Ingredientes activos: ciclofosfamida
Endoxan Baxter 50 mg comprimidos recubiertos
Endoxan Baxter 200 mg Polvo para solución inyectable.
Endoxan Baxter 500 mg Polvo para solución inyectable.
Endoxan Baxter 1 g Polvo para solución inyectable.
¿Por qué se usa Endoxan Baxter? ¿Para qué sirve?
CATEGORÍA FARMACOTERAPÉUTICA
Antineoplásico, análogos de la mostaza nitrogenada.
INDICACIONES TERAPEUTICAS
Tratamiento citostático
Contraindicaciones Cuándo no se debe utilizar Endoxan Baxter
Endoxan Baxter no debe administrarse a pacientes con:
- hipersensibilidad al principio activo, a sus metabolitos oa alguno de los excipientes
- función de la médula ósea gravemente alterada (especialmente en pacientes que se han sometido a una terapia preliminar con agentes citotóxicos y / o radioterapia),
- inflamación de la vejiga (cistitis),
- obstrucción del flujo urinario,
- infecciones en curso,
- durante el embarazo y la lactancia.
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Endoxan Baxter
Los factores de riesgo de toxicidad por ciclofosfamida y sus consecuencias descritos en esta y otras secciones pueden constituir contraindicaciones si el medicamento no se utiliza para el tratamiento de enfermedades potencialmente mortales. En estas situaciones, es necesaria una evaluación individual de la relación beneficio / riesgo esperada.
ADVERTENCIAS
Toxicidad renal y del tracto urinario
- Se han notificado casos de cistitis hemorrágica, pielitis, uretritis y hematuria durante el tratamiento con ciclofosfamida. También pueden desarrollarse ulceración / necrosis de la vejiga, fibrosis / contracturas y tumores secundarios.
- La urotoxicidad puede requerir la interrupción del tratamiento.
- En caso de fibrosis, hemorragia o tumores secundarios, puede ser necesaria una cistectomía.
- Se han notificado casos de urotoxicidad con desenlace fatal.
- Puede producirse urotoxicidad en tratamientos con ciclofosfamida tanto a corto como a largo plazo. Se han notificado casos de cistitis hemorrágica después de una dosis única de ciclofosfamida.
- La radioterapia posterior o concomitante o el tratamiento con busulfano pueden aumentar el riesgo de cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida.
- Generalmente, la cistitis es inicialmente estéril pero puede ocurrir una colonización microbiana secundaria.
- Antes de iniciar la terapia, será necesario eliminar o corregir las obstrucciones eferentes del tracto urinario, la cistitis y las infecciones.
- Una terapia adecuada con Uromitexan (DCI: mesna) o una hidratación fuerte pueden reducir considerablemente la frecuencia y gravedad de la toxicidad de la vejiga Asegúrese de que los pacientes vacíen la vejiga a intervalos regulares.
- Si se produce cistitis asociada con micro o macrohematuria durante el tratamiento con Endoxan Baxter, suspenda el tratamiento con Endoxan Baxter hasta la normalización. Esto suele ocurrir unos días después de suspender el medicamento, pero la cistitis también puede persistir.
- En el caso de cistitis hemorrágica grave, generalmente se debe interrumpir el tratamiento con Endoxan Baxter.
- La ciclofosfamida también se ha asociado con nefrotoxicidad, incluida la necrosis tubular.
- Se han notificado casos de hiponatremia asociada con aumento de agua corporal total, intoxicación aguda por agua y un síndrome similar a SIADH (síndrome de secreción insuficiente de hormona antidiurética) en asociación con la administración de ciclofosfamida. También se han informado resultados fatales.
- Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes con insuficiencia renal durante el tratamiento con Endoxan Baxter para detectar la presencia de eritrocitos y otros signos de uro / nefrotoxicidad (consultar también "Recomendaciones para el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática o renal" en la sección "Dosis, método y tiempo de administración ").
Mielodepresión, inmunosupresión, infecciones
En general, Endoxan Baxter, al igual que todos los demás citostáticos, debe utilizarse con el mayor cuidado en sujetos débiles o ancianos, y en sujetos que hayan sido previamente sometidos a radioterapia.
Las personas con sistemas inmunitarios debilitados, como las que padecen diabetes mellitus, enfermedad hepática o renal crónica, también deben ser monitoreadas de cerca.
- El tratamiento con ciclofosfamida puede provocar mielosupresión y una supresión significativa de la respuesta inmunitaria.
- Se espera una mielosupresión grave, especialmente en pacientes que han recibido previamente quimioterapia y / o radioterapia o en pacientes con insuficiencia renal.
- La mielosupresión inducida por ciclofosfamida puede causar leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (asociada con un mayor riesgo de hemorragia) y anemia.
- La inmunosupresión grave ha provocado infecciones graves, a veces mortales. También se han notificado casos de sepsis y shock séptico. Las infecciones notificadas con ciclofosfamida incluyen neumonía y otras infecciones de origen bacteriano, fúngico, viral, protozoario y parasitario.
- Las infecciones latentes pueden reactivarse. Se ha informado de la reactivación de diversas infecciones de origen bacteriano, fúngico, viral, protozoario y parasitario.
- Las infecciones deben tratarse adecuadamente.
- A discreción del médico tratante, la profilaxis antimicrobiana puede estar indicada en algunos casos de neutropenia.
- En caso de fiebre neutropénica y / o leucopenia, se deben administrar antibióticos y / o antifúngicos como profilaxis.
- Si es necesario, la ciclofosfamida debe usarse con precaución en pacientes con deterioro grave de la función de la médula ósea y en pacientes con inmunosupresión grave.
- El tratamiento con ciclofosfamida puede no estar indicado o debe suspenderse o reducirse la dosis en pacientes que tienen o desarrollan una infección grave.
- Teóricamente, la disminución de los recuentos de células sanguíneas periféricas y plaquetas y el tiempo necesario para la recuperación es mayor cuanto mayor es la dosis.
- Los recuentos más bajos de leucocitos y plaquetas suelen producirse entre una y dos semanas después del inicio del tratamiento. La médula ósea se recupera con relativa rapidez y los valores sanguíneos normalmente se normalizan después de unos 20 días.
- Por tanto, es aconsejable que, durante el tratamiento, todos los pacientes realicen un control hematológico cuidadoso con hemogramas realizados periódicamente. o Antes de cada administración y a intervalos apropiados, si es necesario todos los días, se deben controlar los recuentos de glóbulos blancos y plaquetas y los valores de hemoglobina. o Los controles de leucocitos deben realizarse regularmente durante el tratamiento, a intervalos de 5-7 días al inicio del tratamiento y cada 2 días si el recuento cae por debajo de 3000 / mm3 (consulte también el párrafo "Dosis, método y momento de administración" ).
- A menos que sea estrictamente necesario, Endoxan Baxter no debe administrarse a pacientes con un recuento de glóbulos blancos por debajo de 2.500 / µl y / o un recuento de plaquetas por debajo de 50.000 / µl.
- También se recomienda un control regular del sedimento de orina para detectar la presencia de eritrocitos.
Cardiotoxicidad, uso en pacientes con enfermedad cardíaca
- Se han notificado casos de miocarditis y miopicarditis durante el tratamiento con ciclofosfamida, que pueden ir acompañadas de un derrame pericárdico significativo y taponamiento cardíaco y han dado lugar a insuficiencia cardíaca congestiva grave, a veces mortal.
- El examen histopatológico mostró principalmente miocarditis hemorrágica, el hemopericardio se presentó como efecto secundario de la miocarditis hemorrágica y la necrosis miocárdica.
- Se observó toxicidad cardíaca aguda con una dosis única de menos de 20 mg / kg de ciclofosfamida.
- Después de la exposición a regímenes de tratamiento que incluyen ciclofosfamida, se han notificado arritmias supraventriculares (que incluyen fibrilación auricular y aleteo) así como arritmias ventriculares (que incluyen alargamientos graves del QT asociados con taquiarritmia ventricular) en pacientes con o sin otros síntomas de cardiotoxicidad.
- Se ha demostrado que el uso de dosis altas de ciclofosfamida en pacientes de edad avanzada y en pacientes que habían recibido radioterapia previa en la región cardíaca y / o tratamiento concomitante con antraciclinas y pentostatina u otros agentes cardiotóxicos (ver sección 4.5).) puede intensificar el efecto cardiotóxico de Endoxan Baxter. En este contexto, será necesario realizar un control de electrolitos con regularidad y prestar especial atención a los pacientes con "antecedentes de enfermedad cardíaca".
Toxicidad pulmonar
- Se han notificado casos de neumonía y fibrosis pulmonar de forma simultánea o posterior al tratamiento con ciclofosfamida. También se han informado enfermedades venooclusivas pulmonares y otras formas de toxicidad pulmonar. Se ha informado de toxicidad pulmonar que conduce a insuficiencia respiratoria.
- Si bien la incidencia de toxicidad pulmonar asociada a ciclofosfamida es baja, el pronóstico para los pacientes afectados es malo.
- La aparición tardía de la neumonía (más de 6 meses después de iniciar el tratamiento con ciclofosfamida) parece estar asociada con una mortalidad particularmente alta. La neumonía también puede surgir años después del tratamiento con ciclofosfamida.
- Se ha informado toxicidad pulmonar aguda después de una dosis única de ciclofosfamida.
