Ingredientes activos: dimetilfumarato (dimethylis fumaras)
Tecfidera 120 mg cápsulas duras gastrorresistentes
Tecfidera 240 mg cápsulas duras gastrorresistentes
¿Por qué se utiliza Tecfidera? ¿Para qué sirve?
Que es Tecfidera
Tecfidera es un medicamento que contiene el principio activo dimetilfumarato.
Que es Tecfidera
Tecfidera se utiliza para tratar la esclerosis múltiple (EM) remitente-recidivante.
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica que afecta al sistema nervioso central (SNC), incluidos el cerebro y la médula espinal. La EM remitente-recidivante se caracteriza por ataques repetidos (recaídas) de síntomas que afectan al sistema nervioso. Los síntomas varían de un paciente a otro, pero por lo general incluyen dificultad para caminar, sensación de desequilibrio y dificultad para ver. Estos síntomas pueden desaparecer por completo cuando se resuelve la recaída, pero es posible que persistan algunos problemas.
Cómo actúa Tecfidera
Tecfidera parece funcionar impidiendo que el sistema de defensa del cuerpo dañe el cerebro y la médula espinal. Esto también puede ayudar a retrasar el empeoramiento futuro de la esclerosis múltiple.
Contraindicaciones Cuándo no se debe utilizar Tecfidera
No tome Tecfidera:
- si es alérgico al dimetilfumarato oa cualquiera de los demás componentes de este medicamento
Precauciones de uso Qué necesita saber antes de tomar Tecfidera
Tecfidera puede afectar al número de glóbulos blancos en sangre, riñones e hígado. Antes de empezar a tomar Tecfidera, su médico le realizará un análisis de sangre para contar el número de glóbulos blancos y comprobar que sus riñones e hígado funcionan correctamente. El médico realizará pruebas periódicamente durante el tratamiento. Si su recuento de glóbulos blancos disminuye durante el tratamiento, su médico puede considerar interrumpir la terapia.
Consulte a su médico antes de tomar Tecfidera si tiene:
- enfermedad renal grave
- enfermedad hepática grave
- enfermedad del estómago o del intestino
- una "infección grave (como neumonía)
Niños y adolescentes
Tecfidera no debe utilizarse en niños y adolescentes menores de 18 años. Se desconoce la seguridad y eficacia de Tecfidera en este grupo de edad.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden modificar el efecto de Tecfidera?
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento, especialmente:
- Medicamentos que contienen ésteres de ácido fumárico (fumaratos) utilizados para tratar la psoriasis.
- Medicamentos que afectan el sistema inmunológico del cuerpo, incluidos otros medicamentos utilizados para tratar la esclerosis múltiple, como fingolimod, natalizumab o mitoxantrona, o algunos tratamientos contra el cáncer de uso común.
- Medicamentos que afectan los riñones, incluidos algunos antibióticos (utilizados para tratar infecciones), diuréticos, algunos tipos de analgésicos (como ibuprofeno y otros medicamentos antiinflamatorios similares, y medicamentos adquiridos sin receta médica) y medicamentos que contienen litio. .
- Las vacunas administradas mientras se toma Tecfidera pueden ser menos efectivas de lo normal. Tomar Tecfidera con ciertos tipos de vacunas (vacunas vivas) podría causarle una infección y, por lo tanto, debe evitarse.
Toma de Tecfidera con alimentos, bebidas y alcohol
El consumo de bebidas con alto contenido alcohólico (más del 30% de alcohol por volumen, por ejemplo, licores) mayores que una pequeña cantidad (más de 50 ml) debe evitarse dentro de una "hora de tomar Tecfidera, porque el" alcohol puede interactuar con este medicamento. Esto podría causar inflamación del estómago (gastritis), particularmente en personas que ya son propensas a la gastritis.
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo y lactancia
Si está embarazada, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.
El embarazo
No utilice Tecfidera si está embarazada a menos que lo haya comentado con su médico.
Hora de la comida
Se desconoce si los ingredientes de Tecfidera pasan a la leche materna. Tecfidera no debe utilizarse durante la lactancia. Su médico le ayudará a decidir si debe interrumpir la lactancia o el tratamiento con Tecfidera. Esto sopesa el beneficio de la lactancia para su bebé frente al beneficio de la terapia para ella.
Conducción y uso de máquinas
Se desconoce el efecto de Tecfidera sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Su médico le informará si su enfermedad le permite conducir y utilizar máquinas de forma segura.
Dosis, forma y momento de administración Cómo utilizar Tecfidera: Posología
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte a su médico o farmacéutico.
Dosis inicial
120 mg dos veces al día.
Tome esta dosis inicial durante los primeros 7 días y luego tome la dosis regular.
Dosis regular
240 mg dos veces al día.
Trague cada cápsula entera, con un poco de agua. No debe partir, triturar, disolver, chupar ni masticar la cápsula, ya que esto puede aumentar algunos efectos no deseados.
Tome Tecfidera con alimentos; puede ayudar a reducir algunos efectos secundarios más comunes (enumerados en la sección 4).
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Tecfidera
Si toma más Tecfidera del que debiera
Si ha tomado demasiadas cápsulas, póngase en contacto con su médico inmediatamente.
Si olvidó tomar Tecfidera
Si olvida o omite una dosis, no tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.
Puede tomar la dosis olvidada si deja al menos 4 horas entre dosis. De lo contrario, espere hasta la siguiente dosis programada.
Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico o farmacéutico.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Tecfidera?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Efectos secundarios graves
Niveles muy bajos de linfocitos: la cantidad de linfocitos (un tipo de glóbulo blanco) puede disminuir durante un período prolongado. Mantener niveles bajos de glóbulos blancos durante un período prolongado puede aumentar el riesgo de infecciones, incluido el riesgo de una infección cerebral rara llamada leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Los síntomas de la leucoencefalopatía multifocal progresiva pueden ser similares a los de una recaída de la esclerosis múltiple. Los síntomas pueden incluir la aparición o el empeoramiento de la debilidad en un lado del cuerpo (hemiparesia); mala coordinación; cambios en la visión, el pensamiento o la memoria; o confusión o cambios de personalidad que duran más de unos pocos días.
