). Todos los tratamientos continuaron La adición de Avastin 5 mg / kg cada dos semanas a 5-FU / FA dio como resultado tasas de respuesta objetiva más altas, una supervivencia libre de progresión significativamente más prolongada y una tendencia a una supervivencia más prolongada que la quimioterapia con 5-FU / FA sola.
AVF0780g
Este ensayo clínico aleatorizado, de fase II, con control activo y de etiqueta abierta evaluó Avastin en combinación con 5-FU / FA en el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico. La mediana de edad fue de 64 años. El 19% de los pacientes había recibido previamente quimioterapia y el 14% había recibido radioterapia. Se aleatorizó a 71 pacientes para recibir el 5-FU / FA en bolo o la combinación de 5-FU / FA. + Avastin (5 mg / kg cada 2 semanas). Un tercer grupo de 33 pacientes recibió un bolo de 5-FU / FA + Avastin (10 mg / kg cada 2 semanas) y se trató hasta la progresión de la enfermedad. punto final los enfoques principales del estudio fueron la tasa de respuesta objetiva y la supervivencia libre de progresión. La adición de Avastin 5 mg / kg cada dos semanas a 5-FU / FA dio como resultado tasas de respuesta objetiva más altas, una supervivencia libre de progresión más prolongada y una tendencia hacia una supervivencia más prolongada en comparación con la quimioterapia con 5-FU / FA sola (ver Tabla 5). los datos están en consonancia con los resultados del estudio AVF2107g.
Los datos de eficacia de los estudios AVF0780g y AVF2192g, que evaluaron el uso de Avastin en combinación con quimioterapia 5-FU / FA, se resumen en la Tabla 5.
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Avastin sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, se han notificado somnolencia y síncope con el uso de Avastin (ver tabla 1, sección 4.8). Se debe advertir a los pacientes que experimenten síntomas que afecten a su visión o concentración, o su capacidad de reacción, que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta la los síntomas desaparecen.
Tabla 5 Datos de eficacia de los estudios AVF0780g y AVF2192g
NO16966
Este fue un estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego (para bevacizumab) que evaluó Avastin 7,5 mg / kg en combinación con capecitabina oral y oxaliplatino i.v. (XELOX), administrado en ciclos de 3 semanas, o Avastin 5 mg / kg en combinación con leucovorina y 5-fluorouracilo en bolo, seguido de 5-fluorouracilo en infusión, con oxaliplatino i.v. (FOLFOX-4) administrado en ciclos de 2 semanas. El estudio constó de dos fases: una parte inicial con 2 brazos (parte I) donde los pacientes fueron aleatorizados a dos grupos de tratamiento diferentes (XELOX y FOLFOX-4), y una parte posterior con 4 brazos 2 x 2 factorial (parte II) donde los pacientes se asignaron al azar a cuatro grupos de tratamiento (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). En la Parte II, la asignación del tratamiento fue doble ciego con respecto a la administración de Avastin.
Aproximadamente 350 pacientes fueron asignados al azar a cada uno de los 4 brazos del estudio en la Parte II del estudio.
Tabla 6 Regímenes de tratamiento en el estudio NO16966 (mCRC)
El parámetro principal para evaluar la eficacia del estudio fue la duración de la supervivencia libre de progresión. En este estudio había dos objetivos principales diferentes: demostrar que XELOX no era inferior a FOLFOX-4 y demostrar que Avastin en combinación con FOLFOX- quimioterapia.4 o XELOX fue superior a la quimioterapia sola.Se lograron ambos objetivos principales:
• La no inferioridad de los brazos que contienen XELOX en comparación con los brazos que contienen FOLFOX-4 en la comparación general se demostró en términos de supervivencia libre de progresión y supervivencia general en la población elegible tratada según el protocolo.
• La superioridad de los brazos que contienen Avastin sobre los brazos de quimioterapia sola en la comparación general se demostró en términos de supervivencia libre de progresión en la población ITT (Tabla 7).
Los análisis secundarios de la SLP, basados en la evaluación de las respuestas de los pacientes en tratamiento, confirmaron el beneficio clínico significativamente superior para los pacientes tratados con Avastin (análisis que se muestran en la Tabla 7), en consonancia con el beneficio estadísticamente significativo observado en el análisis agrupado.
Tabla 7 Resultados clave de eficacia para el "análisis de superioridad (población ITT". Estudio NO16966)
* Análisis de supervivencia general al corte clínico al 31 de enero de 2007
** Análisis primario en el punto de corte clínico al 31 de enero de 2006
a Relativo al brazo de control
En el subgrupo tratado con FOLFOX, la mediana de SLP fue de 8,6 meses en los pacientes tratados con placebo y de 9,4 meses en los pacientes tratados con bevacizumab, HR = 0,89, IC del 97,5% = [0,73; 1,08]; valor de p = 0,1871, mientras que los resultados correspondientes en el subgrupo tratado con XELOX fueron 7,4 vs. 9,3 meses, HR = 0,77, IC del 97,5% = [0,63; 0,94]; valor p = 0,0026.
En el subgrupo FOLFOX, la mediana de supervivencia global fue de 20,3 meses en los pacientes tratados con placebo y de 21,2 meses en los pacientes tratados con bevacizumab, HR = 0,94, IC del 97,5% = [0,75; 1,16]; valor de p = 0,4937, mientras que los resultados correspondientes en el subgrupo tratado con XELOX fueron 19,2 vs. 21,4 meses, HR = 0,84, IC del 97,5% = [0,68; 1,04]; valor p = 0,0698.
ECOG E3200
Este fue un estudio de fase III aleatorizado, abierto, controlado que evaluó Avastin 10 mg / kg en combinación con leucovorina y 5-fluorouracilo en bolo seguido de 5-fluorouracilo en infusión con oxaliplatino i.v. (FOLFOX-4), administrado en ciclos de 2 semanas en pacientes previamente tratados (segunda línea) con cáncer colorrectal avanzado. En los brazos de quimioterapia, se usó el régimen FOLFOX-4 en las mismas dosis y programa que se muestran en la Tabla 6 para el estudio NO16966.
El parámetro de eficacia principal del estudio fue la supervivencia global definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. Se aleatorizaron 892 pacientes (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 y 244 Avastin). .) La adición de Avastin al régimen FOLFOX-4 prolongó la supervivencia de forma estadísticamente significativa. También se observaron mejoras estadísticamente significativas en la supervivencia libre de progresión y la tasa de respuesta objetiva (ver Tabla 8).
Tabla 8 Resultados de eficacia del estudio E3200
No hubo diferencias significativas en la duración de la supervivencia general entre los pacientes que recibieron Avastin en monoterapia y los pacientes tratados con FOLFOX-4. La supervivencia libre de progresión y la tasa de respuesta objetiva fueron menores en el grupo de monoterapia con Avastin que en el grupo de FOLFOX-4.
ML18147
Este ensayo clínico de fase III, aleatorizado, controlado y abierto evaluó el uso de Avastin 5,0 mg / kg cada 2 semanas o 7,5 mg / kg cada 3 semanas en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina versus quimioterapia con fluoropirimidina en monoterapia en pacientes con CCRm que han progresado después del tratamiento de primera línea que contiene bevacizumab.