Tumores secundarios
- Como ocurre con la terapia citostática en general, el tratamiento con ciclofosfamida también conlleva el riesgo de tumores secundarios y sus precursores como consecuencias tardías.
- Aumenta el riesgo de desarrollar carcinoma del tracto urinario, así como cambios mielodisplásicos que progresan parcialmente a leucemia aguda. Otros cánceres notificados después de usar ciclofosfamida o tratamientos con ciclofosfamida incluyen linfoma, cáncer de tiroides y sarcomas.
- En algunos casos, el cáncer secundario se desarrolló varios años después de la finalización del tratamiento con ciclofosfamida. También se han informado tumores después de la exposición en el útero.
- El riesgo de cáncer de vejiga se puede reducir significativamente al prevenir la cistitis hemorrágica.
Patología venooclusiva del hígado.
- Se ha notificado enfermedad hepática venooclusiva (VOLD) en pacientes que reciben ciclofosfamida.
- .. El tratamiento citorreductor en preparación para el trasplante de médula ósea, que consiste en ciclofosfamida en combinación con irradiación integral, busulfano u otros agentes, ha sido identificado como el principal factor de riesgo para desarrollar VOLD (consultar la sección 4.5). Después de la terapia citorreductora, el síndrome clínico se desarrolla clínicamente de 1 a 2 semanas después del trasplante y se caracteriza por un rápido aumento de peso, hepatomegalia dolorosa, ascitis e hiperbilirrubinemia / ictericia.
- Sin embargo, se ha informado el desarrollo gradual de VOLD en pacientes tratados a largo plazo con dosis inmunosupresoras de dosis bajas de ciclofosfamida.
- Como complicación de VOLD, puede desarrollarse síndrome hepatorrenal e insuficiencia multiorgánica. Se ha informado de un desenlace fatal para el VOLD asociado a ciclofosfamida.
- Los factores de riesgo que predisponen a un paciente a desarrollar VOLD con terapias citorreductoras de dosis alta incluyen: o trastornos preexistentes de la función hepática o radioterapia del abdomen y puntuación de rendimiento baja.
Genotoxicidad
- Endoxan Baxter es genotóxico y mutagénico en células germinales y somáticas masculinas y femeninas. Por lo tanto, las mujeres deben evitar quedarse embarazadas y los hombres deben evitar concebir hijos mientras toman Endoxan Baxter.
- Los hombres deben evitar concebir hijos hasta 6 meses después de suspender el tratamiento.
- Los estudios en animales indican que la exposición de ovocitos durante el desarrollo folicular puede resultar en una menor tasa de implantación y embarazos sin riesgo y un mayor riesgo de malformaciones. Este efecto debe tenerse en cuenta en caso de fecundación o embarazo. Voluntario tras la interrupción del tratamiento con ciclofosfamida Se desconoce la duración exacta del desarrollo folicular en humanos, pero puede ser superior a 12 meses.
- Los hombres y mujeres sexualmente activos deberán utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante este período. Consulte también la sección 4.6.
Efecto sobre la fertilidad
- La ciclofosfamida interfiere con la ovogénesis y la espermatogénesis y podría causar infertilidad en ambos sexos.
- El desarrollo de infertilidad parece depender de la dosis de ciclofosfamida, la duración del tratamiento y el estado de la función gonadal en el momento del tratamiento.
- La esterilidad inducida por ciclofosfamida puede ser irreversible en algunos pacientes.
Pacientes femeninas
- La amenorrea transitoria o permanente, asociada con una disminución de la secreción de estrógenos y un aumento de la secreción de gonadotropinas, se desarrolla en una proporción significativa de mujeres tratadas con ciclofosfamida.
- En particular, para las mujeres más maduras, la amenorrea puede ser permanente.
- También se ha informado de oligomenorrea en asociación con el tratamiento con ciclofosfamida.
- Las niñas tratadas con ciclofosfamida antes de la pubertad generalmente desarrollan características sexuales secundarias normalmente y tienen ciclos regulares.
- Las niñas tratadas con ciclofosfamida antes de la pubertad concibieron posteriormente hijos.
- Las niñas tratadas con ciclofosfamida que han mantenido la función ovárica después de suspender el tratamiento tienen un mayor riesgo de desarrollar menopausia prematura (interrupción del ciclo antes de los 40 años).
Pacientes masculinos
- Los hombres tratados con ciclofosfamida pueden desarrollar oligospermia o azoospermia que normalmente se asocian con un aumento de la secreción de gonadotropinas pero con una secreción normal de testosterona.
- La potencia sexual y la libido generalmente no se ven afectadas en estos pacientes.
- Los niños tratados con ciclofosfamida antes de la pubertad pueden desarrollar características sexuales secundarias normalmente, pero pueden tener oligospermia o azoospermia.
- La atrofia testicular puede ocurrir en diversos grados.
- La azoospermia inducida por ciclofosfamida es reversible en algunos pacientes, aunque la reversibilidad puede no ocurrir durante varios años después de la interrupción del tratamiento.
- Los hombres esterilizados temporalmente por la ciclofosfamida luego concibieron hijos.
- Dado que el tratamiento con Endoxan Baxter puede aumentar el riesgo de infertilidad permanente en los hombres, se debe informar a los hombres sobre el almacenamiento de esperma antes del tratamiento.
Reacciones anafilácticas, sensibilidad cruzada con otros agentes alquilantes
- Se han notificado reacciones anafilácticas, incluidas aquellas con desenlace fatal, en asociación con ciclofosfamida.
- Se ha informado una posible sensibilidad cruzada con otros agentes alquilantes.
Alteración del proceso de cicatrización de heridas.
- La ciclofosfamida puede interferir con el proceso normal de curación de heridas.
PRECAUCIONES
Alopecia
- Se ha informado alopecia y puede ocurrir con mayor frecuencia al aumentar la dosis.
- La alopecia puede progresar a la calvicie.
- El cabello debe volver a crecer después del tratamiento con el medicamento o incluso durante el tratamiento, aunque puede diferir en textura y color.
Náuseas y vómitos
- La administración de ciclofosfamida puede provocar náuseas y vómitos.
- Deben tenerse en cuenta las directrices actuales. sobre el uso de antieméticos para la prevención y mejora de las náuseas y los vómitos.
- El alcohol puede aumentar los efectos eméticos y las náuseas inducidas por la ciclofosfamida; por estos motivos, se debe evitar el consumo de alcohol en pacientes tratados con ciclofosfamida.
Estomatitis
- La administración de ciclofosfamida puede causar estomatitis (mucositis oral)
- Deben tenerse en cuenta las directrices actuales para la prevención y mejora de la estomatitis.
- Preste especial atención a la higiene bucal para reducir la incidencia de estomatitis.
Administración paravenosa
- Dado que el efecto citostático de Endoxan Baxter se produce después de su activación, que tiene lugar principalmente en el hígado, existe un riesgo mínimo de daño tisular en caso de administración paravenosa accidental.
Nota:
En caso de administración accidental mediante inyección paravenosa, detenga inmediatamente la perfusión, aspire el líquido transferido con la cánula aplicada y tome otras medidas adecuadas, por ejemplo, irrigar la zona con solución salina e inmovilizar la extremidad. Uso en pacientes con insuficiencia renal En pacientes con insuficiencia renal, particularmente si es grave, la eliminación renal disminuida puede resultar en un aumento de los niveles plasmáticos de ciclofosfamida y sus metabolitos. Esto puede resultar en un aumento de la toxicidad y debe tenerse en cuenta al determinar la dosis para este tipo de paciente. Consulte también la sección 4.2.
Uso en pacientes con insuficiencia hepática.
La insuficiencia hepática grave puede estar asociada con una disminución de la activación de ciclofosfamida. Esto puede alterar la eficacia de la terapia con ciclofosfamida y debe tenerse en cuenta al determinar la dosis e interpretar la respuesta a la dosis elegida. El abuso de alcohol puede aumentar el riesgo de desarrollar disfunción hepática.
Uso en pacientes suprarrenalectomizados
Los pacientes con insuficiencia suprarrenal pueden requerir un aumento de la dosis de reemplazo de corticoides si se exponen al estrés resultante de la toxicidad de los citostáticos, incluida la ciclofosfamida.
Investigaciones diagnósticas
El nivel de azúcar en sangre debe controlarse periódicamente en pacientes diabéticos para poder adaptar rápidamente la terapia antidiabética (consultar también el apartado "Interacciones")
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden cambiar el efecto de Endoxan Baxter?
Informe a su médico o farmacéutico si ha tomado recientemente otros medicamentos, incluso sin receta.
La administración concomitante o planificada posterior de otras sustancias o tratamientos que podrían aumentar la probabilidad o la gravedad de los efectos tóxicos (a través de interacciones farmacodinámicas o farmacocinéticas) requiere una cuidadosa consideración individual de los beneficios y riesgos esperados. Los pacientes que reciben tales combinaciones deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar síntomas de toxicidad y así permitir una pronta intervención. Se debe vigilar a los pacientes tratados con ciclofosfamida y agentes que reducen su activación para detectar una posible reducción de la eficacia terapéutica y la necesidad de ajustar la dosis.
Interacciones que afectan a la farmacocinética de ciclofosfamida y sus metabolitos
El efecto hipoglucemiante de las sulfonilureas puede intensificarse, así como la acción mielosupresora, cuando se administra alopurinol o hidroclorotiazida simultáneamente.