- Si tiene alguno de estos síntomas, llame a su médico de inmediato.
Reacciones alérgicas: no son frecuentes y pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas.
El enrojecimiento de la cara o el cuerpo (enrojecimiento) es un efecto adverso muy frecuente (puede afectar a más de 1 de cada 10 personas) .Sin embargo, si presenta enrojecimiento y presenta alguno de estos signos:
- hinchazón de la cara, labios, boca o lengua
- sibilancias, dificultad para respirar o falta de aire
Deje de tomar Tecfidera y llame a un médico de inmediato.
Efectos secundarios muy frecuentes
Pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas:
- enrojecimiento de la cara o el cuerpo, sensación de calor, ardor o picazón (rubor)
- heces blandas (diarrea)
- sensación de vómitos inminentes (náuseas)
- dolor de estómago o calambres de estómago
Tomar el medicamento con alimentos puede ayudar a reducir los efectos secundarios mencionados anteriormente.
La presencia de sustancias llamadas cetonas, que son producidas naturalmente por el cuerpo, se revela muy comúnmente en los análisis de orina mientras se toma Tecfidera.
Hable con su médico para obtener información sobre cómo manejar estos efectos secundarios. Su médico puede reducir su dosis. No reduzca la dosis a menos que su médico se lo indique.
Efectos secundarios comunes
Pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas:
- inflamación del revestimiento del intestino (gastroenteritis)
- Él vomitó
- indigestión (dispepsia)
- inflamación del revestimiento del estómago (gastritis)
- enfermedad gastrointestinal
- sensacion de quemarse
- sofocos, sensación de calor
- picazón (picazón) en la piel
- sarpullido
- parches rosados o rojos en la piel (eritema)
Efectos secundarios comunes, que pueden aparecer en análisis de sangre u orina.
- nivel bajo de glóbulos blancos (linfocitopenia, leucopenia) en la sangre. La reducción en la cantidad de glóbulos blancos puede indicar que su cuerpo es menos capaz de combatir una "infección. Si tiene una" infección grave (como neumonía), consulte a su médico de inmediato.
- proteína (albúmina) en la orina
- aumento de los niveles de enzimas hepáticas (alanina aminotransferasa, ALT y aspartato aminotransferasa, AST) en sangre
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta cualquier efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluido cualquier posible efecto adverso no mencionado en este prospecto. También puede notificar los efectos secundarios directamente a través del sistema de notificación nacional que figura en el Apéndice V. Al notificar los efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja después de "CAD". La fecha de vencimiento se refiere al último día de ese mes.
No conservar por encima de 30 ° C.
Conservar en el paquete original para proteger el medicamento de la luz.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Qué contiene Tecfidera
El ingrediente activo es dimetilfumarato. Tecfidera 120 mg: cada cápsula contiene 120 mg de dimetilfumarato.
Tecfidera 240 mg: cada cápsula contiene 240 mg de dimetilfumarato.
Los demás componentes son celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, talco, sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio, citrato de trietilo, copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo (1: 1), copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo (1: 1) en dispersión al 30%, simeticona , lauril sulfato de sodio, polisorbato 80, gelatina, dióxido de titanio (E171), azul brillante FCF (E133), óxido de hierro amarillo (E172), goma laca, hidróxido de potasio y óxido de hierro negro (E172).
Descripción del aspecto de Tecfidera y contenido del envase
Las cápsulas duras gastrorresistentes de Tecfidera 120 mg son de color verde y blanco y están impresas con 'BG-12 120 mg' y están disponibles en envases que contienen 14 cápsulas.
Las cápsulas duras gastrorresistentes de Tecfidera 240 mg son de color verde y llevan impreso 'BG-12 240 mg' y están disponibles en envases que contienen 56 o 168 cápsulas.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
TECFIDERA 120 - 240 MG CÁPSULAS GASTRORESISTENTES DURAS.
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Tecfidera 120 mg cápsula
Cada cápsula contiene 120 mg de dimetilfumarato.
Tecfidera 240 mg cápsula
Cada cápsula contiene 240 mg de dimetilfumarato.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Cápsula dura gastrorresistente
Cápsula de 120 mg de Tecfidera
Cápsula dura gastrorresistente verde y blanca, impresa con "BG-12 120 mg".
Tecfidera 240 mg cápsula
Cápsula verde, dura, gastrorresistente, impresa con "BG-12 240 mg"
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
Tecfidera está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple remitente-recidivante (ver sección 5.1 para obtener información importante sobre las poblaciones para las que se ha demostrado la eficacia).
04.2 Posología y forma de administración
El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la enfermedad.
Dosis
La dosis inicial es de 120 mg dos veces al día. Después de 7 días, la dosis se aumenta a la dosis recomendada de 240 mg dos veces al día.
La reducción temporal de la dosis a 120 mg dos veces al día puede reducir la aparición de sofocos y reacciones adversas gastrointestinales. En el plazo de 1 mes, se debe reanudar la dosis recomendada de 240 mg dos veces al día.
Tecfidera debe tomarse con alimentos (ver sección 5.2). La ingesta de Tecfidera con alimentos puede mejorar la tolerabilidad en aquellos pacientes que pueden ser propensos a presentar enrojecimiento o reacciones adversas gastrointestinales (ver secciones 4.4, 4.5 y 4.8).
Personas mayores
Los estudios clínicos de Tecfidera incluyeron un número limitado de pacientes de 55 años o más y no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes (ver sección 5.2). En función del mecanismo de acción del principio activo, no existe ninguna razón teórica por la que sea necesario ajustar la dosis en los ancianos.
Insuficiencia renal y hepática.
Tecfidera no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Según los estudios de farmacología clínica, no se requieren ajustes de dosis (ver sección 5.2). Se debe tener precaución en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia hepática grave (ver sección 4.4).
Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Tecfidera en niños y adolescentes de 10 a 18 años No hay datos disponibles No existe un uso relevante de Tecfidera en niños menores de 10 años para "Indicación de esclerosis múltiple remitente recidivante".