Los pacientes con CCRm confirmado histológicamente y progresión de la enfermedad fueron aleatorizados 1: 1 dentro de los 3 meses posteriores a la interrupción del tratamiento con bevacizumab de primera línea para recibir quimioterapia basada en fluoropirimidina / oxaliplatino o fluoropirimidina / irinotecán (la quimioterapia cambió según la quimioterapia de primera línea recibida) con o sin bevacizumab. El tratamiento se continuó hasta la progresión de la enfermedad o el desarrollo de una toxicidad inaceptable. El criterio de valoración principal del estudio fue la supervivencia general definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa.
Se aleatorizaron 820 pacientes. La adición de bevacizumab a la quimioterapia basada en fluoropirimidina resultó en una prolongación estadísticamente significativa de la supervivencia de los pacientes con CCRm que progresaron después del tratamiento de primera línea que contenía bevacizumab (ITT = 819) (ver Tabla 9).
Tabla 9 Resultados de eficacia del estudio ML18147 (población ITT)
a 5,0 mg / kg cada 2 semanas o 7,5 mg / kg cada 3 semanas
También se observaron mejoras estadísticamente significativas en la supervivencia libre de progresión. La tasa de respuesta objetiva fue baja en ambos brazos de tratamiento y la diferencia no fue significativa.
El estudio E3200 utilizó una dosis de bevacizumab de 5 mg / kg / semana en pacientes no tratados previamente con bevacizumab, mientras que el estudio ML18147 utilizó una dosis de bevacizumab de 2,5 mg / kg / semana en pacientes tratados previamente con bevacizumab. La comparación entre los estudios en términos de eficacia y seguridad está limitada por las diferencias entre los estudios en sí, especialmente en términos de población de pacientes, previamente tratados con bevacizumab y regímenes de quimioterapia. Ambas dosis de bevacizumab de 5 mg / kg / semana y 2,5 mg / kg / semana proporcionaron un beneficio de SG estadísticamente significativo (HR 0,751 en el estudio E3200; HR 0,81 en el estudio ML18147) y SLP (HR 0,518 en el estudio E3200; HR 0,68 en el estudio ML18147) . En términos de seguridad, hubo una mayor incidencia global de EA de grado 3-5 en el estudio E3200 en comparación con el estudio ML18147.
Cáncer de mama metastásico (mBC)
Se realizaron dos grandes estudios de fase III con el objetivo de evaluar el efecto del tratamiento con Avastin en combinación con dos regímenes de quimioterapia diferentes en términos de SLP como variable principal. En ambos estudios, se observó un aumento significativo de la SLP. y punto de vista estadístico.
Los resultados de SLP para los agentes quimioterapéuticos individuales incluidos en la indicación se resumen a continuación:
• Estudio E2100 (paclitaxel)
• Aumento de 5,6 meses en la mediana de SLP, HR 0,421 (p
• Estudio AVF3694g (capecitabina)
• Aumento de 2,9 meses en la mediana de la SLP, HR 0,69 (p = 0,0002, IC del 95%: 0,56; 0,84)
A continuación se proporcionan más detalles relacionados con cada estudio.
ECOG E2100
El estudio E2100 es un ensayo clínico multicéntrico, de diseño abierto, aleatorizado y controlado de forma activa que evalúa Avastin en combinación con paclitaxel para el cáncer de mama metastásico o localmente recurrente en pacientes que no han recibido previamente quimioterapia para la enfermedad metastásica y localmente recurrente. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir paclitaxel solo (90 mg / m2 como infusión intravenosa de 1 hora una vez a la semana durante tres de cada cuatro semanas) o en combinación con Avastin (10 mg / kg como infusión intravenosa cada dos semanas). Se permitió la terapia hormonal previa para el tratamiento de la enfermedad metastásica. La terapia adyuvante con taxanos solo se permitió si se completaba al menos 12 meses antes de la inclusión en el estudio. Entre los 722 pacientes del estudio, la mayoría de los pacientes tenían enfermedad HER2 negativa (90%), y un pequeño número de pacientes informaron que tenían una ( 8%) o estado HER2 positivo confirmado (2%) tratado previamente con trastuzumab o considerado no elegible para la terapia con trastuzumab. Además, el 65% de los pacientes habían recibido quimioterapia adyuvante previa basada en taxanos en el 19% de los casos y antraciclinas en el 49% de los casos. Se excluyeron los pacientes con metástasis del sistema nervioso central, incluidas las lesiones cerebrales previamente tratadas o resecadas.
En el estudio E2100, los pacientes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad. En los casos que requirieran el cese temprano de la quimioterapia, el tratamiento en monoterapia con Avastin continuó hasta la progresión de la enfermedad. Las características de los pacientes fueron similares entre los dos brazos del estudio. El criterio de valoración principal del estudio fue la supervivencia libre de progresión (SLP), según la evaluación de los investigadores del estudio sobre la progresión de la enfermedad. Además, también se realizó una evaluación independiente del criterio de valoración principal. Los resultados de este estudio se informan en la Tabla 10.
Tabla 10 Resultados de eficacia del estudio E2100
* análisis primario
El beneficio clínico de Avastin evaluado en términos de SLP se observó en todos los subgrupos predefinidos analizados (incluido el intervalo libre de enfermedad, el número de sitios metastásicos, la ingesta previa de quimioterapia adyuvante y el estado del receptor de estrógenos (RE)).
AVF3694g
AVF3694g es un estudio de fase III, multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de Avastin en combinación con quimioterapia versus quimioterapia más placebo en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de mama metastásico o HER2 negativo con recidiva local.
El régimen de quimioterapia se eligió a discreción del investigador antes de la aleatorización, en una proporción de 2: 1, para recibir quimioterapia más Avastin o quimioterapia más placebo. Las opciones de quimioterapia incluían capecitabina, taxanos (unido a proteínas paclitaxel, docetaxel) y regímenes que contienen antraciclina (doxorrubicina / ciclofosfamida, epirrubicina / ciclofosfamida, 5-fluorouracilo / doxorrubicina / ciclofosfamida, 5-fluorouracilo / epirrubicina / ciclofosfamida) administrados cada 3 semanas. Avastin o placebo se administró a una dosis de 15 mg / kg cada tres semanas.
Este estudio incluyó una fase de tratamiento ciega, una fase abierta opcional después de la progresión de la enfermedad y una hacer un seguimientopara evaluar la supervivencia. Durante la fase de tratamiento ciego, los pacientes recibieron tratamiento de quimioterapia y medicación (Avastin o placebo) cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad, la toxicidad limitante del tratamiento o la muerte. Una vez documentada la progresión de la enfermedad, los pacientes colocados en la fase de etiqueta abierta opcional podrían recibir Avastin de etiqueta abierta en combinación con una amplia variedad de agentes de segunda línea aprobados.
Los análisis estadísticos se realizaron de forma independiente para las dos cohortes de pacientes: 1) pacientes que recibieron capecitabina en combinación con Avastin o placebo; 2) pacientes sometidos a regímenes basados en taxanos o antraciclinas en combinación con Avastin o placebo. L "punto final El estudio primario fue la SLP según la evaluación del investigador. Además, el "punto final primaria también fue evaluada por un Comité de Revisión Independiente (IRC).
Los resultados de este estudio del análisis final definido en el protocolo y realizado en la cohorte de potencia estadísticamente independiente de pacientes tratados con capecitabina del estudio AVF3694g para la supervivencia libre de progresión y las tasas de respuesta se muestran en la Tabla 11. Resultados de una "supervivencia global exploratoria análisis que incluye 7 meses adicionales de hacer un seguimiento (aproximadamente el 46% de los pacientes habían fallecido) también están indicados. El porcentaje de pacientes que recibieron Avastin en la fase abierta fue del 62,1% en el grupo de capecitabina + placebo y del 49,9% en el grupo de capecitabina + Avastin.