La activación reducida de ciclofosfamida puede alterar la eficacia del tratamiento con ciclofosfamida. Las sustancias que retardan la activación de la ciclofosfamida incluyen:
- Abriendo
- Bupropión
- Busulfán: la administración de Endoxan Baxter en dosis altas dentro de las 24 horas posteriores al tratamiento con busulfán en dosis altas puede provocar una disminución del aclaramiento y una "extensión de la vida media de eliminación" de la ciclofosfamida.
- Ciprofloxacino: la administración de antibióticos a base de fluoroquinolonas (como ciprofloxacino) antes del inicio del tratamiento con Endoxan Baxter (especialmente en el caso de acondicionamiento previo a un trasplante de médula ósea) puede reducir la eficacia de Endoxan Baxter y, por tanto, dar lugar a un empeoramiento de la la patología primaria.
- Cloranfenicol: La administración concomitante de cloranfenicol produce una reducción prolongada a la mitad de la ciclofosfamida y un metabolismo retardado.
- Fluconazol, Itraconazol: Se sabe que los antifúngicos azólicos (fluconazol, itraconazol) inhiben la actividad metabolizadora del citocromo P450 de la ciclofosfamida Se ha observado un aumento de la exposición a los metabolitos tóxicos de Endoxan Baxter en pacientes tratados con itraconazol.
- Prasugrel
- Sulfonamidas
- Tiotepa: Se ha observado una fuerte inhibición de la bioactivación de ciclofosfamida por tiotepa en regímenes de quimioterapia de dosis alta cuando se administra una hora antes de Endoxan Baxter. La secuencia y el momento de administración de estos dos agentes pueden ser factores críticos.
Puede producirse un aumento de la concentración de metabolitos citotóxicos con:
- Alopurinol
- Hidrato de cloral
- Cimetidina
- Disulfiram
- Gliceraldehído
- Inductores de enzimas microsomales hepáticas y extrahepáticas humanas (p. Ej.citocromo P450): debe tenerse en cuenta la posible inducción de enzimas microsomales hepáticas y extrahepáticas en caso de tratamiento previo o concomitante con sustancias que se sabe que inducen un aumento en la actividad de dichas enzimas como rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, benzodiazepinas. , fentoína, hierba de San Juan y corticosteroides.
- Inhibidores de la proteasa: El uso concomitante de inhibidores de la proteasa puede aumentar la concentración de metabolitos citotóxicos. En pacientes a los que se les administró ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido (CDE), se encontró que el uso de tratamientos con inhibidores de la proteasa está asociado a una mayor incidencia de infecciones y neutropenia que con la uso de un tratamiento a base de INNTI.
- Ondansetrón: Se han detectado interacciones farmacocinéticas entre ondansetrón y Endoxan Baxter (en dosis altas) que dan como resultado una disminución del AUC (área bajo la curva) de la ciclofosfamida.
Dado que la toronja contiene un compuesto capaz de inhibir la activación de la ciclofosfamida y en consecuencia su efectividad, el paciente no debe consumir toronja ni jugo de toronja.
Interacciones farmacodinámicas e interacciones con mecanismos desconocidos que afectan al uso de ciclofosfamida
La combinación o el uso posterior de ciclofosfamida y otros agentes con toxicidades similares pueden causar efectos tóxicos combinados (importantes).
Un aumento de la hematotoxicidad y / o inmunosupresión puede resultar de la combinación de los efectos de la ciclofosfamida y, por ejemplo:
- Inhibidores de la ECA: los inhibidores de la ECA pueden causar leucopenia.
- Natalizumab
- Paclitaxel: Se ha notificado un aumento de la hematotoxicidad cuando se administró ciclofosfamida después de una perfusión con paclitaxel.
- Diuréticos a base de tiazida o zidovudina
La cardiotoxicidad aumentada puede resultar de la combinación de los efectos de la ciclofosfamida y, por ejemplo:
- Antraciclinas
- Pentostatina
- Citarabina: la administración de altas dosis de Endoxan Baxter y citarabina el mismo día, por lo tanto, en un intervalo de tiempo muy limitado, puede resultar en un aumento del efecto cardiotóxico, teniendo en cuenta que cada sustancia ya es cardiotóxica en sí misma.
- Radioterapia en la región del corazón.
- Trastuzumab
Un aumento de la toxicidad pulmonar puede resultar de la combinación de los efectos de la ciclofosfamida y, por ejemplo:
- Amiodarona
- G-CSF o GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos y factor estimulante de colonias de granulocitos): los informes sugieren un mayor riesgo de toxicidad pulmonar (neumonía, fibrosis alveolar) en pacientes que reciben quimioterapia con citotóxicos que incluyen Endoxan Baxter y G-CSF o GM-CSF.
Un aumento de la nefrotoxicidad puede resultar de la combinación de los efectos de la ciclofosfamida y, por ejemplo:
- Anfotericina B
- Indometacina: La administración simultánea de indometacina debe realizarse con sumo cuidado, ya que en un solo caso se detectó intoxicación aguda por agua.
Aumento de otras toxicidades:
- Azatioprina: mayor riesgo de hepatotoxicidad (necrosis hepática) Busulfano: mayor incidencia de enfermedades venooclusivas y mucositis.
- Inhibidores de la proteasa: mayor incidencia de mucositis
Otras interacciones:
- Alcohol: Se observó una actividad antitumoral reducida en animales con cáncer cuando se tomó etanol (alcohol) concomitantemente con dosis orales bajas de ciclofosfamida. En algunos pacientes, el alcohol puede aumentar los efectos eméticos y las náuseas inducidas por la ciclofosfamida.
- Etanercept: en pacientes con granulomatosis de Wegener, la adición de etanercept al tratamiento estándar con ciclofosfamida se asoció con una mayor incidencia de tumores sólidos no cutáneos.
- Metronidazol: se ha observado encefalopatía aguda en un paciente tratado con ciclofosfamida y metronidazol. La asociación causal no está clara En un estudio en animales, la combinación de ciclofosfamida y metronidazol se asoció con un aumento de la toxicidad de la ciclofosfamida.
- Tamoxifeno: el uso simultáneo de tamoxifeno y quimioterapia puede aumentar el riesgo de complicaciones tromboembólicas.
Interacciones que afectan a la farmacocinética y / o la acción de otros medicamentos.
- Bupropión: el metabolismo de la ciclofosfamida por CYP2B6 puede inhibir el metabolismo del bupropión.
- Cumarinas: Se ha informado tanto un aumento como una disminución del efecto de la warfarina en pacientes tratados con warfarina y ciclofosfamida.
- Ciclosporinas: En pacientes tratados con una combinación de Endoxan Baxter y ciclosporina, se encontró una concentración sérica de ciclosporina más baja que en los pacientes a los que se les administró ciclosporina sola. La interacción podría resultar en una mayor incidencia de reacciones de rechazo.
- Relajantes musculares despolarizantes: si se aplican simultáneamente relajantes musculares despolarizantes (por ejemplo, haluros de succinilcolina), puede producirse una "apnea prolongada" causada por una inhibición significativa y persistente de la actividad de la colinesterasa. Si el paciente fue tratado con ciclofosfamida dentro de los 10 días posteriores a una "anestesia general", se debe informar al anestesista ".
- Digoxina, β-acetildigoxina: Se ha informado que el tratamiento citostático altera la absorción intestinal de tabletas de digoxina y β-acetildigoxina.
- Vacunas: Dado que la ciclofosfamida tiene efectos inmunosupresores, el paciente puede mostrar una respuesta reducida a las vacunas concomitantes; la vacunación con vacunas activas puede estar asociada con la infección inducida por la vacuna.
- Verapamilo: Se ha informado que el tratamiento citostático altera la absorción intestinal del verapamilo administrado por vía oral.
Advertencias Es importante saber que:
Fertilidad, embarazo y lactancia
Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar cualquier medicamento.
- Se debe considerar un posible paso de Endoxan Baxter a través de la placenta materna. El tratamiento con ciclofosfamida puede causar anomalías genotípicas en hombres y mujeres.
- Si existe algún riesgo para la vida de la paciente durante el primer trimestre de embarazo, será absolutamente necesario consultar a un médico para interrumpir el embarazo.
- Se han notificado malformaciones en bebés nacidos de madres tratadas con ciclofosfamida durante el primer trimestre del embarazo. Sin embargo, también se han reportado niños sin malformaciones nacidos de mujeres expuestas durante el primer trimestre.
- Después del primer trimestre del embarazo, si la terapia no se puede retrasar y la paciente desea continuar con el embarazo, se puede usar quimioterapia después de informar a la paciente del riesgo menor pero posible de efectos teratogénicos.
- La exposición intrauterina a ciclofosfamida puede provocar la interrupción del embarazo, retraso del crecimiento fetal y efectos fetotóxicos en el recién nacido, como leucopenia, anemia, pancitopenia, hipoplasia grave de la médula ósea y gastroenteritis.
- Durante el tratamiento con Endoxan Baxter y hasta 6 meses después del final del tratamiento, las mujeres deben evitar quedarse embarazadas y los hombres deben evitar concebir hijos.
- Los resultados de los estudios en animales sugieren que puede persistir un mayor riesgo de interrupción del embarazo y malformaciones después de la interrupción de la ciclofosfamida siempre que haya ovocitos / folículos que hayan estado expuestos a la ciclofosfamida en cualquiera de las etapas de maduración.
- Si se usa ciclofosfamida durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento o después de interrumpir el tratamiento, se debe informar a la paciente de los riesgos potenciales para el feto.