Método de administración
Para uso oral.
La cápsula o su contenido no se deben triturar, dividir, disolver, chupar o masticar, ya que el recubrimiento entérico de las microcomprimidas evita los efectos irritantes en el intestino.
04.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
Análisis de sangre / análisis de laboratorio
Se han observado cambios de laboratorio en la función renal y hepática en estudios clínicos en sujetos tratados con Tecfidera (ver sección 4.8). Se desconocen las implicaciones clínicas de estos cambios. Evaluaciones de la función renal (por ejemplo, creatinina, valores de nitrógeno ureico en sangre y análisis de orina) y función hepática (por ejemplo, alanina aminotransferasa, Se recomiendan ALT y aspartato aminotransferasa (AST) antes del inicio del tratamiento, después de 3 y 6 meses de tratamiento y cada 6-12 meses a partir de entonces, según esté clínicamente indicado.
Los pacientes tratados con Tecfidera pueden desarrollar linfopenia grave y prolongada (ver sección 4.8). Tecfidera no se ha estudiado en pacientes con recuentos de linfocitos bajos preexistentes y se debe tener precaución cuando se trate a estos pacientes. Antes de iniciar el tratamiento con Tecfidera, se debe realizar un hemograma completo actualizado, incluidos los linfocitos. Si se encuentran recuentos de linfocitos por debajo del rango normal, se debe realizar una evaluación cuidadosa de las posibles causas antes de iniciar el tratamiento con Tecfidera.
Después del inicio del tratamiento, se debe evaluar un hemograma completo, incluidos los linfocitos, cada 3 meses. En pacientes con recuento de linfocitos
Se deben controlar los recuentos de linfocitos hasta que se recuperen. Después de la recuperación y en ausencia de opciones de tratamiento alternativas, las decisiones sobre si reiniciar o no Tecfidera después de la interrupción del tratamiento deben basarse en el juicio clínico.
Imágenes por resonancia magnética (IRM)
Antes de iniciar el tratamiento con Tecfidera, debe disponerse de una resonancia magnética basal (generalmente dentro de los 3 meses) para su uso como referencia. La necesidad de realizar más exámenes de resonancia magnética (IRM) debe evaluarse de acuerdo con las recomendaciones nacionales y locales. Las imágenes de resonancia magnética (imágenes de resonancia magnética) se pueden considerar como parte de aumentar el estado de alerta en pacientes que se considera que tienen un mayor riesgo de LMP. Si se sospecha clínicamente de leucoencefalopatía multifocal progresiva, se debe realizar una resonancia magnética inmediatamente con fines de diagnóstico.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
Con Tecfidera y otros productos que contienen fumarato, ha habido casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva en el "contexto de linfopenia grave y prolongada. La leucoencefalopatía multifocal progresiva es una" infección oportunista causada por el virus de John Cunningham (JCV), que puede ser mortal o provocar una discapacidad grave.La leucoencefalopatía multifocal progresiva solo puede ocurrir en presencia de una infección por JCV. Al realizar la prueba de JCV, debe tenerse en cuenta que la influencia de la linfopenia en la precisión de la prueba de anticuerpos anti-JCV no se ha estudiado en pacientes tratados. También es necesario Tenga en cuenta que una prueba negativa para la presencia de anticuerpos anti-JCV (en presencia de recuentos de linfocitos normales) no excluye la posibilidad de una infección por JCV en el futuro.
Tratamiento previo con terapias inmunosupresoras o inmunomoduladoras
No se han realizado estudios para evaluar la eficacia y seguridad de Tecfidera en pacientes que cambian de otras terapias modificadoras de la enfermedad a Tecfidera. Se desconoce la contribución de las terapias inmunosupresoras previas en el desarrollo de LMP en pacientes tratados con Tecfidera. Cuando los pacientes cambian de otra enfermedad -modificando la terapia a Tecfidera, se debe tener en cuenta la vida media y el modo de acción de la otra terapia para evitar un efecto aditivo sobre el sistema inmunológico y, al mismo tiempo, reducir el riesgo de reactivación de la EM.
Se recomienda un hemograma completo antes de iniciar el tratamiento con Tecfidera y a intervalos regulares durante el tratamiento (ver Análisis de sangre / análisis de laboratorio sobre).
Generalmente, el tratamiento con Tecfidera puede iniciarse inmediatamente después de la interrupción del interferón o acetato de glatiramer.
Insuficiencia renal y hepática grave
Tecfidera no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia hepática grave y, por tanto, se debe tener precaución en estos pacientes (ver sección 4.2).
Enfermedad gastrointestinal activa grave
Tecfidera no se ha estudiado en pacientes con enfermedad gastrointestinal activa grave y, por tanto, se debe tener precaución en estos pacientes.
Enrojecimiento (rubor)
En los estudios clínicos, el 34% de los pacientes tratados con Tecfidera experimentaron enrojecimiento. En la mayoría de los pacientes con enrojecimiento, este fue de grado leve o moderado.
En los estudios clínicos, 3 de un total de 2.560 pacientes tratados con Tecfidera experimentaron síntomas graves de rubor, posiblemente atribuibles a reacciones de hipersensibilidad o anafilactoides. Estos acontecimientos no pusieron en peligro la vida, pero requirieron hospitalización. Los prescriptores y los pacientes deben ser conscientes de esta posibilidad en el caso de reacciones graves de rubor (ver secciones 4.2, 4.5 y 4.8).
Infecciones
En los estudios de fase III controlados con placebo, la incidencia de infecciones (60% versus 58%) e infecciones graves (2% versus 2%) fue similar en pacientes tratados con Tecfidera o placebo, respectivamente. No se observó un aumento de la incidencia. de infecciones graves en pacientes con recuentos de linfocitos estabilizadores (ver sección 4.8). El recuento medio de linfocitos se mantuvo dentro de los límites normales. Recuento de linfocitos
Si el tratamiento se continúa en presencia de linfopenia grave y prolongada, no se puede excluir el riesgo de infecciones oportunistas, incluida la linfopenia.eucoencefalopatía multifocal progresiva (PML) (consulte la subsección sobre PML anterior para obtener más detalles).