Tabla 11 Resultados de eficacia para el estudio AVF3694g: "." Capecitabinaae Avastin / Placebo (Cap + Avastin / Pl)
1000 mg / m2 por vía oral dos veces al día durante 14 días administrados cada 3 semanas
b Análisis estratificado que incluye todos los eventos de progresión y muerte, excluidos aquellos para los que se inició un tratamiento fuera del protocolo (NPT) antes de la progresión documentada; los datos de estos pacientes fueron censurados en la última evaluación del tumor antes del inicio de la NPT.
Se realizó un "análisis no estratificado de la SLP (evaluado por el investigador) sin censurar a los pacientes en los que se inició un tratamiento fuera del protocolo (NPT) antes de la progresión de la enfermedad. Los resultados de estos análisis fueron muy similares. A los resultados del análisis primario del PFS.
Cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC)
La seguridad y eficacia de Avastin como complemento de la quimioterapia basada en platino en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico no escamoso (CPCNP) se investigó en los estudios E4599 y BO17704. El estudio E4599 demostró un beneficio de supervivencia general con una dosis de bevacizumab de 15 mg / kg una vez cada 3 semanas El estudio BO17704 demostró que ambas dosis de bevacizumab de 7,5 mg / kg y 15 mg / kg una vez cada 3 semanas aumentan la supervivencia libre de progresión y la tasa de respuesta.
E4599
El estudio E4599 fue un ensayo clínico multicéntrico, abierto, aleatorizado y controlado con fármacos activos que evaluó Avastin como tratamiento de primera línea de pacientes con CPCNP localmente avanzado (estadio IIIb con derrame pleural maligno) metastásico o recidivante con predominio escamoso sin histología. celda.
Los pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con quimioterapia a base de platino (paclitaxel 200 mg / m2 y carboplatino AUC = 6,0, ambos por infusión intravenosa (PC) el día 1 de cada ciclo desde 3 semanas hasta 6 ciclos o PC en combinación con Avastin a una dosis de 15 mg / kg de infusión intravenosa en el día 1 de infusión de cada ciclo de 3 semanas. Una vez completados 6 ciclos de quimioterapia con carboplatino-paclitaxel o con la suspensión temprana de la quimioterapia, los pacientes del grupo de Avastin + carboplatino -paclitaxel continuaron recibiendo Avastin como monoterapia cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad 878 pacientes fueron aleatorizados en los dos brazos.
Durante el estudio, de los pacientes que recibieron el tratamiento del estudio, el 32,2% (136/422) recibió de 7 a 12 administraciones de Avastin y el 21,1% (89/422) recibió 13 o más administraciones de Avastin.
El criterio de valoración principal fue la duración de la supervivencia. Los resultados se presentan en la Tabla 12.
Tabla 12 Resultados de eficacia del estudio E4599
En un análisis exploratorio, el beneficio de supervivencia global de Avastin fue menos relevante en el subgrupo de pacientes que no tenían histología de adenocarcinoma.
BO17704
El estudio BO17704 fue un estudio de fase III aleatorizado, doble ciego de Avastin además de cisplatino y gemcitabina versus placebo, cisplatino y gemcitabina en pacientes con CPCNP no escamoso localmente avanzado (estadio III b con metástasis en los ganglios linfáticos supraclaviculares o derrame maligno pleural o pericárdico), metastásico o recurrente, que no había recibido quimioterapia previa. L "punto final la primaria fue la supervivencia libre de progresión; entre el punto final Los estudios secundarios incluyeron la duración de la supervivencia general.
Los pacientes fueron aleatorizados para recibir quimioterapia a base de platino, cisplatino 80 mg / m2 en perfusión intravenosa el día 1 y gemcitabina 1250 mg / m2 en perfusión intravenosa los días 1 y 8 de cada ciclo de 3 semanas hasta 6 ciclos (GC) con placebo o GC con Avastin a una dosis de 7,5 o 15 mg / kg por infusión intravenosa el día 1 de cada ciclo de 3 semanas. En los grupos de Avastin, los pacientes podían recibir Avastin en monoterapia cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad intolerable. Los resultados del estudio mostraron que el 94% (277/296) de los pacientes elegibles continuaron recibiendo bevacizumab como monoterapia del ciclo 7. Una alta proporción de pacientes (aproximadamente el 62%) se sometieron a numerosas terapias contra el cáncer, no especificadas por el protocolo, que pueden haber tenido un impacto en el análisis de supervivencia general.
Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 13.
Tabla 13 Resultados de eficacia del estudio BO17704
pacientes con enfermedad mensurable al inicio del estudio
Carcinoma de células renales avanzado y / o metastásico (mRCC)
Avastin en combinación con interferón alfa-2a para el tratamiento de primera línea del carcinoma de células renales avanzado y / o metastásico (BO17705)
Este fue un estudio de fase III aleatorizado, doble ciego para evaluar la eficacia y seguridad de Avastin en combinación con interferón (IFN) alfa-2a versus interferón (IFN) alfa-2a solo en el tratamiento de primera línea. Los 649 pacientes aleatorizados (641 tratados) tenían un estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 70%, sin metástasis en el SNC y "función orgánica adecuada". Los pacientes fueron nefrectomizados por carcinoma primario de células renales. Avastin se administró a una dosis de 10 mg / kg cada 2 semanas hasta que la enfermedad Se administró IFN alfa-2a durante 52 semanas o hasta la progresión de la enfermedad a la dosis inicial recomendada de 9 MUI tres veces por semana, lo que permitió una reducción de la dosis de hasta 3 MUI tres veces por semana en 2 fases. Los pacientes se estratificaron por país y los criterios de Motzer y los brazos de tratamiento estaban bien equilibrados en cuanto a factores de pronóstico los.
El punto final principal del estudio fue la supervivencia global, con punto final secundaria, incluida la supervivencia libre de progresión. La adición de Avastin a IFN-alfa-2a aumentó significativamente la SSP y la tasa de respuesta objetiva. Estos resultados fueron confirmados por una revisión radiológica independiente. Sin embargo, el aumento de dos meses enpunto final la supervivencia global primaria no fue significativa (HR = 0,91). Una gran proporción de pacientes (aproximadamente 63% IFN / placebo; 55% Avastin / IFN) recibió una serie de terapias contra el cáncer no especificadas, incluidos agentes antineoplásicos que pueden haber afectado la evaluación de la supervivencia general, después de la salida del estudio.
Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 14.
Tabla 14 Resultados de eficacia del estudio BO17705
Un "análisis exploratorio multivariado de acuerdo con el modelo de regresión de Cox utilizando parámetros predefinidos, indicó que los siguientes factores pronósticos evaluados al inicio del estudio estaban estrechamente correlacionados con la supervivencia, independientemente del tratamiento: sexo, recuento de glóbulos blancos y plaquetas, disminución del peso corporal en los 6 meses antes de la inscripción, número de sitios metastásicos, suma de los diámetros principales de las lesiones diana, criterios de Motzer. El ajuste de estos factores dio como resultado un cociente de riesgos instantáneos de 0,78 (IC del 95% [0,63; 0,96], p = 0,0219), lo que indica una reducción del 22% en el riesgo de muerte para los pacientes del grupo de Avastin + IFN alfa-2a en comparación con los en el brazo de IFN alfa-2a.