- Dado que la ciclofosfamida pasa a la leche materna, las madres no tendrán que amamantar durante la terapia. Se han notificado casos de neutropenia, trombocitopenia, hemoglobina baja y diarrea en lactantes de mujeres que reciben ciclofosfamida.
- Los hombres que serán tratados con Endoxan Baxter deberán estar informados sobre el almacenamiento de esperma antes del tratamiento.
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Debido a la posibilidad de que se produzcan efectos adversos derivados de la administración de ciclofosfamida, por ejemplo, náuseas, vómitos, mareos, visión borrosa y problemas de visión que pueden afectar a la capacidad para conducir o utilizar máquinas, el médico deberá tomar una decisión individual sobre la capacidad del paciente. Paciente para conducir vehículos u operar maquinaria.
Información importante sobre algunos de los componentes.
Los comprimidos contienen lactosa y sacarosa, por lo tanto, en caso de intolerancia a los azúcares, consulte con su médico antes de tomar el medicamento.
Posología y forma de empleo Cómo usar Endoxan Baxter: Posología
- Endoxan Baxter solo debe ser administrado por personal médico con experiencia en oncología.
- El tratamiento generalmente comienza con inyecciones intravenosas. Si esto último no es posible, Endoxan Baxter se puede inyectar por vía intramuscular. En casos particulares es posible una aplicación intrapleural, intraperitoneal o in situ Para el tratamiento prolongado o para la terapia de dosis de mantenimiento, después de la regresión de los síntomas, se recomienda la administración oral.
- La activación de ciclofosfamida requiere metabolismo hepático, por lo que la administración debe realizarse preferiblemente por vía oral o intravenosa.
Uso parenteral
- Los medicamentos que se utilizarán por vía parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de la administración para detectar la presencia de partículas y la decoloración de la solución, cuando la solución y el envase lo permitan.
- La administración intravenosa se debe administrar preferiblemente en forma de perfusión.
- Para reducir la probabilidad de reacciones adversas que parecen estar relacionadas con la velocidad de administración (por ejemplo, hinchazón de la cara, dolor de cabeza, congestión nasal, inflamación del cuero cabelludo), el medicamento debe inyectarse o perfundirse muy lentamente. Además, la duración de la perfusión debe ser adecuada para el volumen y el tipo de solución de transporte que se va a perfundir.
- Si se inyecta directamente, la solución de Endoxan Baxter debe reconstituirse con solución salina fisiológica (cloruro de sodio al 0,9%). Para preparar la solución inyectable, siga las instrucciones de la sección 6.6.
- Antes de la administración parenteral, el medicamento debe disolverse por completo.
La dosis debe adaptarse a las necesidades de cada paciente individual, teniendo en cuenta las reacciones generales y el cuadro sanguíneo. A menos que se prescriba lo contrario, se recomiendan las siguientes dosis:
a) tratamiento continuo: 3-6 mg / kg de peso corporal (equivalente a 120-240 mg / m2 de superficie corporal) i.v.;
b) terapia a intervalos de 2-5 días: 10-15 mg / kg de peso corporal (equivalente a 400-600 mg / m2 de superficie corporal) i.v. ;
c) Terapia de intervalo de 10-20 días: 20 a 40 mg / kg de peso corporal (equivalente a 800-1600 mg / m2 de superficie corporal) i.v.
La duración de la terapia y los intervalos entre una administración y otra dependerán de las indicaciones, de los fármacos oncológicos posiblemente asociados a la ciclofosfamida, del estado general del paciente, de los parámetros de laboratorio en particular del hemograma.
Para la terapia de mantenimiento se administran 50-200 mg por día (1-4 comprimidos recubiertos), si es necesario se pueden administrar dosis más altas.
Se deben ingerir o infundir cantidades suficientes de líquidos para estimular la diuresis durante o inmediatamente después de la ingestión con el fin de reducir el riesgo de toxicidad urinaria. Por lo tanto, el medicamento debe tomarse preferiblemente por la mañana. Es importante asegurarse de que el paciente esté con agua Vaciado de la vejiga a intervalos regulares.
Las posologías indicadas anteriormente se refieren principalmente a tratamientos en los que se utiliza como monoterapia el principio activo ciclofosfamida. Si Endoxan Baxter se combina con otros citostáticos de toxicidad similar, puede ser necesaria una reducción de la dosis o una extensión de los períodos de intervalo.
Se puede esperar que el uso de agentes estimulantes de la hematopoyesis (factores estimulantes de colonias y agentes estimulantes de la eritropoyesis) reduzca el riesgo de complicaciones mielosupresoras y / o ayude a facilitar la dosificación programada.
Recomendaciones para la reducción de dosis en pacientes con mielosupresión
Recomendaciones para el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática
- La insuficiencia hepática o renal grave requiere una reducción de la dosis.
- La insuficiencia hepática grave puede estar asociada con una disminución de la activación de ciclofosfamida. Esto puede alterar la eficacia de la terapia con ciclofosfamida y debe tenerse en cuenta al determinar la dosis e interpretar la respuesta a la dosis elegida.
- En pacientes con insuficiencia renal, particularmente si es grave, la eliminación renal disminuida puede resultar en un aumento de los niveles plasmáticos de ciclofosfamida y sus metabolitos. Esto puede resultar en un aumento de la toxicidad y debe tenerse en cuenta al determinar la dosis para este tipo de paciente.
- Se recomienda una reducción del 25% para valores de bilirrubina sérica entre 3,1 y 5 mg / 100 ml y una reducción del 50% para una tasa de filtración glomerular de menos de 10 ml / minuto.
- La ciclofosfamida y sus metabolitos son dializables, aunque puede haber diferencias en el aclaramiento según el tipo de técnica de diálisis utilizada. En pacientes que requieran diálisis, debe mantenerse un intervalo significativo entre la administración de ciclofosfamida y la sesión de diálisis.
Personas mayores
- En los ancianos, la monitorización de la toxicidad y la necesidad de ajustar la dosis deben reflejar la mayor frecuencia de anomalías hepáticas, renales, cardíacas u otras anomalías orgánicas y la presencia concomitante de otras enfermedades o terapia con otros medicamentos.
Manejo
- La manipulación y preparación de ciclofosfamida siempre debe realizarse de acuerdo con las pautas vigentes para la manipulación segura de agentes citotóxicos.
- El recubrimiento de los comprimidos evita el contacto directo con el principio activo de las personas que los manipulan. Para evitar la exposición accidental de terceros al principio activo, los comprimidos no deben dividirse ni triturarse.
Preparación de la solución inyectable:
Endoxan Baxter para uso intravenoso se prepara en frascos de vidrio tipo III. Para preparar la solución inyectable, debe añadirse al polvo seco la siguiente cantidad de solución fisiológica (cloruro de sodio al 0,9%):
Antes de la administración parenteral, la sustancia debe estar completamente disuelta.
La sustancia se disuelve fácilmente si los frascos, una vez añadido el disolvente (solución fisiológica), se agitan vigorosamente durante medio o un minuto.
Si la sustancia no se disuelve inmediatamente sin dejar residuos, es aconsejable dejar reposar la solución unos minutos hasta que se aclare. Al inyectar el disolvente en la botella se produce una sobrepresión que se puede evitar introduciendo una segunda aguja estéril en el tapón de goma para que el aire salga de la botella.
La ciclofosfamida reconstituida en agua es hipotónica y no debe inyectarse directamente.
Cuando se administra por infusión, la ciclofosfamida se puede reconstituir agregando agua esterilizada e infundida en las soluciones intravenosas recomendadas.
El medicamento es compatible con las siguientes soluciones para perfusión: solución de cloruro de sodio, solución de glucosa, solución de cloruro de sodio y glucosa, solución de cloruro de sodio y cloruro de potasio, cloruro de potasio y solución de glucosa.
La solución debe inyectarse lo antes posible después de la preparación. Periodo de validez de la solución: de 2 a 3 horas.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Endoxan Baxter
- Las consecuencias graves de una sobredosis incluyen manifestaciones de toxicidad dependiente de la dosis como mielosupresión, urotoxicidad, cardiotoxicidad (incluida insuficiencia cardíaca), enfermedad venooclusiva hepática y estomatitis. Consulte la sección 4.4.
- Dado que se desconoce un antídoto específico para la ciclofosfamida, se recomienda proceder con mucha precaución siempre que se utilice.
- La ciclofosfamida se puede dializar. Por tanto, en caso de sobredosis o intoxicación accidental o con el propósito de suicidio, está indicada la hemodiálisis rápida. Se calculó un aclaramiento de diálisis de 78 ml / min sobre la concentración de ciclofosfamida no metabolizada en el dializado (el aclaramiento renal normal es de aproximadamente 5-11 ml / min). Un segundo grupo de trabajo informó un valor de 194 ml / min. Después de 6 horas de diálisis, el 72% de la dosis administrada de ciclofosfamida se encontró en el dializado.
- Una sobredosis puede resultar en mielosupresión, predominantemente leucocitopenia, entre otras reacciones. La gravedad y la duración de la mielosupresión dependen de la extensión de la sobredosis. Son necesarios controles frecuentes del hemograma y monitorización del paciente. En caso de neutropenia, prevenir la infección y tratar con antibióticos. Si se desarrolla trombocitopenia, asegúrese de reemplazar los trombocitos según sea necesario.