Si un paciente desarrolla una infección grave, se debe considerar la suspensión de Tecfidera y reevaluar los beneficios y riesgos antes de reiniciar el tratamiento. Se debe advertir a los pacientes que toman Tecfidera que informen al médico sobre los síntomas de las infecciones. ) han resuelto.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Tecfidera no se ha estudiado en combinación con terapias antineoplásicas o inmunosupresoras y, por tanto, se debe tener precaución durante la administración concomitante. En los ensayos clínicos de esclerosis múltiple, el tratamiento concomitante de las recaídas con un ciclo corto de corticosteroides intravenosos no se asoció con un aumento clínicamente relevante de la infección.
No se ha evaluado la vacunación durante el tratamiento con Tecfidera. Se desconoce si el tratamiento con Tecfidera reducirá la eficacia de algunas vacunas.Las vacunas vivas pueden conllevar un mayor riesgo de infección clínica y no deben administrarse a pacientes tratados con Tecfidera a menos que, en casos excepcionales, este riesgo potencial se considere menos importante que el riesgo de no vacunación para el individuo.
Durante el tratamiento con Tecfidera, debe evitarse el uso concomitante de otros derivados del ácido fumárico (tópicos o sistémicos).
En los seres humanos, el dimetilfumarato es ampliamente metabolizado por las esterasas antes de llegar a la circulación sistémica y se produce un mayor metabolismo a través del ciclo del ácido tricarboxílico, sin ninguna implicación del sistema del citocromo P450 (CYP). No se identificaron riesgos potenciales de interacciones medicamentosas a partir de los estudios. in vitro inhibición e inducción de CYP, a partir de un estudio de p-glicoproteínas o de estudios de unión a proteínas de dimetilfumarato y monometilfumarato (un metabolito primario del dimetilfumarato).
Los medicamentos comúnmente utilizados en pacientes con esclerosis múltiple, como el interferón beta-1a administrado por vía intramuscular y el acetato de glatiramer, han sido clínicamente probados para detectar posibles interacciones con dimetilfumarato y no han cambiado el perfil farmacocinético de dimetilfumarato.
En un estudio realizado en voluntarios sanos, la administración de 325 mg (o equivalente) de ácido acetilsalicílico con recubrimiento no entérico, 30 minutos antes de Tecfidera, durante el transcurso de 4 días de dosificación, no cambió el perfil farmacocinético de Tecfidera y redujo el "Inicio y gravedad del enrojecimiento. Sin embargo, no se recomienda el uso prolongado de ácido acetilsalicílico para el tratamiento del enrojecimiento. Se deben considerar los riesgos potenciales asociados con el tratamiento con ácido acetilsalicílico antes de la administración concomitante. Con Tecfidera (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.8).
La terapia concomitante con medicamentos nefrotóxicos (como aminoglucósidos, diuréticos, AINE o litio) puede aumentar las posibles reacciones adversas renales (p. Ej., Proteinuria) en pacientes tratados con Tecfidera (ver sección 4.8).
El consumo de cantidades moderadas de alcohol no modificó la exposición a Tecfidera y no se asoció con un aumento de reacciones adversas. El consumo de grandes cantidades de bebidas con alto contenido de alcohol (más del 30% de alcohol por volumen) puede resultar en un aumento en las tasas de disolución de Tecfidera y, por tanto, puede aumentar la frecuencia de reacciones adversas gastrointestinales.
Estudios in vitro de la inducción de CYP no demostró una interacción entre Tecfidera y los anticonceptivos orales. No se han realizado estudios en vivo sobre interacción con anticonceptivos orales Aunque no se esperan interacciones, se deben considerar medidas anticonceptivas no hormonales con Tecfidera (ver sección 4.6).
Población pediátrica
Los estudios de interacciones solo se han realizado en adultos.
04.6 Embarazo y lactancia
El embarazo
No se dispone de datos o se dispone de datos limitados sobre el uso de dimetilfumarato en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se recomienda Tecfidera durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil. Que no utilicen anticonceptivos adecuados ( ver sección 4.5) Tecfidera solo debe usarse durante el embarazo si es claramente necesario y si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
Hora de la comida
Se desconoce si el dimetilfumarato o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir un riesgo para los recién nacidos / bebés. Debe tomarse la decisión de interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Tecfidera Se deben considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.
Fertilidad
No hay datos sobre los efectos de Tecfidera sobre la fertilidad humana. Los datos proporcionados a partir de estudios preclínicos no sugieren que el dimetilfumarato esté asociado con un mayor riesgo de disminución de la fertilidad (ver sección 5.3).
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
04.8 Efectos indeseables
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥10%) en los pacientes tratados con Tecfidera fueron rubor (rubor) y eventos gastrointestinales (es decir, diarrea, náuseas, dolor abdominal, dolor abdominal superior).Los sofocos y los episodios gastrointestinales tienden a aparecer al principio del tratamiento (especialmente durante el primer mes) y en pacientes propensos a enrojecimiento y episodios gastrointestinales, estos episodios pueden seguir apareciendo de forma intermitente durante el tratamiento con Tecfidera. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia conducen a la interrupción del tratamiento ( incidencia> 1%) en pacientes tratados con Tecfidera fueron sofocos (3%) y eventos gastrointestinales (4%).
En ensayos clínicos controlados con placebo y no controlados, un total de 2468 pacientes recibieron Tecfidera y fueron seguidos durante hasta 4 años con una exposición total equivalente a 3588 personas-año. Aproximadamente 1056 pacientes recibieron más de 2 años de terapia con Tecfidera. Experiencia en ensayos clínicos no controlados concuerda con la experiencia en ensayos clínicos controlados con placebo.