Noventa y siete pacientes en el grupo de IFN alfa-2a y 131 pacientes en el grupo de Avastin redujeron la dosis de IFN alfa 2a de 9 MUI a 6 o 3 MUI tres veces por semana como se especifica en el protocolo. La reducción de la dosis de IFN alfa-2a no parece haber afectado la eficacia de la combinación de Avastin e IFN alfa-2a en términos de SLP, como lo demuestra un análisis de subgrupos. Los 131 pacientes del grupo de tratamiento con Avastin + IFN alfa- 2a que redujeron y mantuvieron la dosis de IFN alfa-2a a 6 o 3 MUI durante el estudio tuvieron una tasa de supervivencia libre de enfermedad a los 6, 12 y 18 meses de 73, 52 y 21%, respectivamente, en comparación con 61, 43 y 17% en la población mundial de pacientes tratados con Avastin e IFN alfa-2a.
AVF2938
Este fue un ensayo clínico de fase II, aleatorizado, doble ciego, para estudiar Avastin 10 mg / kg en un esquema de 2 semanas versus Avastin a la misma dosis en combinación con erlotinib 150 mg al día, en pacientes con carcinoma de células renales. . En este estudio, un total de 104 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento, 53 con Avastin 10 mg / kg cada 2 semanas más placebo y 51 con Avastin 10 mg / kg cada 2 semanas más erlotinib 150 mg al día. El "análisis de"punto final primaria no difirió entre el grupo de Avastin + placebo y el grupo de Avastin + erlotinib (mediana de SLP 8,5 frente a 9,9 meses). Siete pacientes en cada brazo tuvieron una respuesta objetiva. La adición de erlotinib al bevacizumab no produjo una mejoría en la SG (HR 1,764; p = 0,1789), la duración de la respuesta objetiva (6,7 versus 9,1 meses) o el tiempo hasta la progresión de los síntomas (HR = 1,172; p = 0,5076).
AVF0890
Este fue un estudio de fase II aleatorizado para comparar la eficacia y seguridad de bevacizumab versus placebo. Se aleatorizó un total de 116 pacientes para recibir bevacizumab a 3 mg / kg cada 2 semanas (n = 39), 10 mg / kg cada 2 semanas ( n = 37) o placebo (n = 40) provisional mostró que hubo una prolongación significativa del tiempo hasta la progresión de la enfermedad en el grupo de 10 mg / kg en comparación con el grupo de placebo (cociente de riesgo 2,55; p
Cáncer epitelial de ovario, trompas de Falopio y primario de peritoneo
Tratamiento de primera línea del cáncer de ovario
La seguridad y eficacia de Avastin en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer epitelial de ovario, trompas de Falopio o peritoneal primario se evaluó en dos ensayos clínicos de fase III (GOG-0218 y BO17707) que evaluaron los efectos de "Adición de Avastin a un régimen de carboplatino y paclitaxel versus quimioterapia sola.
GOG-0218
El estudio GOG-0218 fue un estudio de fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de tres brazos que evaluó el efecto de agregar Avastin a un régimen de quimioterapia aprobado (carboplatino y paclitaxel) en pacientes con cáncer de ovario epitelial, de Falopio. cáncer de trompas o cáncer peritoneal primario avanzado (estadios IIIB, IIIC y IV de la FIGO).
Se excluyeron del estudio pacientes previamente tratadas por cáncer de ovario con bevacizumab o terapia antineoplásica (p. Ej., Quimioterapia, terapia con anticuerpos monoclonales, terapia con inhibidores de tirosina quinasa o terapia hormonal) o pacientes que habían recibido previamente radioterapia del abdomen o abdomen. Pelvis.
Un total de 1873 pacientes fueron asignados al azar, en proporciones iguales, a los siguientes tres brazos:
• Grupo de CPP: cinco ciclos de placebo (iniciados a partir del ciclo 2) en combinación con carboplatino (AUC 6) y paclitaxel (175 mg / m2) durante 6 ciclos seguidos de la administración de placebo solo durante un máximo de 15 meses de tratamiento
• Grupo CPB15: cinco ciclos de Avastin (15 mg / kg cada 3 semanas a partir del segundo ciclo) en combinación con carboplatino (AUC 6) y paclitaxel (175 mg / m2) durante 6 ciclos seguidos de la administración de placebo solo durante un máximo de 15 meses de terapia
• Brazo CPB15 +: Cinco ciclos de Avastin (15 mg / kg cada 3 semanas comenzando desde el segundo ciclo) en combinación con carboplatino (AUC 6) y paclitaxel (175 mg / m2) durante 6 ciclos seguidos de la administración continua de Avastin en monoterapia (15 mg / m2). kg cada 3 semanas) hasta 15 meses de tratamiento.
La mayoría de los pacientes incluidos en el estudio eran blancos (87% en los tres brazos); la mediana de edad fue de 60 años en el brazo CPP y CPB15 y de 59 años en el brazo CPB15 +; el 29% de los pacientes en el brazo CPP y CPB15 y el 26% en el brazo CPB15 + tenían más de 65 años. Aproximadamente el 50% de todos los pacientes tenían un GOG PS de 0 al inicio del estudio, aproximadamente el 43% un GOG PS de 1 y aproximadamente el 7% un GOG PS de 2. La mayoría de los pacientes tenían un diagnóstico de EOC (82% en CPP y CPB15, 85 % en CPB15 +), PPC (16% en CPP, 15% en CPB15, 13% en CPB15 +) y FTC (1% en CPP, 3% en CPB15, 2% en CPB15 +). La mayoría de los pacientes tenían adenocarcinoma de tipo seroso (85% en CPP y CPB15, 86% en CPB15 +). Aproximadamente el 34% de todos los pacientes inscritos estaban en la etapa III de la FIGO resecados de manera óptima con enfermedad residual evaluable, el 40% en la etapa III de la FIGO con una radicalización subóptima y el 26% en la etapa IV de la FIGO.
El criterio de valoración principal fue la SLP evaluada por el investigador considerando la progresión de la enfermedad según las imágenes radiológicas, los niveles de CA 125 o el empeoramiento de los síntomas según lo definido por el protocolo. Además, se realizó un análisis de datos preespecificado mediante la censura de los eventos de progresión definidos sobre la base de CA 125, así como una evaluación independiente de la SLP en función de evaluaciones radiológicas únicamente.
El estudio cumplió el objetivo principal de mejorar la SLP. En comparación con los pacientes tratados con quimioterapia sola (carboplatino y paclitaxel) en el tratamiento de primera línea, los pacientes que recibieron bevacizumab en una dosis de 15 mg / kg cada 3 semanas en combinación con la quimioterapia y que continuaron recibir bevacizumab en monoterapia (CPB15 +), demostró una mejoría clínica y estadísticamente significativa en la SSP.
En pacientes tratados con bevacizumab solo en combinación con quimioterapia y que no continuaron con bevacizumab en monoterapia (CPB15), no se observó una mejoría clínicamente significativa en la SLP.
Los resultados de este estudio se resumen en la Tabla 15.
Tabla 15 Resultados de eficacia del estudio GOG-0218
1 Análisis de SLP evaluado por el investigador basado en parámetros de GOG especificados por el protocolo (pacientes no censurados por progresión definida de CA 125 o NPT antes de la progresión de la enfermedad) con datos de corte al 25 de febrero de 2010.