- Es esencial que la profilaxis de la cistitis se realice con Uromitexan (mesna), ya que puede ayudar a prevenir o limitar los efectos urotóxicos de una sobredosis de ciclofosfamida.
En caso de ingestión accidental / ingesta de una sobredosis de ENDOXAN BAXTER, notifique a su médico inmediatamente o acuda al hospital más cercano.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Endoxan Baxter?
Como todos los medicamentos, ENDOXAN BAXTER puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Reacciones adversas de los ensayos clínicos
La lista de reacciones adversas relacionadas con la ciclofosfamida se basa en los datos posteriores a la comercialización (ver más abajo).
Reacciones adversas posteriores a la comercialización
La frecuencia se basa en la siguiente escala: muy frecuentes (≥1 / 10); común (≥1 / 100-
* incluidos los resultados fatales
1 Las siguientes manifestaciones se han asociado con mielosupresión e inmunosupresión debidas a ciclofosfamida: mayor riesgo y gravedad de neumonía (incluidos desenlaces mortales), otras infecciones bacterianas, fúngicas, virales, protozoarias y parasitarias; reactivación de infecciones latentes, incluyendo hepatitis viral, tuberculosis, virus JC con leucoencefalopatía multifocal progresiva (incluyendo desenlaces mortales), Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides.
2 Leucemia mieloide aguda, Leucemia promielocítica aguda
3 Linfoma no Hodgkin
4 La mielosupresión se manifiesta como insuficiencia de la médula ósea
5 complicado por sangrado
6 con microangiopatía trombótica
7 Otras patologías cardíacas son: insuficiencia cardíaca congestiva, disfunción ventricular izquierda, miocarditis, carditis. El derrame pericárdico puede progresar a taponamiento cardíaco.
8 Otras patologías vasculares: rubor
9 Otras enfermedades renales: síndrome urémico hemolítico (SUH)
El cumplimiento de las instrucciones contenidas en el prospecto reduce el riesgo de reacciones adversas.
Si alguno de los efectos adversos se agrava o si nota cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.
Caducidad y retención
Caducidad: consulte la fecha de caducidad impresa en el paquete.
La fecha de caducidad se refiere al producto en embalaje intacto, correctamente almacenado. ADVERTENCIA: no use el medicamento después de la fecha de caducidad que se muestra en el paquete.
Almacene el medicamento a una temperatura que no exceda los + 25 ° C.
Los frascos no deben almacenarse a una temperatura superior a la indicada ya que en este caso podría producirse una degradación del principio activo identificable por el color amarillento del contenido del frasco que puede tomar el aspecto de una sustancia fundida.
Su médico o su profesional sanitario no deben utilizar frascos cuyo contenido tenga el aspecto descrito anteriormente.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.
MANTENGA EL MEDICAMENTO FUERA DEL ALCANCE Y DE LA VISTA DE LOS NIÑOS
COMPOSICIÓN
Endoxan Baxter 50 mg comprimidos recubiertos
Una tableta recubierta contiene:
Principio activo: ciclofosfamida monohidrato 53,5 mg correspondiente a ciclofosfamida anhidra 50 mg;
Excipientes: glicerol al 85%, gelatina, estearato de magnesio, talco, fosfato cálcico dibásico, lactosa, almidón de maíz;
Otros componentes (recubrimiento): éster de etilenglicol de ácido montánico, polisorbato 20, carmelosa sódica, povidona, sílice coloidal, macrogol 35000, carbonato de calcio, talco, sacarosa, dióxido de titanio.
Endoxan Baxter 200 mg Polvo para solución inyectable.
Una botella de vidrio tipo III contiene:
Principio activo: ciclofosfamida monohidrato 213,8 mg correspondiente a ciclofosfamida anhidra 200 mg;
Excipiente: ninguno.
Endoxan Baxter 500 mg Polvo para solución inyectable.
Una botella de vidrio tipo III contiene:
Principio activo: ciclofosfamida monohidrato 534,5 mg correspondiente a ciclofosfamida anhidra 500 mg;
Excipiente: ninguno.
Endoxan Baxter 1 g Polvo para solución inyectable.
Una botella de vidrio tipo III contiene:
Principio activo: ciclofosfamida monohidrato 1,069 g correspondiente a ciclofosfamida anhidra 1 g; Excipiente: ninguno.
FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO
Comprimidos recubiertos y polvo para solución inyectable.
Endoxan Baxter 50 mg Comprimidos recubiertos: 50 comprimidos en 5 blísteres de 10 comprimidos.
Endoxan Baxter 200 mg Polvo para solución inyectable: 10 viales de vidrio tipo III
Endoxan Baxter 500 mg Polvo para solución inyectable: 1 frasco de vidrio tipo III
Endoxan Baxter 1 g Polvo para solución inyectable: 1 frasco de vidrio tipo III
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
BAXTER ENDOXANO
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Endoxan Baxter 50 mg comprimidos recubiertos
Una tableta recubierta contiene:
Principio activo: ciclofosfamida monohidrato 53,5 mg, correspondiente a ciclofosfamida anhidra 50 mg.
Excipientes: lactosa, sacarosa
Endoxan Baxter 200 mg Polvo para solución inyectable.
Una botella de vidrio tipo III contiene:
Principio activo: ciclofosfamida monohidrato 213,8 mg, correspondiente a ciclofosfamida anhidra 200 mg.
Endoxan Baxter 500 mg Polvo para solución inyectable.
Una botella de vidrio tipo III contiene:
Principio activo: ciclofosfamida monohidrato 534,5 mg, correspondiente a ciclofosfamida anhidra 500 mg.
Endoxan Baxter 1 g Polvo para solución inyectable.
Una botella de vidrio tipo III contiene:
Principio activo: Ciclofosfamida monohidrato 1.069 g, correspondiente a ciclofosfamida anhidra 1 g.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Polvo para solución inyectable.
Tableta recubierta.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento citostático.
04.2 Posología y forma de administración
• Endoxan Baxter solo debe ser administrado por personal médico con experiencia en oncología.
• El tratamiento generalmente comienza con inyecciones intravenosas. Si esto último no es posible, Endoxan Baxter se puede inyectar por vía intramuscular. En casos particulares es posible una aplicación intrapleural, intraperitoneal o in situ Para el tratamiento prolongado o para la terapia de dosis de mantenimiento, después de la regresión de los síntomas, se recomienda la administración oral.
• La activación de la ciclofosfamida requiere metabolismo hepático, por lo que la administración debe realizarse preferiblemente por vía oral o intravenosa.
Uso parenteral
• Los medicamentos que se utilizarán por vía parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de la administración para detectar la presencia de partículas y la decoloración de la solución, cuando la solución y el envase lo permitan.
• La administración intravenosa se debe administrar preferiblemente en forma de perfusión.
Para reducir la probabilidad de reacciones adversas que parecen estar relacionadas con la velocidad de administración (por ejemplo, hinchazón de la cara, dolor de cabeza, congestión nasal, inflamación del cuero cabelludo), el medicamento debe inyectarse o perfundirse muy lentamente. Además, la duración de la perfusión debe ser adecuada para el volumen y el tipo de solución de transporte que se va a perfundir.
• Si se inyecta directamente, la solución de Endoxan Baxter debe reconstituirse con solución salina fisiológica (cloruro de sodio al 0,9%). Para preparar la solución inyectable, siga las instrucciones de la sección 6.6.
• Antes de la administración parenteral, el medicamento debe disolverse por completo.
La dosis debe adaptarse a las necesidades de cada paciente individual, teniendo en cuenta las reacciones generales y el cuadro sanguíneo.
A menos que se prescriba lo contrario, se recomiendan las siguientes dosis.
Para el tratamiento, se puede considerar lo siguiente:
a) tratamiento continuo: 3-6 mg / kg de peso corporal (equivalente a 120-240 mg / m2 de superficie corporal) i.v.
b) terapia a intervalos de 2-5 días: 10-15 mg / kg de peso corporal (equivalente a 400-600 mg / m2 de superficie corporal) i.v.
c) Terapia de intervalo de 10-20 días: 20 a 40 mg / kg de peso corporal (equivalente a 800-1600 mg / m2 de superficie corporal) i.v.
La duración de la terapia y los intervalos entre una administración y otra dependerán de las indicaciones, de los fármacos oncológicos posiblemente asociados a la ciclofosfamida, del estado general del paciente, de los parámetros de laboratorio en particular del hemograma.
Para la terapia de mantenimiento se administran 50-200 mg por día (1-4 comprimidos recubiertos), si es necesario se pueden administrar dosis más altas.
Se deben ingerir o perfundir cantidades suficientes de líquidos para estimular la diuresis durante o inmediatamente después de la administración con el fin de reducir el riesgo de toxicidad del tracto urinario, por lo que el medicamento debe tomarse preferiblemente por la mañana. (consulte la sección 4.4). Es importante asegurarse de que el paciente vacíe su vejiga a intervalos regulares. Las posologías indicadas anteriormente se refieren principalmente a tratamientos en los que se utiliza como monoterapia el principio activo ciclofosfamida.
Si Endoxan Baxter se combina con otros citostáticos de toxicidad similar, puede ser necesaria una reducción de la dosis o una extensión de los períodos de intervalo.
Se puede esperar que el uso de agentes estimulantes de la hematopoyesis (factores estimulantes de colonias y agentes estimulantes de la eritropoyesis) reduzca el riesgo de complicaciones mielosupresoras y / o ayude a facilitar la dosificación programada.