Tabla de reacciones adversas
La siguiente tabla muestra las reacciones adversas que se notificaron con más frecuencia en pacientes tratados con Tecfidera que en pacientes tratados con placebo. Estos datos se derivan de 2 ensayos clínicos pivotales de fase 3, doble ciego, controlados con placebo con un total de 1529 pacientes tratados con Tecfidera durante un máximo de 24 meses, con una exposición global de 2371 personas-año (ver sección 5.1 Las frecuencias descritas en la siguiente tabla se basan en 769 pacientes tratados con Tecfidera 240 mg dos veces al día y 771 pacientes tratados con placebo.
Las reacciones adversas se presentan de acuerdo con la terminología recomendada por MedDRA en el Sistema de clasificación de órganos de MedDRA. La incidencia de las reacciones adversas enumeradas a continuación se expresa de acuerdo con la siguiente convención:
- Muy frecuentes (≥1 / 10)
- Frecuentes (≥1 / 100,
- Poco frecuentes (≥1 / 1.000,
- Raras (≥1 / 10.000,
- Muy raro (
- Frecuencia no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Enrojecimiento (rubor)
En ensayos clínicos controlados con placebo, la incidencia de enrojecimiento (rubor) (34% frente al 4%) y los sofocos (7% frente al 2%) aumentaron en los pacientes tratados con Tecfidera en comparación con los tratados con placebo, respectivamente. El rubor se describe típicamente como enrojecimiento o sofocos, pero puede incluir otros eventos (p. Ej., Calor, enrojecimiento, picazón y sensación de ardor). Los episodios de enrojecimiento tienden a ocurrir al principio del tratamiento (especialmente durante el primer mes) y, en los pacientes afectados, estos eventos pueden continuar ocurriendo de manera intermitente durante el tratamiento con Tecfidera. En los pacientes con enrojecimiento, la mayoría experimentó episodios de enrojecimiento leves o moderados. de los pacientes tratados con Tecfidera interrumpieron el tratamiento debido a sofocos. La incidencia de sofocos intensos, que pueden caracterizarse por eritema generalizado, erupción cutánea y / o prurito, se observó en menos del 1% de los pacientes tratados con Tecfidera (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.5).
Gastrointestinal
La incidencia de eventos gastrointestinales (p. Ej., Diarrea [14% frente a 10%], náuseas [12% frente a 9%], dolor abdominal superior [10% frente a 6%], dolor abdominal [9% frente a 4%], vómitos [8 % versus 5%] y dispepsia [5% versus 3%]) se incrementó en los pacientes tratados con Tecfidera en comparación con los tratados con placebo, respectivamente. Los eventos gastrointestinales tienden a ocurrir al principio del tratamiento (especialmente durante el primer mes) y, en pacientes, estos eventos pueden continuar ocurriendo de manera intermitente durante el tratamiento con Tecfidera. En la mayoría de los pacientes que experimentaron eventos gastrointestinales, estos fueron de gravedad leve o moderada. El 4% de los pacientes tratados con Tecfidera interrumpieron el tratamiento debido a eventos gastrointestinales. La incidencia de acontecimientos gastrointestinales graves, incluidas gastroenteritis y gastritis, se observó en el 1% de los pacientes tratados con Tecfidera (ver sección 4.2).
Transaminasas hepáticas
En estudios controlados con placebo, se observaron elevaciones de las transaminasas hepáticas. En la mayoría de los pacientes en los que se produjeron estas elevaciones, las transaminasas hepáticas fueron alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa (AST) ≥3 veces el LSN, se observaron en el 5% y el 2% de los pacientes tratados con placebo, respectivamente. Y en el 6% y el 2%, respectivamente. de los pacientes tratados con Tecfidera. No se observaron elevaciones de transaminasas ≥3 veces el LSN con elevaciones concomitantes de la bilirrubina total> 2 veces el LSN. Se suspendió el tratamiento debido a la elevación de las transaminasas hepáticas.
Renal
En estudios controlados con placebo, la incidencia de proteinuria fue mayor en pacientes tratados con Tecfidera (9%) en comparación con placebo (7%). La incidencia global de reacciones adversas renales y urinarias fue similar para los pacientes tratados con Tecfidera y con placebo. No se han notificado casos de insuficiencia renal grave. El análisis de orina muestra que el porcentaje de pacientes con valores de proteína de 1+ o más es similar para los pacientes tratados con Tecfidera (43%) y los pacientes tratados con placebo (40%). Normalmente, las observaciones de laboratorio de proteinuria no fueron progresivas. En pacientes tratados con placebo, se observó un aumento en la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) en pacientes tratados con Tecfidera, incluidos aquellos que experimentaron 2 episodios consecutivos de proteinuria (≥1 +).
Hematológico
En los ensayos clínicos controlados con placebo, los valores de linfocitos fueron normales en la mayoría de los pacientes (> 98%) antes del inicio del tratamiento. Una vez que se inició el tratamiento con Tecfidera, el recuento medio de linfocitos disminuyó durante el primer año y posteriormente se estabilizó. En promedio, los recuentos de linfocitos disminuyeron aproximadamente un 30% con respecto al valor inicial. Los recuentos medios y medios de linfocitos se mantuvieron dentro de los límites normales. Se observaron recuentos de linfocitos eosinofílicos durante los primeros 2 meses de tratamiento.
Anomalías de laboratorio
En ensayos clínicos controlados con placebo, las mediciones de cetonas en orina (1+ o más) fueron superiores en pacientes tratados con Tecfidera (45%) en comparación con placebo (10%). No se observaron consecuencias inesperadas en los estudios clínicos.
Los niveles de 1,25-dihidroxivitamina D disminuyeron en los pacientes tratados con Tecfidera en comparación con los tratados con placebo (disminución del porcentaje medio desde el inicio hasta 2 años en un 25% en comparación con el 15%, respectivamente) y los niveles de hormona paratiroidea (PTH) aumentaron en los pacientes tratados con Tecfidera en comparación con los tratados con placebo (aumento del porcentaje medio desde el inicio a 2 años del 29% en comparación con el 15%, respectivamente). Los valores medios de ambos parámetros se mantuvieron dentro del rango normal.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento.Se invita a los profesionales sanitarios a notificar cualquier sospecha de reacciones adversas a través de la Agencia Italiana de Medicamentos. . Sitio web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Sobredosis
No se han notificado casos de sobredosis.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: otros fármacos para el sistema nervioso.