2 Comparado con el brazo de control; cociente de riesgo estratificado.
3 Prueba de rango logarítmico unilateral, valor p
4 Valor de p Perímetro igual a 0.0116.
5 Pacientes con enfermedad evaluable al inicio del estudio.
6 Análisis final de supervivencia global realizado cuando el 46,9% de los pacientes había fallecido.
Se realizaron análisis preespecificados de la PFS, todos con una fecha de corte del 29 de septiembre de 2009. Los resultados de estos análisis son los siguientes:
• El análisis de SLP evaluado por el investigador especificado en el protocolo (sin censurar la progresión definida por el marcador tumoral CA 125 y los valores de NPT) mostró una razón de riesgo estratificada de 0,71 (IC del 95%: 0, 61-0,83; prueba de rango logarítmico unilateral , valor p
• El análisis primario de la SLP evaluado por los investigadores (censurando por segundo la progresión definida por los valores de CA-125 y para el NPT) mostró una razón de riesgo estratificada de 0,62 (IC del 95%: 0,52-0,75, log unilateral prueba de rango, valor p
• El análisis de la SLP según lo determinado por el comité de revisión independiente (censurando el NPT) demostró un cociente de riesgo estratificado de 0,62 (IC del 95%: 0,50-0,77, prueba de rango logarítmico unilateral, valor de p
Los análisis de PFS por subgrupos relacionados con el estadio de la enfermedad y la cirugía primaria se muestran en la Tabla 16. Estos resultados confirman la solidez del análisis de PFS como se muestra en la Tabla 15.
Tabla 16 - Resultados de PFS1 por estadio de la enfermedad y cirugía resultantes del estudio GOG-0218
1 Análisis de SLP evaluado por el investigador basado en parámetros de GOG especificados por el protocolo (pacientes no censurados por progresión definida de CA 125 o NPT antes de la progresión de la enfermedad) con datos de corte al 25 de febrero de 2010.
2 Con enfermedad residual macroscópica
3 3,7% de todos los pacientes aleatorizados estaban en estadio IIIB
4 Relativo al brazo de control
BO17707 (ICON7)
BO17707 es un estudio de fase III, de dos brazos, multicéntrico, aleatorizado, controlado y abierto cuyo objetivo es evaluar el efecto de la adición de Avastin a carboplatino y paclitaxel después de la cirugía en pacientes con cáncer de ovario epitelial. Carcinoma de trompas de Falopio o carcinoma peritoneal primario en estadio I o IIA según la clasificación FIGO (Grado 3 o subtipo histológico de células claras; n = 142), o estadio IIB - IV según la clasificación FIGO (todos los grados y todos los tipos histológicos, n = 1386) (NCI-CTCAE v.3) .
Se excluyeron del estudio las pacientes que habían sido tratadas previamente con bevacizumab o terapia antineoplásica para el cáncer de ovario (p. Ej., Quimioterapia, terapia con anticuerpos monoclonales, terapia con inhibidores de la tirosina quinasa o terapia hormonal) o pacientes que habían recibido previamente radioterapia. Abdomen o pelvis.
Un total de 1528 pacientes fueron asignados al azar, en proporciones iguales, a los dos brazos siguientes:
• Grupo de CP: Carboplatino (AUC 6) y paclitaxel (175 mg / m2) durante 6 ciclos que duran 3 semanas
• Grupo CPB7.5 +: Carboplatino (AUC 6) y paclitaxel (175 mg / m2) durante 6 ciclos cada 3 semanas en combinación con Avastin (7,5 mg / kg cada 3 semanas) durante un máximo de 12 meses (la administración de Avastin se inicia a partir del día 2). ciclo de quimioterapia si el tratamiento se inició dentro de las 4 semanas posteriores a la cirugía o desde el primer ciclo si el tratamiento se inició más de 4 semanas después de la cirugía).
La mayoría de los pacientes incluidos en el estudio eran caucásicos blancos (96%), la edad media fue de 57 años en ambos brazos de tratamiento, el 25% de los pacientes tenían 65 años o más y aproximadamente el 50% de los pacientes tenían un PS de 1 en el La escala ECOG y el 7% de los pacientes en cada brazo de tratamiento tenían un ECOG PS de 2. La mayoría de los pacientes tenían un diagnóstico de EOC (87,7%) seguido de PPC (6,9%) y FTC (3,7%) o una "histología mixta (1,7%) La mayoría de los pacientes fueron estadio III de la FIGO (68% en ambos) seguido del estadio IV según la clasificación de la FIGO (13% y 14%), estadio II según la clasificación de la FIGO (10% y 11%) y estadio I según la clasificación FIGO (9% y 7%). la mayoría de los pacientes en cada grupo de tratamiento (74% y 71%) tenían un diagnóstico inicial de neoplasia poco diferenciada (Grado 3). La incidencia de subtipos de histol Los síntomas de EOC fueron similares en todos los brazos de tratamiento; El 69% de los pacientes en cada brazo tenían adenocarcinoma de tipo seroso.
L "punto final primaria fue la SLP, evaluada por el investigador mediante RECIST.
El estudio cumplió su objetivo principal en términos de mejora de la SLP. En comparación con los pacientes tratados con quimioterapia de primera línea sola (carboplatino y paclitaxel), los pacientes que recibieron bevacizumab a una dosis de 7,5 mg / kg cada 3 semanas en combinación con quimioterapia y que continuaron tomando bevacizumab durante hasta 18 ciclos mostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP.
Los resultados de este estudio se resumen en la Tabla 17.
Tabla 17 Resultados de eficacia del estudio BO17707 (ICON7)
1 En pacientes con enfermedad mensurable al inicio del estudio.
2 Análisis de SLP evaluado por el investigador con datos de corte al 30 de noviembre de 2010.
3 El análisis final de la supervivencia global se realizó con el corte de datos al 31 de marzo de 2013, cuando el 46,7% de los pacientes había fallecido.
El análisis de la SLP evaluado por el investigador primario con un corte de datos que data del 28 de febrero de 2010 mostró un cociente de riesgo no estratificado de 0,79 (IC del 95%: 0,68-0,91, prueba de rango logarítmico a 2 caras, valor de p 0,0010) con una mediana de SLP de 16,0 meses en el grupo de CP y de 18,3 meses en el grupo de CPB7,5 +.
El análisis de la SLP por subgrupos relacionados con el estadio de la enfermedad y la cirugía primaria se muestra en la tabla 18. Estos resultados confirman la solidez del análisis de la SLP como se informa en la tabla 17.
Tabla 18 - Resultados de PFS1 por estadio de la enfermedad y cirugía del estudio BO17707 (ICON7)
1 Análisis de SLP evaluado por el investigador con datos de corte al 30 de noviembre de 2010.
2 Con o sin enfermedad residual macroscópica
3 El 5,8% de todos los pacientes tenían enfermedad en estadio IIIB
4 Relativo al brazo de control
Cáncer de ovario recurrente
La seguridad y eficacia de Avastin en el tratamiento del cáncer de ovario epitelial recurrente, cáncer de trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario se estudió en dos estudios de fase III (AVF4095g y MO22224) con diferentes regímenes de quimioterapia y poblaciones de pacientes.
• El estudio AVF4095g evaluó la eficacia y seguridad de bevacizumab en combinación con carboplatino y gemcitabina en pacientes con cáncer epitelial de ovario, trompas de Falopio o peritoneal primario sensible al platino recurrente.