Recomendaciones para la reducción de dosis en pacientes con mielosupresión
Recomendaciones para el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática
• La insuficiencia hepática o renal grave requiere una reducción de la dosis.
• La insuficiencia hepática grave puede estar asociada con una menor activación de ciclofosfamida. Esto puede alterar la eficacia de la terapia con ciclofosfamida y debe tenerse en cuenta al determinar la dosis e interpretar la respuesta a la dosis elegida.
• En pacientes con insuficiencia renal, particularmente si es grave, la eliminación renal disminuida puede resultar en un aumento de los niveles plasmáticos de ciclofosfamida y sus metabolitos. Esto puede resultar en un aumento de la toxicidad y debe tenerse en cuenta al determinar la dosis para este tipo de paciente.
• Se recomienda una reducción del 25% para valores de bilirrubina sérica entre 3,1 y 5 mg / 100 ml y una reducción del 50% para una tasa de filtración glomerular de menos de 10 ml / minuto.
• La ciclofosfamida y sus metabolitos son dializables, aunque puede haber diferencias en el aclaramiento según el tipo de técnica de diálisis utilizada. En pacientes que requieran diálisis, debe mantenerse un intervalo significativo entre la administración de ciclofosfamida y la sesión de diálisis.
Personas mayores
En los ancianos, la monitorización de la toxicidad y la necesidad de ajustar la dosis deben reflejar la mayor frecuencia de anomalías hepáticas, renales, cardíacas u otras anomalías orgánicas y la presencia concomitante de otras enfermedades o terapia con otros medicamentos.
04.3 Contraindicaciones
Endoxan Baxter no debe administrarse a pacientes con:
- hipersensibilidad al principio activo, a sus metabolitos oa alguno de los excipientes
- función de la médula ósea gravemente alterada (especialmente en pacientes que se han sometido a un tratamiento preliminar con agentes citotóxicos y / o radioterapia),
- inflamación de la vejiga (cistitis),
- obstrucción del flujo urinario,
- infecciones en curso,
- durante el embarazo y la lactancia (ver 4.6).
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
Los factores de riesgo de toxicidad por ciclofosfamida y sus consecuencias descritos en esta y otras secciones pueden constituir contraindicaciones si el medicamento no se utiliza para el tratamiento de enfermedades potencialmente mortales. En estas situaciones, es necesaria una evaluación individual de la relación beneficio / riesgo esperada.
ADVERTENCIAS
Toxicidad renal y del tracto urinario
• Se han notificado casos de cistitis hemorrágica, pielitis, uretritis y hematuria durante el tratamiento con ciclofosfamida. También pueden desarrollarse ulceración / necrosis de la vejiga, fibrosis / contracturas y tumores secundarios.
• La urotoxicidad puede requerir la interrupción del tratamiento.
• Puede ser necesaria una cistectomía en caso de fibrosis, hemorragia o tumores secundarios.
• Se han informado casos de urotoxicidad con desenlace fatal.
• Puede producirse urotoxicidad tanto en tratamientos de ciclofosfamida a corto como a largo plazo. Se han notificado casos de cistitis hemorrágica después de una dosis única de ciclofosfamida.
• El tratamiento con radioterapia o busulfano posterior o concomitante puede aumentar el riesgo de cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida.
• Generalmente, la cistitis es inicialmente estéril pero puede ocurrir una colonización microbiana secundaria.
• Las obstrucciones eferentes del tracto urinario, la cistitis y las infecciones deben eliminarse o corregirse antes de iniciar el tratamiento.
• Una terapia adecuada con Uromitexan (DCI: mesna) o una hidratación fuerte pueden reducir considerablemente la frecuencia y gravedad de la toxicidad de la vejiga Asegúrese de que los pacientes vacíen la vejiga a intervalos regulares.
• Si se produce cistitis asociada con micro o macrohematuria durante el tratamiento con Endoxan Baxter, suspenda el tratamiento con Endoxan Baxter hasta la normalización.
Esto suele ocurrir unos días después de suspender el medicamento, pero la cistitis también puede persistir.
• En el caso de cistitis hemorrágica grave, generalmente se debe interrumpir el tratamiento con Endoxan Baxter.
• La ciclofosfamida también se ha asociado con nefrotoxicidad, incluida la necrosis tubular.
• Se ha informado hiponatremia asociada con aumento de agua corporal total, intoxicación aguda por agua y un síndrome similar a SIADH (síndrome de secreción insuficiente de hormona antidiurética) en asociación con la administración de ciclofosfamida. También se han informado resultados fatales.
• Los pacientes con insuficiencia renal deben ser monitoreados de cerca durante el tratamiento con Endoxan Baxter para detectar la presencia de eritrocitos y otros signos de uro / nefrotoxicidad (consultar también la "Recomendaciones para el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática o renal" sección 4.2 "Posología y forma de administración").
Mielodepresión, inmunosupresión, infecciones
En general, Endoxan Baxter, al igual que todos los demás citostáticos, debe utilizarse con el mayor cuidado en sujetos débiles o ancianos, y en sujetos que hayan sido previamente sometidos a radioterapia.
Las personas con sistemas inmunitarios debilitados, como las que padecen diabetes mellitus, enfermedad hepática o renal crónica, también deben ser monitoreadas de cerca.
• El tratamiento con ciclofosfamida puede causar mielosupresión y una supresión significativa de la respuesta inmunitaria.
• Se espera una mielosupresión grave, especialmente en pacientes que han recibido previamente quimioterapia y / o radioterapia o en pacientes con insuficiencia renal.
• La mielosupresión inducida por ciclofosfamida puede causar leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (asociada con un mayor riesgo de hemorragia) y anemia.
• La inmunosupresión grave ha provocado infecciones graves, a veces mortales. También se han notificado casos de sepsis y shock séptico. Las infecciones notificadas con ciclofosfamida incluyen neumonía y otras infecciones de origen bacteriano, fúngico, viral, protozoario y parasitario.
• Las infecciones latentes se pueden reactivar. Se ha informado de la reactivación de diversas infecciones de origen bacteriano, fúngico, viral, protozoario y parasitario.
• Las infecciones deben tratarse adecuadamente.
• A discreción del médico tratante, la profilaxis antimicrobiana puede estar indicada en algunos casos de neutropenia.
• En caso de fiebre neutropénica y / o leucopenia, se deben administrar antibióticos y / o antifúngicos como profilaxis.
• Si es necesario, la ciclofosfamida debe usarse con precaución en pacientes con deterioro grave de la función de la médula ósea y en pacientes con inmunosupresión grave.
• El tratamiento con ciclofosfamida puede no estar indicado o debe suspenderse o reducirse la dosis en pacientes que tienen o desarrollan una infección grave.
• En teoría, la disminución de los recuentos de células sanguíneas periféricas y plaquetas y el tiempo necesario para la recuperación es mayor cuanto mayor es la dosis.
• Los recuentos más bajos de leucocitos y plaquetas suelen producirse entre una y dos semanas después de iniciar el tratamiento, la médula ósea se recupera con relativa rapidez y los valores sanguíneos normalmente se normalizan después de unos 20 días.
• Por tanto, es aconsejable que, durante el tratamiento, todos los pacientes se sometan a un control hematológico cuidadoso con hemogramas realizados periódicamente.
- Los recuentos de glóbulos blancos y plaquetas y los valores de hemoglobina deben controlarse antes de cada administración y a intervalos adecuados, si es necesario, todos los días.
- Se deben realizar controles de leucocitos regularmente durante el tratamiento, a intervalos de 5-7 días al inicio del tratamiento y cada 2 días si el recuento cae por debajo de 3000 / mm3 (ver también la sección 4.2 "Posología y forma de administración").
• A menos que sea estrictamente necesario, Endoxan Baxter no debe administrarse a pacientes con un recuento de glóbulos blancos por debajo de 2.500 / mcl y / o un recuento de plaquetas por debajo de 50.000 / mcl.
• También se recomienda un control regular del sedimento de orina para detectar la presencia de eritrocitos.
Cardiotoxicidad, uso en pacientes con enfermedad cardíaca
• Se han notificado casos de miocarditis y miopicarditis durante el tratamiento con ciclofosfamida que pueden ir acompañadas de un derrame pericárdico significativo y taponamiento cardíaco y han dado lugar a insuficiencia cardíaca congestiva grave, a veces mortal.
• El examen histopatológico mostró principalmente miocarditis hemorrágica Como efecto secundario de la miocarditis hemorrágica y la necrosis miocárdica se produjo hemopericardio.
• Se ha observado toxicidad cardíaca aguda con una dosis única de menos de 20 mg / kg de ciclofosfamida.
• Después de la exposición a regímenes de tratamiento que incluyen ciclofosfamida, se han notificado arritmias supraventriculares (que incluyen fibrilación y aleteo auricular) así como arritmias ventriculares (que incluyen alargamientos graves del QT asociados con taquiarritmia ventricular) en pacientes con o sin otros síntomas de cardiotoxicidad.
• Se ha demostrado que el uso de dosis altas de ciclofosfamida en pacientes de edad avanzada y en pacientes que habían recibido radioterapia previa en la región cardíaca y / o tratamiento concomitante con antraciclinas y pentostatina u otros agentes cardiotóxicos (consultar el párrafo 4.5). puede intensificar el efecto cardiotóxico de Endoxan Baxter. En este contexto, será necesario realizar un control de electrolitos con regularidad y prestar especial atención a los pacientes con "antecedentes de enfermedad cardíaca".