Código ATC: N07XX09.
Mecanismo de acción
El mecanismo por el cual el dimetilfumarato ejerce efectos terapéuticos en la esclerosis múltiple no se comprende completamente.Los estudios preclínicos indican que las respuestas farmacodinámicas del dimetilfumarato están mediadas principalmente por la activación de la vía de transcripción del factor nuclear Nrf2 (relacionado con el factor nuclear eritroide 2 2). Se ha demostrado que en pacientes el dimetilfumarato provoca una regulación positiva (regulación al alza) de genes antioxidantes dependientes de Nrf2 (por ejemplo, NAD (P) H deshidrogenasa, quinona 1; [NQO1]).
Efectos farmacodinámicos
Efectos sobre el sistema inmunológico
En estudios preclínicos y clínicos, Tecfidera demostró propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras. El dimetilfumarato y el monometilfumarato, el principal metabolito del dimetilfumarato, redujeron significativamente la activación de las células inmunes y la posterior liberación de citocinas proinflamatorias en respuesta a estímulos inflamatorios en modelos preclínicos. En estudios clínicos en pacientes con psoriasis, el dimetilfumarato afectó los fenotipos de linfocitos por regulación a la bajaregulación a la baja) de perfiles de citocinas proinflamatorias (TH1, TH17), y favoreció la producción de citocinas antiinflamatorias (TH2). El dimetilfumarato demostró actividad terapéutica en múltiples modelos de lesiones inflamatorias y neuroinflamatorias. En los estudios de fase 3, durante el tratamiento con Tecfidera, el recuento medio de linfocitos disminuyó en un promedio de aproximadamente un 30% desde el inicio durante el primer año, con una fase de estabilización posterior.
Efecto sobre el sistema cardiovascular
En un estudio de intervalo QT corregido (QTc), las dosis únicas de Tecfidera 240 mg o 360 mg en comparación con placebo no tuvieron ningún efecto sobre el intervalo QTc.
Eficacia clínica y seguridad
Se realizaron dos estudios aleatorios, doble ciego, controlados con placebo, de 2 años [Estudio 1 (DEFINE) con 1234 sujetos y Estudio 2 (CONFIRM) con 1417 sujetos] en sujetos con esclerosis múltiple remitente-recurrente (MS -RR). En estos estudios no se incluyeron sujetos con formas progresivas de esclerosis múltiple. La eficacia (ver tabla a continuación) y la seguridad se demostraron en sujetos con puntuaciones de la Escala de estado de discapacidad expandida (EDSS) que van de 0 a 5 inclusive, que habían tenido al menos 1 recaída durante el "año anterior a la aleatorización o, dentro de las 6 semanas posteriores a la aleatorización, tenía imágenes de resonancia magnética del cerebro (MRI) que mostraban al menos una lesión realzada con gadolinio (Gd +). El estudio 2 incluyó un brazo comparador simple ciego (calificador ciego, es decir, el médico / investigador del estudio que evaluó la respuesta al tratamiento en el estudio estaba ciego) del tratamiento con acetato de glatiramer (GA).
En el Estudio 1, los pacientes tenían las siguientes características basales medianas: edad de 39 años, duración de la enfermedad 7,0 años, puntuación EDSS 2,0. Además, el 16% de los pacientes tenía una puntuación EDSS> 3,5, el 28% tenía ≥2 recaídas en el año anterior y el 42% había recibido previamente otros tratamientos aprobados para la esclerosis múltiple. En la cohorte de resonancia magnética, el 36% de los pacientes incluidos en la El estudio tenía lesiones realzadas con gadolinio (Gd +) al inicio del estudio (número medio de lesiones de Gd + 1,4).
En el Estudio 2, los pacientes tenían las siguientes características basales: edad de 37 años, duración de la enfermedad 6,0 años, puntuación EDSS 2,5. Además, el 17% de los pacientes tenía una puntuación EDSS> 3,5, el 32% tenía ≥2 recaídas en el año anterior y el 30% había recibido previamente otros tratamientos aprobados para la esclerosis múltiple. En la cohorte de resonancia magnética, el 45% de los pacientes incluidos en la El estudio tenía lesiones realzadas con gadolinio (Gd +) al inicio del estudio (número medio de lesiones Gd + 2,4).
En comparación con el placebo, los sujetos tratados con Tecfidera tuvieron una reducción clínicamente relevante y estadísticamente significativa en: la proporción de sujetos con recaída a los 2 años, criterio de valoración principal del Estudio 1; la tasa de recaída anualizada a 2 años, criterio de valoración principal del Estudio 2.
La tasa de recaída anualizada para el acetato de glatiramer y el placebo fue de 0,286 y 0,401 en el Estudio 2, respectivamente, lo que corresponde a una reducción del 29% (p = 0,013), lo que concuerda con la información de prescripción aprobada.
a Todos los análisis de los criterios de valoración clínicos se realizaron por intención de tratar (ITT);
b El análisis de resonancia magnética utilizó la cohorte de resonancia magnética
* Valor de p
Eficacia en pacientes con alta actividad de la enfermedad:
Se observó un efecto constante del tratamiento sobre la recaída en un subgrupo de pacientes con alta actividad de la enfermedad, mientras que el efecto sobre el tiempo hasta la progresión sostenida de la discapacidad a los 3 meses no se estableció claramente. Debido al diseño del estudio, se definió la "alta actividad de la enfermedad como sigue:
- Pacientes con 2 o más recaídas en un año y con una o más lesiones realzadas con gadolinio (Gd) en la resonancia magnética (RM) del cerebro (n = 42 en el estudio DEFINE; n = 51 en el estudio CONFIRM) o ,
- Pacientes que no hayan respondido a un ciclo completo y adecuado (al menos un año de tratamiento) de interferón beta, que hayan tenido al menos 1 recaída en el año anterior en terapia y al menos 9 lesiones hiperintensas en T2 en la resonancia magnética (IRM). ) del cráneo o al menos una lesión realzada con gadolinio (Gd), o pacientes con una tasa de recaída sin cambios o mayor en el año anterior en comparación con los 2 años anteriores (n = 177 en el estudio DEFINE; n = 141 en el CONFIRM estudio).