• El estudio MO22224 evaluó la eficacia y seguridad de bevacizumab en combinación con paclitaxel, topotecán o doxorrubicina liposomal pegilada en pacientes con cáncer epitelial de ovario, trompas de Falopio o peritoneal primario resistente al platino en recaída.
AVF4095g
El estudio aleatorizado de fase III, doble ciego y controlado con placebo (AVF4095g) evaluó la seguridad y eficacia de Avastin en el tratamiento de pacientes con recurrencia de enfermedad sensible al platino de cáncer de ovario epitelial, cáncer de trompas de Falopio o en cáncer. Enfermedad peritoneal, que no habían recibido quimioterapia previa para la recaída o tratamiento previo con bevacizumab. El estudio comparó el efecto de agregar Avastin a la quimioterapia con carboplatino y gemcitabina seguida del uso continuo de Avastin solo hasta la progresión de la enfermedad, en comparación con la quimioterapia con carboplatino y gemcitabina solos.
Solo se incluyeron en el estudio pacientes con cáncer de ovario, cáncer peritoneal primario o cáncer de trompas de Falopio documentado histológicamente que recayeron al menos 6 meses después de completar la quimioterapia a base de platino y que no habían recibido quimioterapia en recaída ni terapia previa con bevacizumab u otro VEGF. inhibidores u otros agentes dirigidos al receptor de VEGF.
Un total de 484 pacientes con enfermedad medible fueron asignados al azar 1: 1 para:
• carboplatino (AUC4, día 1) y gemcitabina (1000 mg / m2 los días 1 y 8) y placebo concomitante cada 3 semanas durante 6 ciclos y hasta 10 ciclos seguidos de placebo solo (cada 3 semanas) hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable .
• carboplatino (AUC4, día 1) y gemcitabina (1000 mg / m2 los días 1 y 8) y Avastin concomitante (15 mg / kg el día 1) cada 3 semanas durante 6 ciclos y hasta 10 ciclos seguidos de Avastin (15 mg / kg cada 3 semanas) solo hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
L "punto final primaria fue la supervivencia libre de progresión basada en la evaluación del investigador con RECIST 1.0 modificado. Máspunto final incluyeron respuesta objetiva, duración de la respuesta, supervivencia general y seguridad. Una revisión independiente del " punto final primario.
Los resultados de este estudio se resumen en la Tabla 19.
Tabla 19 Resultados de eficacia del estudio AVF4095
Los análisis de SLP para los subgrupos definidos por el tiempo hasta la recaída de la última terapia con platino se resumen en la Tabla 20.
Tabla 20 Supervivencia libre de progresión desde la última terapia con platino hasta la recaída
MO22224
El estudio MO22224 evaluó la eficacia y seguridad de bevacizumab en combinación con quimioterapia en el tratamiento del cáncer de ovario epitelial recidivante, cáncer de trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario resistente al platino. El diseño del ensayo incluyó un estudio de fase III. De dos brazos, aleatorizado, abierto etiqueta para evaluar el tratamiento con bevacizumab en combinación con quimioterapia (CT + BV) versus quimioterapia sola (CT).
El estudio reclutó a un total de 361 pacientes que recibieron quimioterapia sola [paclitaxel, topotecán o doxorrubicina liposomal pegilada (PLD)] o quimioterapia en combinación con bevacizumab:
• Grupo de TC (solo quimioterapia):
• paclitaxel 80 mg / m2 como perfusión i.v. 1 hora los días 1, 8, 15 y 22 cada 4 semanas.
• topotecán 4 mg / m2 como i.v. 30 minutos los días 1, 8 y 15 cada 4 semanas. Alternativamente, se puede administrar una dosis de 1,25 mg / m2 durante 30 minutos los días 1 a 5 cada 3 semanas.
• PLD 40 mg / m2 como infusión i.v. 1 mg / min el día 1 solo cada 4 semanas. Después del ciclo 1, el medicamento se puede administrar como una infusión de 1 hora.
• Grupo CT + BV (quimioterapia + bevacizumab):
• La quimioterapia de elección se administró en combinación con bevacizumab 10 mg / kg i.v. cada 2 semanas (o bevacizumab 15 mg / kg cada 3 semanas cuando se combina con topotecán 1,25 mg / m2 los Días 1 "." 5 cada 3 semanas).
Las pacientes elegibles tenían cáncer de ovario epitelial, cáncer de trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario progresivo menos de 6 meses después de la terapia previa con platino que consistía en un mínimo de 4 ciclos de tratamiento.
Los pacientes deben haber tenido una esperanza de vida ≥ 12 semanas y no deben haber recibido radioterapia previa en la pelvis o el abdomen. La mayoría de los pacientes tenían enfermedad en estadio IIIC o IV de la FIGO. La mayoría de los pacientes en ambos brazos tenían un estado funcional ECOG (PS) de 0 (CT: 56,4% frente a CT + BV: 61,2%). El porcentaje de pacientes con ECOG PS de 1 o ≥ 2 fue de 38,7% y 5,0% en el grupo de TC, y de 29,8% y 9,0% en el grupo de TC + BV. La información sobre la raza está disponible para el 29,3% de los pacientes y casi todos los pacientes eran caucásicos. La edad media de los pacientes fue 61,0 (rango: 25-84) años. Un total de 16 pacientes (4,4%) tenían> 75 años. Las tasas globales de interrupción debido a acontecimientos adversos fueron del 8,8% en el grupo de TC y 43,6% en el grupo CT + BV (principalmente debido a eventos adversos de Grado 2-3) y la mediana del tiempo hasta la interrupción en el grupo CT + BV fue de 5,2 meses versus 2,4 meses en el grupo CT. Tasas de interrupción debido a eventos adversos en el grupo El subgrupo de pacientes> 65 años fue del 8,8% en el grupo de TC y del 50,0% en el grupo de TC + BV.El HR para la SLP fue de 0,47 (IC del 95%: 0,35; 0,62) y 0,45 (IC del 95%: 0,31; 0,67) para los subgrupos de edad, respectivamente.
El criterio de valoración principal fue la supervivencia libre de progresión, mientras que los criterios de valoración secundarios incluyeron la tasa de respuesta objetiva y la supervivencia global. Los resultados se presentan en la Tabla 21.
Tabla 21 Resultados de eficacia del estudio MO22224
Todos los análisis presentados en esta tabla son análisis estratificados.
* La fecha de corte de datos con la que se realizó el análisis primario es el 14 de noviembre de 2011.
** Pacientes aleatorizados con enfermedad medible al inicio del estudio.
*** El análisis final de la supervivencia global se realizó una vez que se observaron 266 muertes, lo que equivale al 73,7% de los pacientes incluidos.
El estudio logró su objetivo principal de mejorar la SLP. En comparación con los pacientes tratados con quimioterapia sola (paclitaxel, topotecán o PLD) en el contexto de una recaída resistente al platino, los pacientes que recibieron bevacizumab a una dosis de 10 mg / kg cada 2 semanas (o 15 mg / kg cada 3 semanas cuando se usa en en combinación con topotecán 1,25 mg / m2 en los días 1 "." 5 cada 3 semanas) en combinación con quimioterapia y que continuaron recibiendo bevacizumab hasta que la progresión de la enfermedad o el desarrollo de toxicidad inaceptable mostraron una mejora estadísticamente significativa de la SLP. Los análisis exploratorios de la SLP y la SG en la cohorte de quimioterapia (paclitaxel, topotecán y PLD) se resumen en la Tabla 22.