Toxicidad pulmonar
• Se han notificado casos de neumonía y fibrosis pulmonar junto con el tratamiento con ciclofosfamida o después del mismo. También se han informado enfermedades venooclusivas pulmonares y otras formas de toxicidad pulmonar. Se ha informado de toxicidad pulmonar que conduce a insuficiencia respiratoria.
• Si bien la incidencia de toxicidad pulmonar asociada con la ciclofosfamida es baja, el pronóstico para los pacientes afectados es malo.
• La aparición tardía de la neumonía (más de 6 meses después de iniciar el tratamiento con ciclofosfamida) parece estar asociada con una mortalidad particularmente alta. La neumonía también puede surgir años después del tratamiento con ciclofosfamida.
• Se ha informado toxicidad pulmonar aguda después de una dosis única de ciclofosfamida.
Tumores secundarios
• Como ocurre con la terapia citostática en general, el tratamiento con ciclofosfamida también conlleva el riesgo de cánceres secundarios y sus precursores como consecuencias tardías.
• Aumenta el riesgo de desarrollar carcinoma del tracto urinario, así como cambios mielodisplásicos que en parte progresan a leucemia aguda. Otros cánceres notificados después de usar ciclofosfamida o tratamientos con ciclofosfamida incluyen linfoma, cáncer de tiroides y sarcomas.
• En algunos casos, el cáncer secundario se ha desarrollado varios años después de que finalizó el tratamiento con ciclofosfamida. También se han informado tumores después de la exposición en el útero.
• El riesgo de cáncer de vejiga se puede reducir significativamente al prevenir la cistitis hemorrágica.
Patología venooclusiva del hígado.
• Se ha informado enfermedad hepática venooclusiva (VOLD) en pacientes que reciben ciclofosfamida.
• El tratamiento citorreductor en preparación para el trasplante de médula ósea, que consiste en ciclofosfamida en combinación con irradiación integral, busulfán u otros agentes, ha sido identificado como el principal factor de riesgo para desarrollar VOLD (consultar la sección 4.5). Después de la terapia citorreductora, el síndrome clínico se desarrolla clínicamente de 1 a 2 semanas después del trasplante y se caracteriza por un rápido aumento de peso, hepatomegalia dolorosa, ascitis e hiperbilirrubinemia / ictericia.
• Sin embargo, se ha informado el desarrollo gradual de VOLD en pacientes tratados a largo plazo con dosis bajas de dosis inmunosupresoras de ciclofosfamida.
• Como complicación de VOLD, puede desarrollarse síndrome hepatorrenal y fallo multiorgánico. Se ha informado de un desenlace fatal para el VOLD asociado a ciclofosfamida.
• Los factores de riesgo que predisponen a un paciente a desarrollar VOLD con terapias citorreductoras de dosis alta incluyen:
- alteraciones preexistentes de la función hepática
- radioterapia del abdomen e
- puntaje de desempeño bajo
Genotoxicidad
• Endoxan Baxter es genotóxico y mutagénico en células germinales y somáticas masculinas y femeninas. Por lo tanto, las mujeres deben evitar quedarse embarazadas y los hombres deben evitar concebir hijos mientras toman Endoxan Baxter.
• Los hombres deben evitar concebir hijos hasta 6 meses después de suspender el tratamiento.
• Los estudios en animales indican que la exposición de ovocitos durante el desarrollo folicular puede resultar en una menor tasa de implantación y embarazos sin riesgo y un mayor riesgo de malformaciones. Este efecto debe tenerse en cuenta en caso de fecundación o embarazo voluntario tras la finalización del tratamiento con ciclofosfamida. Se desconoce la duración exacta del desarrollo folicular en humanos, pero puede ser superior a 12 meses.
• Los hombres y mujeres sexualmente activos deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante este período.
Consulte también la sección 4.6.
Efecto sobre la fertilidad
• La ciclofosfamida interfiere con la ovogénesis y la espermatogénesis y podría causar infertilidad en ambos sexos.
• El desarrollo de infertilidad parece depender de la dosis de ciclofosfamida, la duración del tratamiento y el estado de la función gonadal en el momento del tratamiento.
• La esterilidad inducida por ciclofosfamida puede ser irreversible en algunos pacientes.
Pacientes femeninas
• La amenorrea transitoria o permanente, asociada con una disminución de la secreción de estrógenos y un aumento de la secreción de gonadotropinas, se desarrolla en una proporción significativa de mujeres tratadas con ciclofosfamida.
• Especialmente para las mujeres mayores, la amenorrea puede ser permanente.
• También se ha informado de oligomenorrea en asociación con el tratamiento con ciclofosfamida.
• Las niñas tratadas con ciclofosfamida antes de la pubertad generalmente desarrollan características sexuales secundarias normalmente y tienen ciclos regulares.
• Las niñas tratadas con ciclofosfamida antes de la pubertad concibieron posteriormente hijos.
• Las niñas tratadas con ciclofosfamida que han mantenido la función ovárica después de suspender el tratamiento tienen un mayor riesgo de desarrollar menopausia prematura (interrupción del ciclo antes de los 40 años).
Pacientes masculinos
• Los hombres tratados con ciclofosfamida pueden desarrollar oligospermia o azoospermia que normalmente se asocian con un aumento de la secreción de gonadotropinas pero con una secreción normal de testosterona.
• La potencia sexual y la libido generalmente no se ven afectadas en estos pacientes.
• Los niños tratados con ciclofosfamida antes de la pubertad pueden desarrollar características sexuales secundarias normalmente, pero pueden tener oligospermia o azoospermia.
• La atrofia testicular puede ocurrir en diversos grados.
• La azoospermia inducida por ciclofosfamida es reversible en algunos pacientes, aunque la reversibilidad puede no ocurrir durante varios años después de la interrupción del tratamiento.
• Los hombres esterilizados temporalmente por la ciclofosfamida concibieron posteriormente hijos.
• Dado que el tratamiento con Endoxan Baxter puede aumentar el riesgo de infertilidad permanente en los hombres, se debe informar a los hombres sobre el almacenamiento de esperma antes del tratamiento.
Reacciones anafilácticas, sensibilidad cruzada con otros agentes alquilantes
• Se han notificado reacciones anafilácticas, incluidas aquellas con desenlace fatal, en asociación con ciclofosfamida.
• Se ha informado posible sensibilidad cruzada con otros agentes alquilantes.
Alteración del proceso de cicatrización de heridas.
• La ciclofosfamida puede interferir con el proceso normal de curación de heridas.
Alopecia
• Se ha informado alopecia y puede ocurrir con mayor frecuencia al aumentar la dosis.
• La alopecia puede progresar a la calvicie.
• El cabello debe volver a crecer después del tratamiento con el medicamento o incluso durante el tratamiento, aunque puede diferir en textura y color.
Náuseas y vómitos
• La administración de ciclofosfamida puede causar náuseas y vómitos.
• Se deben considerar las pautas actuales sobre el uso de antieméticos para la prevención y mejora de las náuseas y los vómitos.
• El alcohol puede aumentar los efectos eméticos y las náuseas inducidas por la ciclofosfamida, por lo que se debe evitar el consumo de alcohol en pacientes tratados con ciclofosfamida.
Estomatitis
• La administración de ciclofosfamida puede causar estomatitis (mucositis oral)
• Deben tenerse en cuenta las pautas actuales para la prevención y mejora de la estomatitis.
• Preste especial atención a la higiene bucal para reducir la incidencia de estomatitis.
Investigaciones diagnósticas
El nivel de azúcar en sangre debe controlarse periódicamente en pacientes diabéticos para poder adaptar rápidamente el tratamiento antidiabético (ver también sección 4.5). "Interacciones con otros medicamentos y otras formas de" interacción ")
PRECAUCIONES DE USO
Administración paravenosa
• Dado que el efecto citostático de Endoxan Baxter se produce después de su activación, que tiene lugar principalmente en el hígado, existe un riesgo mínimo de daño tisular en caso de administración paravenosa accidental.
Nota:
En caso de administración accidental mediante inyección paravenosa, detenga inmediatamente la perfusión, aspire el líquido transferido con la cánula aplicada y tome otras medidas adecuadas, por ejemplo, irrigar la zona con solución salina e inmovilizar la extremidad.
Uso en pacientes con insuficiencia renal.
En pacientes con insuficiencia renal, particularmente si es grave, la eliminación renal disminuida puede resultar en un aumento de los niveles plasmáticos de ciclofosfamida y sus metabolitos. Esto puede resultar en un aumento de la toxicidad y debe tenerse en cuenta al determinar la dosis para este tipo de paciente. Consulte también la sección 4.2.
Uso en pacientes con insuficiencia hepática.
La insuficiencia hepática grave puede estar asociada con una disminución de la activación de ciclofosfamida. Esto puede alterar la eficacia de la terapia con ciclofosfamida y debe tenerse en cuenta al determinar la dosis e interpretar la respuesta a la dosis elegida. El abuso de alcohol puede aumentar el riesgo de desarrollar disfunción hepática.
Uso en pacientes suprarrenalectomizados
Los pacientes con insuficiencia suprarrenal pueden requerir un aumento de la dosis de reemplazo de corticoides si se exponen al estrés resultante de la toxicidad de los citostáticos, incluida la ciclofosfamida.