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con Tecfidera en uno o más subconjuntos de la población pediátrica con esclerosis múltiple (ver sección 4.2 para obtener información sobre uso pediátrico).
05.2 "Propiedades farmacocinéticas
Administrado por vía oral, Tecfidera (dimetilfumarato) sufre una rápida hidrólisis presistémica mediada por esterasa y se convierte en monometilfumarato, su principal metabolito, que también es activo. El dimetilfumarato no es cuantificable en plasma tras la administración oral de Tecfidera. Por lo tanto, todos los análisis farmacocinéticos relacionados a dimetilfumarato se realizaron con concentraciones plasmáticas de monometilfumarato Se obtuvieron datos farmacocinéticos en sujetos con esclerosis múltiple y en voluntarios sanos.
Absorción
La Tmax del monometilfumarato está entre 2 y 2,5 horas. Dado que las cápsulas duras gastrorresistentes de Tecfidera contienen microcomprimidos, que están protegidos por un recubrimiento entérico, la absorción no comienza hasta que salen del estómago (normalmente menos de 1 hora). Después de la administración con alimentos de 240 mg dos veces al día, el la mediana del pico (Cmax) fue de 1,72 mg / ly la exposición global (AUC, área bajo la curva) fue de 8,02 h.mg / l en sujetos con esclerosis múltiple. En general, la C
max y AUC aumentaron aproximadamente de manera proporcional a la dosis en el rango de dosis estudiado (120 mg a 360 mg). En sujetos con esclerosis múltiple, se administraron dos dosis de 240 mg con 4 horas de diferencia durante un período de 4 horas. administración tres veces al día. Esto resultó en una acumulación mínima de exposición que resultó en un aumento del 12% en la Cmax media en comparación con la dosificación dos veces al día (1,72 mg / L dos veces al día frente a 1,93 mg / L tres veces al día), sin implicaciones de seguridad.
Los alimentos no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la exposición al dimetilfumarato, sin embargo, Tecfidera debe tomarse con alimentos debido a una mejor tolerancia al enrojecimiento o reacciones adversas gastrointestinales (ver sección 4.2).
Distribución
El volumen aparente de distribución tras la administración oral de Tecfidera 240 mg oscila entre 60 L y 90 L. La unión del monometilfumarato a las proteínas plasmáticas humanas está generalmente entre el 27% y el 40%.
Biotransformación
En los seres humanos, el dimetilfumarato se metaboliza ampliamente y menos del 0,1% de la dosis se excreta en la orina como dimetilfumarato sin modificar.El dimetilfumarato es metabolizado inicialmente por las esterasas, ubicuas en el tracto gastrointestinal, la sangre y los tejidos, antes de llegar a la circulación sistémica. El metabolismo adicional ocurre a través del ciclo del ácido tricarboxílico, sin ninguna participación del sistema del citocromo P450 (CYP). Un estudio de dosis única de 240 mg de 14C-dimetilfumarato identificó a la glucosa como el metabolito predominante en el plasma humano. Otros metabolitos circulantes incluyeron ácido fumárico, ácido cítrico y monometilfumarato. El metabolismo del ácido fumárico aguas abajo de la ruta metabólica antes mencionada tiene lugar a través del ciclo del ácido tricarboxílico, con la exhalación del dióxido de carbono (CO2) que actúa como la principal vía de eliminación.
Eliminación
La exhalación de CO2 es la principal vía de eliminación del dimetilfumarato y representa el 60% de la dosis. La eliminación renal y fecal son vías secundarias de eliminación, representando el 15,5% y el 0,9% de la dosis, respectivamente.
La semivida terminal del monometilfumarato es corta (aproximadamente 1 hora) y no hay presente monometilfumarato circulante a las 24 horas en la mayoría de los sujetos. No se produce acumulación de fármaco original o monometilfumarato con dosis múltiples de dimetilfumarato en el régimen terapéutico.
Linealidad
La exposición al dimetilfumarato aumenta de una manera aproximadamente proporcional a la dosis con dosis únicas y múltiples en el rango de dosis estudiado de 120 mg a 360 mg.
Farmacocinética en grupos especiales de pacientes
Según los resultados del análisis de varianza (ANOVA), el peso corporal es la principal covariable de exposición (según Cmax y AUC) en sujetos con esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR), pero no afectó las mediciones. Seguridad y eficacia evaluadas en ensayos clínicos.
El sexo y la edad no tuvieron un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética del dimetilfumarato No se ha estudiado la farmacocinética en pacientes de 65 años o más.
Población pediátrica
No se ha estudiado la farmacocinética en pacientes menores de 18 años.
Insuficiencia renal
Dado que la vía renal es una vía secundaria de eliminación del dimetilfumarato que representa menos del 16% de la dosis administrada, no se ha realizado ninguna evaluación de la farmacocinética en sujetos con insuficiencia renal.
Deterioro hepático
Dado que el dimetilfumarato y el monometilfumarato son metabolizados por esterasas, sin la participación del sistema CYP450, no se ha realizado ninguna evaluación de la farmacocinética en sujetos con insuficiencia hepática.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Las reacciones adversas descritas en las secciones de Toxicología y Toxicidad para la reproducción a continuación no se observaron en los estudios clínicos, pero se observaron en animales a niveles de exposición similares a los niveles de exposición clínica.
Mutagénesis
El dimetilfumarato y el monometilfumarato dieron negativo en una batería de pruebas. in vitro (Prueba de Ames, prueba de aberraciones cromosómicas en células de mamíferos). El dimetilfumarato fue negativo en la prueba de micronúcleos de rata en vivo.