Tabla 22: Análisis exploratorio de SLP y SG por cohortes de quimioterapia.
Carcinoma de cuello uterino
GOG-0240
La eficacia y seguridad de Avastin en combinación con quimioterapia (paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y topotecán) en el tratamiento de pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico se investigaron en el ensayo GOG-0240, un estudio de fase III. brazo, etiqueta abierta y multicéntrico.
Un total de 452 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con:
• Paclitaxel 135 mg / m2 i.v. durante 24 horas el día 1 y 50 mg / m2 de cisplatino i.v. el día 2, cada 3 semanas (cada 3 semanas); o
Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. durante 3 horas el día 1 y 50 mg / m2 de cisplatino i.v. el día 2 (cada 3 semanas); o
Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. durante 3 horas el día 1 y 50 mg / m2 de cisplatino i.v. el día 1 (cada 3 semanas)
• Paclitaxel 135 mg / m2 i.v. durante 24 horas el día 1 y cisplatino 50 mg / m2 i.v. el día 2 + bevacizumab 15 mg / kg i.v. el día 2 (q3w); o
Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. durante 3 horas el día 1 y cisplatino 50 mg / m2 i.v. el día 2 + bevacizumab 15 mg / kg i.v. el día 2 (q3w); o
Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. durante 3 horas el día 1 y cisplatino 50 mg / m2 i.v. el día 1 + bevacizumab 15 mg / kg i.v. el día 1 (q3w)
• Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. durante 3 horas el día 1 y topotecán 0,75 mg / m2 i.v. durante 30 minutos los días 1-3 (cada 3 semanas)
• Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. durante 3 horas el día 1 y topotecán 0,75 mg / m2 i.v. durante 30 minutos los días 1-3 + bevacizumab 15 mg / kg i.v. el día 1 (q3w).
Los pacientes elegibles tenían carcinoma de células escamosas persistente, recurrente o metastásico, carcinoma adenoescamoso o adenocarcinoma del cuello uterino que no era susceptible de curación mediante cirugía y / o radioterapia y no habían sido tratados previamente con bevacizumab u otros inhibidores de VEGF o agentes dirigidos a receptores VEGF .
La mediana de edad fue de 46,0 años (rango: 20-83) en el grupo de quimioterapia sola y de 48,0 años (rango: 22-85) en el grupo de quimioterapia + Avastin, con una edad superior a 65 años respectivamente en un 9,3% en el grupo tratado. con quimioterapia sola y un 7,5% en el grupo tratado con quimioterapia + Avastin.
La mayoría de los 452 pacientes aleatorizados al inicio eran caucásicos (80,0% en el grupo de quimioterapia sola y 75,3% en el grupo de quimioterapia + Avastin), tenían carcinoma de células escamosas (67,1% en el grupo de quimioterapia sola) y 69,6% en el grupo de quimioterapia sola quimioterapia + grupo Avastin), persistencia / recaída de la enfermedad (83,6% en el grupo de quimioterapia sola y 82,8% en el grupo de quimioterapia + Avastin), 1-2 sitios metastásicos (72,0% en el grupo de quimioterapia sola y 76,2% en el grupo de quimioterapia sola quimioterapia + grupo Avastin), afectación de los ganglios linfáticos (50,2% en el grupo de quimioterapia sola y 56,4% en el grupo de quimioterapia + Avastin) e intervalo libre de platino ≥ 6 meses (72,5% en el grupo de quimioterapia sola y 64,4% en el grupo de quimioterapia sola quimioterapia + grupo Avastin).
El criterio de valoración principal de la eficacia fue la supervivencia global. Los criterios de valoración secundarios de la eficacia incluyeron la supervivencia libre de progresión y la tasa de respuesta objetiva. Los resultados del análisis primario y del análisis de seguimiento se muestran en función del tratamiento con Avastin y del tratamiento experimental en las tablas 23 y 24. respectivamente.
Tabla 23 Resultados de eficacia del estudio GOG-0240 con tratamiento basado en Avastin
1 Estimaciones según Kaplan-Meier
2 Pacientes y porcentaje de pacientes con respuesta parcial (RP) o respuesta completa (RC) confirmada como la mejor respuesta global; porcentaje calculado en pacientes con enfermedad mensurable al inicio del estudio.
3 IC del 95% para una muestra binomial según el método de Pearson-Clopper
4IC al 95% aproximado para la diferencia entre las dos tasas según el método Hauck-Anderson
5 Prueba de rango logarítmico (estratificada)
El análisis primario 6L "se realizó con una fecha de corte del 12 de diciembre de 2012 y se considera como análisis final.
7 El análisis de seguimiento se realizó con fecha de corte del 7 de marzo de 2014.
El valor 8P se muestra solo con fines descriptivos
Tabla 24 Resultados de supervivencia global del estudio GOG-0240 con tratamiento en investigación
1 El análisis primario se realizó con fecha de corte del 12 de diciembre de 2012 y se considera el análisis final.
2 El análisis de seguimiento se realizó con una fecha de corte del 7 de marzo de 2014. Todos los valores p se muestran solo con fines descriptivos.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha renunciado a la obligación de presentar los resultados de los estudios con bevacizumab en todos los subgrupos de población pediátrica, en cáncer de mama, en adenocarcinoma de colon y recto, en cáncer de pulmón (microcitoma y células no pequeñas), riñón y pelvis renal. carcinoma (excluyendo nefroblastoma, nefroblastomatosis, sarcoma de células claras, nefroma meroblástico, carcinoma medular renal y tumor rabdoide de riñón), cáncer de ovario (excluyendo rabdomiosarcoma y tumores de células germinales), carcinoma de las trompas de Falopio (excluyendo rabdomiosarcoma y carcinoma de células germinales), peritoneo (excluyendo blastomas y sarcomas) y carcinoma de cuello uterino y cuerpo del útero.
No se observó actividad contra el cáncer en dos estudios en los que participaron un total de 30 niños mayores de 3 años con glioma de alto grado recidivante o progresivo cuando se trataron con bevacizumab e irinotecán. No hay información suficiente para determinar la seguridad y eficacia de bevacizumab en niños recién diagnosticados con glioma de alto grado.
En un estudio de un solo brazo (PBTC-022), 18 niños con glioma no pontino de alto grado recidivante o progresivo (incluidos 8 con glioblastoma [Grado IV de la OMS], 9 con astrocitoma anaplásico [Grado III] y 1 con oligodendroglioma anaplásico [ Grado III]) fueron tratados con bevacizumab (10 mg / kg) con dos semanas de diferencia y luego con bevacizumab en combinación con CPT-11 (125-350 mg / m2) una vez cada dos semanas hasta la progresión. No hubo respuestas radiológicas objetivas (parciales o completas) (criterios de MacDonald). La toxicidad y las reacciones adversas incluyeron hipertensión arterial y fatiga, así como isquemia del SNC con déficit neurológico agudo.
En una serie retrospectiva realizada en una sola institución, 12 niños con glioma de alto grado recidivante o progresivo (3 con grado IV de la OMS, 9 con grado III) fueron tratados consecutivamente (2005 a 2008) con bevacizumab (10 mg / kg) e irinotecán. (125 mg / m2) cada 2 semanas. Hubo 2 respuestas parciales y ninguna respuesta completa (criterio de MacDonald).