Carcinogénesis
Se realizaron estudios de carcinogenicidad de dimetilfumarato durante un máximo de 2 años en ratones y ratas. Se administró dimetilfumarato por vía oral en dosis de 25, 75, 200 y 400 mg / kg / día a ratones, y en dosis de 25, 50, 100 y 150 mg / kg / día a ratas. En ratones, la incidencia de carcinoma tubular renal aumentó con la dosis de 75 mg / kg / día, una exposición equivalente (AUC) a la dosis humana recomendada. En ratas, la incidencia de carcinoma tubular renal aumentó con la dosis de 100 mg / kg / día, una exposición aproximadamente 3 veces mayor que la dosis humana recomendada. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para el riesgo humano.
La incidencia de papiloma y carcinoma de células escamosas en la parte no glandular del estómago (preestómago) aumentó con una exposición equivalente a la dosis humana recomendada en ratones y con una exposición inferior a la dosis humana recomendada en ratas (basado en a "AUC ). No hay contraparte humana para el estómago de los roedores.
Toxicología
Se realizaron estudios preclínicos en roedores, conejos y monos con una suspensión de dimetilfumarato (dimetilfumarato en hidroxipropilmetilcelulosa al 0,8%) administrada por sonda oral. El estudio crónico en perros se realizó con la administración oral de la cápsula de dimetilfumarato.
Se observaron cambios renales después de la administración oral repetida de dimetilfumarato en ratones, ratas, perros y monos. En todas las especies se observó regeneración del epitelio tubular renal indicativo de lesión Se observó hiperplasia tubular renal en ratas que recibieron tratamiento de por vida (estudio de 2 años). Se observó atrofia cortical en perros y monos, y se observó necrosis unicelular y fibrosis intersticial en monos que recibieron dosis orales diarias de dimetilfumarato durante 12 meses, a 6 veces la dosis recomendada según el AUC. Conoce la relevancia de estos hallazgos en humanos. riesgo.
Se observó degeneración del epitelio seminífero en los testículos de ratas y perros.Los resultados se observaron a aproximadamente la dosis recomendada en ratas y a 6 veces la dosis recomendada en perros (según el AUC). Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para el riesgo humano.
Los hallazgos en el estómago de ratones y ratas fueron hiperplasia epitelial escamosa junto con hiperqueratosis; inflamación; y papiloma y carcinoma de células escamosas en estudios que duraron 3 meses o más. No existe una contraparte humana para el estómago de los ratones y las ratas.
Toxicidad reproductiva
La administración oral de dimetilfumarato a ratas macho a 75, 250 y 375 mg / kg / día antes y durante el apareamiento no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad masculina hasta la dosis más alta probada (al menos 2 veces la dosis recomendada de AUC). La administración oral de dimetilfumarato a ratas hembra a 25, 100 y 250 mg / kg / día antes y durante el apareamiento, y continuando hasta el día 7 de gestación, resultó en una reducción en el número de ciclos estrales durante 14 días y aumentó el número de animales en diestro prolongado a la dosis más alta probada (11 veces la dosis recomendada según el AUC). Sin embargo, estos cambios no tuvieron ningún efecto sobre la fertilidad o el número de fetos viables producidos.
Se ha demostrado que el dimetilfumarato atraviesa la membrana placentaria y entra en la sangre fetal de ratas y conejos, con relaciones de concentración plasmática fetal / materna que oscilan entre 0,48 y 0,64 y 0,1, respectivamente. No se observaron malformaciones en ratas o conejos con ninguna dosis de dimetilfumarato. La administración de dimetilfumarato en dosis orales de 25, 100 y 250 mg / kg / día a ratas preñadas durante el período de organogénesis produjo efectos adversos maternos a 4 veces la dosis recomendada basada en el AUC, y bajo peso fetal y retraso en la osificación (metatarso y falanges de las extremidades traseras) a 11 veces la dosis recomendada según el AUC.El menor peso fetal y la osificación tardía se consideraron secundarios a la toxicidad materna (disminución del peso corporal y del consumo de alimentos).
La administración oral de dimetilfumarato a 25, 75 y 150 mg / kg / día a conejas preñadas durante la organogénesis no tuvo ningún efecto sobre el desarrollo embriofetal y resultó en una reducción del peso de la madre a 7 veces la dosis recomendada y un aumento del aborto. A 16 veces la dosis recomendada, basado en AUC.
La administración oral de dimetilfumarato a 25, 100 y 250 mg / kg / día a ratas durante el embarazo y la lactancia dio como resultado una reducción del peso corporal en las camadas F1 y retrasos en la maduración sexual en los machos F1 a 11 veces la dosis recomendada según el AUC. No hubo efecto sobre la fertilidad en las camadas F1. El menor peso corporal de las camadas se consideró secundario a la toxicidad materna.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Microcomprimidos con recubrimiento entérico
Celulosa microcristalina
Croscarmelosa sódica
Talco
Sílice coloidal anhidra
Estearato de magnesio
Citrato de trietilo
Copolímero de ácido metacrílico - metacrilato de metilo (1: 1)
Copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo (1: 1) dispersión 30%
Simeticona
Lauril Sulfato de Sodio
Polisorbato 80
Cáscara de la cápsula
Gelatina
Dióxido de titanio (E171)
Azul brillante FCF (E133)
Óxido de hierro amarillo (E172)
Impresión de cápsula (tinta negra)
Goma laca
Hidróxido de potasio
Óxido de hierro negro (E172)
06.2 Incompatibilidad
Irrelevante.
06.3 Período de validez
120 mg cápsulas duras gastrorresistentes: 4 años.
Cápsulas duras gastrorresistentes de 240 mg: 3 años.
06.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar por encima de 30 ° C.
Mantenga las ampollas en el embalaje exterior para proteger el medicamento de la luz.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Cápsulas de 120 mg: 14 cápsulas en blísteres de PVC / PE / PVDC-PVC de aluminio.
Cápsulas de 240 mg: 56 o 168 cápsulas en blísteres de PVC / PE / PVDC-PVC aluminio.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
Sin instrucciones especiales.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Biogen Idec Ltd
Casa de Innovación
70 Norden Road
Virginidad
Berkshire
SL6 4AY
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
A.I.C. norte. 043217013 / E
A.I.C. norte. 043217025 / E
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 30 de enero de 2014
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
12/2015