05.2 Propiedades farmacocinéticas
Se dispone de datos farmacocinéticos de bevacizumab recopilados en diez estudios clínicos realizados en pacientes con neoplasias sólidas. En todos los estudios clínicos, bevacizumab se administró como perfusión intravenosa. La velocidad de infusión dependió de la tolerabilidad, con una duración de infusión inicial de 90 minutos. El perfil farmacocinético de bevacizumab fue lineal a dosis de 1 a 10 mg / kg.
Distribución
El valor típico del volumen del compartimento central (Vc) fue de 2,73 ly 3,28 l para pacientes femeninos y masculinos, respectivamente, valores en el rango que se ha descrito para IgG y otros anticuerpos monoclonales.El valor típico del volumen del compartimento periférico (Vp) fue de 1,69 L y 2,35 L para pacientes masculinos y femeninos, respectivamente, cuando se administra bevacizumab con agentes antineoplásicos. Después de la corrección por peso corporal, los pacientes masculinos tenían un Vc mayor (+ 20%) que los pacientes femeninos.
Biotransformación
El análisis del metabolismo de bevacizumab en conejos tratados con una dosis única iv de 125I-bevacizumab reveló un perfil metabólico similar al esperado para una molécula de IgG nativa, que no se une al VEGF. El metabolismo y eliminación de bevacizumab es similar a eso de IgG endógena, por lo tanto, principalmente a través del catabolismo proteolítico en todas las partes del cuerpo, incluidas las células endoteliales, y no se basa principalmente en la eliminación a través de los riñones y el hígado. La unión de IgG al receptor FcRn determina la protección del metabolismo celular y una mitad terminal larga -vida.
Eliminación
El valor de aclaramiento promedió 0,188 y 0,220 l / día para pacientes masculinos y femeninos, respectivamente. Después de la corrección por peso corporal, los pacientes masculinos tuvieron un mayor aclaramiento de bevacizumab (+ 17%) que los pacientes femeninos. En relación con el modelo bicompartimental, la vida media de eliminación es de 18 días para un paciente femenino típico y de 20 días para un paciente masculino típico.
Los valores bajos de albúmina y una gran carga tumoral son generalmente indicadores de la gravedad de la enfermedad. El aclaramiento de bevacizumab fue aproximadamente un 30% más rápido en pacientes con albúmina sérica baja y un 7% más rápido en sujetos con gran carga tumoral en comparación con un paciente típico con valores de albúmina y carga tumoral promedio.
Farmacocinética en poblaciones particulares de pacientes
Se analizó la farmacocinética de la población para evaluar los efectos de las características demográficas. Los resultados de este análisis no revelaron una diferencia significativa en la farmacocinética de bevacizumab según la edad.
Insuficiencia renal
No se han realizado estudios para investigar la farmacocinética de bevacizumab en pacientes con insuficiencia renal, ya que los riñones no son un órgano crítico para el metabolismo o la excreción de bevacizumab.
Insuficiencia hepática
No se han realizado estudios para investigar la farmacocinética de bevacizumab en pacientes con insuficiencia hepática, ya que el hígado no es un órgano crítico para el metabolismo o la excreción de bevacizumab.
Población pediátrica
La farmacocinética de bevacizumab se ha estudiado en un número limitado de pacientes pediátricos. Los datos farmacocinéticos obtenidos sugieren que el volumen de distribución y el aclaramiento de bevacizumab son comparables a los de los adultos con tumores sólidos.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
En estudios de hasta 26 semanas de duración en monos cynomolgus, se observó displasia epifisaria en animales jóvenes con placas de crecimiento abiertas a concentraciones séricas medias de bevacizumab inferiores a las concentraciones séricas terapéuticas medias esperadas en humanos. En conejos, bevacizumab tiene inhibición del proceso de cicatrización de heridas. en dosis inferiores a la dosis clínica propuesta, pero los efectos sobre el proceso de cicatrización de la herida fueron completamente reversibles.
No se han realizado estudios para evaluar el potencial mutagénico y carcinogénico de bevacizumab.
No se han realizado estudios específicos en animales para evaluar el efecto sobre la fertilidad. Sin embargo, es razonable esperar un efecto adverso sobre la fertilidad de la mujer, ya que los estudios realizados en animales sobre la toxicidad ligada a la administración de múltiples dosis han demostrado una "inhibición de la maduración de los folículos ováricos y una reducción / ausencia de cuerpos lúteos, con la consiguiente reducción del peso de los ovarios y útero, así como del número de ciclos menstruales.
Bevacizumab fue embriotóxico y teratogénico en el conejo. Los efectos observados incluyeron disminución del peso materno y fetal, aumento del número de reabsorciones fetales y aumento de la incidencia de malformaciones graves específicas y malformaciones esqueléticas fetales. Se observaron desenlaces fatales que afectaron al feto en todas las dosis probadas; la dosis más baja administrada dio como resultado concentraciones séricas medias aproximadamente 3 veces superiores a las encontradas en humanos después de la administración de 5 mg / kg cada 2 semanas. La información sobre las malformaciones fetales observadas después de la comercialización se proporciona en la sección 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia y 4.8 Indeseables efectos.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Trehalosa dihidrato
Fosfato de sodio
Polisorbato 20
Agua para preparaciones inyectables
06.2 Incompatibilidad
Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto con los mencionados en la sección 6.6.
Cuando se diluye bevacizumab con soluciones de glucosa (5%), se observa un perfil de degradación dependiente de la concentración.
06.3 Período de validez
Vial (cerrado)
2 años.
Medicina diluida
Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 48 horas entre 2 ° C y 30 ° C en solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg / ml (0,9%). Microbiológico, el producto debe usarse inmediatamente. Si el uso no es Inmediatamente, el usuario es responsable de los tiempos y condiciones de almacenamiento, que normalmente no deben exceder las 24 horas a una temperatura entre 2 ° C y 8 ° C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.
06.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar en nevera (entre 2 ° C y 8 ° C).
No congelar.
Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de almacenamiento después de la dilución del medicamento, ver sección 6.3.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
4 ml de solución en un vial (vidrio tipo I) con tapón (goma butílica) que contiene 100 mg de bevacizumab.
16 ml de solución en un vial (vidrio tipo I), con tapón (goma butílica) que contiene 400 mg de bevacizumab.
Envase de 1 vial.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
Avastin debe ser preparado por un profesional sanitario utilizando una técnica aséptica para garantizar la esterilidad de la solución final preparada.
La cantidad requerida de bevacizumab debe retirarse y diluirse hasta el volumen de administración apropiado con una solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg / ml (0,9%). La concentración de la solución final de bevacizumab debe mantenerse dentro del rango de 1,4 mg / ml a 16,5 mg / ml. En la mayoría de los casos, la cantidad necesaria de Avastin se puede diluir con una solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9% hasta un volumen total de 100 ml.
Los medicamentos destinados a la administración parenteral deben someterse a un examen visual antes de su administración para descartar la presencia de partículas y signos de cambio de color.
No se han observado incompatibilidades entre Avastin y bolsas o juegos de perfusión de policloruro de vinilo o poliolefina.
Avastin es para un solo uso, ya que el producto no contiene conservantes. Los medicamentos no utilizados y los desechos derivados de este medicamento deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones locales.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Roche Registration Limited
6 camino del halcón
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU / 1/04/300/001 - Vial de 100 mg / 4 ml
036680015
EU / 1/04/300/002 - Vial de 400 mg / 16 ml
036680027
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 12 de enero de 2005
Fecha de la última renovación: 14 de enero de 2015
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
Marzo de 2015