Los comprimidos contienen lactosa, por lo que no son adecuados para personas con deficiencia de lactasa, galactosemia o síndrome de malabsorción de glucosa / galactosa; también contienen sacarosa, por lo que no son adecuados para personas con intolerancia hereditaria a la fructosa, síndrome de malabsorción de glucosa / galactosa o deficiencia de sacarasa-isomaltasa.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
La administración concomitante o planificada posterior de otras sustancias o tratamientos que podrían aumentar la probabilidad o la gravedad de los efectos tóxicos (a través de interacciones farmacodinámicas o farmacocinéticas) requiere una cuidadosa consideración individual de los beneficios y riesgos esperados. Los pacientes que reciben tales combinaciones deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar síntomas de toxicidad y así permitir una pronta intervención. Se debe vigilar a los pacientes tratados con ciclofosfamida y agentes que reducen su activación para detectar una posible reducción de la eficacia terapéutica y la necesidad de ajustar la dosis.
Interacciones que afectan a la farmacocinética de ciclofosfamida y sus metabolitos
• El efecto hipoglucemiante de las sulfonilureas puede intensificarse, así como la acción mielosupresora, cuando se administra alopurinol o hidroclorotiazida simultáneamente.
• La activación reducida de ciclofosfamida puede alterar la eficacia del tratamiento con ciclofosfamida. Las sustancias que retardan la activación de la ciclofosfamida incluyen:
- Apripitante
- Bupropión
- Busulfán: la administración de Endoxan Baxter en dosis altas dentro de las 24 horas posteriores al tratamiento con dosis altas de busulfán puede causar una disminución del aclaramiento y una "extensión de la vida media de eliminación" de la ciclofosfamida.
- Ciprofloxacino: la administración de antibióticos a base de fluoroquinolonas (como ciprofloxacino) antes del inicio del tratamiento con Endoxan Baxter (especialmente en el caso de acondicionamiento previo a un trasplante de médula ósea) puede reducir la eficacia de Endoxan Baxter y, por tanto, dar lugar a un empeoramiento. de la patología primaria.
- Cloranfenicol: la administración concomitante de cloranfenicol produce una reducción a la mitad prolongada de la ciclofosfamida y un metabolismo retardado.
- Fluconazol, Itraconazol: Se sabe que los antifúngicos azólicos (fluconazol, itraconazol) inhiben la actividad metabolizadora del citocromo P450 de la ciclofosfamida Se ha observado un aumento de la exposición a los metabolitos tóxicos de Endoxan Baxter en pacientes tratados con itraconazol.
- Prasugrel
- sulfonamidas
- Tiotepa: Se ha observado una fuerte inhibición de la bioactivación de ciclofosfamida por tiotepa en regímenes de quimioterapia de dosis alta cuando se administra una hora antes de Endoxan Baxter. La secuencia y el momento de administración de estos dos agentes pueden ser factores contribuyentes cruciales.
• Puede producirse un aumento en la concentración de metabolitos citotóxicos con:
- alopurinol
- Hidrato de cloral
- Cimetidina
- disulfiram
- gliceraldehído
- Inductores de enzimas microsomales hepáticas y extrahepáticas humanas (por ejemplo, enzimas del citocromo P450): Debe tenerse en cuenta la posible inducción de enzimas microsomales hepáticas y extrahepáticas en caso de tratamiento previo o concomitante con sustancias que se sabe que inducen un aumento de la actividad de enzimas como rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, benzodiazepinas, fentoína, hierba de San Juan y corticosteroides.
- Inhibidores de la proteasa: El uso concomitante de inhibidores de la proteasa puede incrementar la concentración de metabolitos citotóxicos. En pacientes a los que se les administra ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido (CDE), se ha demostrado que el uso de tratamientos con inhibidores de la proteasa se asocia con una mayor incidencia de infecciones y neutropenia. que con el uso de un tratamiento a base de INNTI.
- Ondansetrón: Se han detectado interacciones farmacocinéticas entre ondansetrón y Endoxan Baxter (a dosis altas) que dan como resultado una disminución del AUC (área bajo la curva) de la ciclofosfamida.
• Dado que la toronja contiene un compuesto que puede inhibir la activación de la ciclofosfamida y, en consecuencia, su eficacia, el paciente no debe consumir toronja ni jugo de toronja.
Interacciones farmacodinámicas e interacciones con mecanismos desconocidos que afectan al uso de ciclofosfamida
La combinación o el uso posterior de ciclofosfamida y otros agentes con toxicidades similares pueden causar efectos tóxicos combinados (importantes).
• Un aumento de la hematotoxicidad y / o inmunosupresión puede resultar de la combinación de los efectos de la ciclofosfamida y, por ejemplo:
- Inhibidores de la ECA: los inhibidores de la ECA pueden provocar leucopenia.
- Natalizumab
- Paclitaxel: se ha notificado un aumento de la hematotoxicidad cuando se administró ciclofosfamida después de una perfusión con paclitaxel.
- Diuréticos a base de tiazidas
- Zidovudina
• El aumento de la cardiotoxicidad puede resultar de la combinación de los efectos de la ciclofosfamida y, por ejemplo:
- Antraciclinas
- Pentostatinas
- Citarabina - La administración de altas dosis de Endoxan Baxter y citarabina el mismo día, por lo tanto en un intervalo de tiempo muy limitado, puede resultar en un aumento del efecto cardiotóxico, teniendo en cuenta que cada sustancia ya es cardiotóxica en sí misma.
- Radioterapia en la región del corazón.
- Trastuzumab
• Un aumento de la toxicidad pulmonar puede resultar de la combinación de los efectos de la ciclofosfamida y, por ejemplo:
- amiodarona
- G-CSF o GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos y factor estimulante de colonias de granulocitos): los informes sugieren un mayor riesgo de toxicidad pulmonar (neumonía, fibrosis alveolar) en pacientes que reciben quimioterapia citotóxica que incluye Endoxan Baxter y GCSF
- GM-CSF.
• Un aumento de la nefrotoxicidad puede resultar de la combinación de los efectos de la ciclofosfamida y, por ejemplo:
- Anfotericina B
- Indometacina: La administración simultánea de indometacina debe realizarse con sumo cuidado, ya que se ha informado de intoxicación aguda por agua.
• Aumento de otras toxicidades:
- Azatioprina: mayor riesgo de hepatotoxicidad (necrosis hepática)
- Busulfán: Se ha informado una mayor incidencia de patologías venooclusivas y mucositis.
- Inhibidores de proteasas: mayor incidencia de mucositis.
Otras interacciones:
• Alcohol: se observó una actividad antitumoral reducida en animales con cáncer cuando se tomó etanol (alcohol) concomitantemente con dosis orales bajas de ciclofosfamida. En algunos pacientes, el alcohol puede aumentar los efectos eméticos y las náuseas inducidas por la ciclofosfamida.
• Etanercept: en pacientes con granulomatosis de Wegener, la adición de etanercept al tratamiento estándar con ciclofosfamida se asoció con una mayor incidencia de tumores sólidos no cutáneos.
• Metronidazol: se observó encefalopatía aguda en un paciente tratado con ciclofosfamida y metronidazol. La asociación causal no está clara En un estudio en animales, la combinación de ciclofosfamida y metronidazol se asoció con un aumento de la toxicidad de la ciclofosfamida.
• Tamoxifeno: el uso simultáneo de tamoxifeno y quimioterapia puede aumentar el riesgo de complicaciones tromboembólicas.
Interacciones que afectan a la farmacocinética y / o la acción de otros medicamentos.
• Bupropión: el metabolismo de la ciclofosfamida por CYP2B6 puede inhibir el metabolismo del bupropión.
• Cumarinas: Se ha informado tanto un aumento como una disminución del efecto de la warfarina en pacientes tratados con warfarina y ciclofosfamida.
• Ciclosporinas: en pacientes tratados con una combinación de Endoxan Baxter y ciclosporina, se encontró una concentración sérica de ciclosporina más baja que en pacientes que recibieron ciclosporinas solas. La interacción podría resultar en una mayor incidencia de reacciones de rechazo.
• Relajantes musculares despolarizantes: si se aplican simultáneamente relajantes musculares despolarizantes (p. Ej., Haluros de succinilcolina), puede producirse una "apnea" prolongada causada por una inhibición significativa y persistente de la actividad de la colinesterasa. Si el paciente fue tratado con ciclofosfamida dentro de los 10 días posteriores a la "anestesia general, "Se debe informar al anestesista.
• Digoxina, β; -acetildigoxina: Se ha informado que el tratamiento citostático altera la absorción intestinal de digoxina y tabletas de β; -acetildigoxina.
• Vacunas: dado que la ciclofosfamida tiene efectos inmunosupresores, el paciente puede mostrar una respuesta reducida a las vacunas concomitantes; la vacunación con vacunas activas puede estar asociada con la infección inducida por la vacuna.
• Verapamilo: Se ha informado que el tratamiento citostático altera la absorción intestinal del verapamilo administrado por vía oral.
04.6 Embarazo y lactancia
• Se debe considerar un posible paso de Endoxan Baxter a través de la placenta materna. El tratamiento con ciclofosfamida puede causar anomalías en el genotipo cuando se administra a mujeres embarazadas.
• Si existe algún riesgo para la vida de la paciente durante el primer trimestre de embarazo, será absolutamente necesario consultar a un médico para interrumpir el embarazo.
• Se han informado malformaciones en bebés nacidos de madres tratadas con ciclofosfamida durante el primer trimestre del embarazo. Sin embargo, también se han reportado niños sin malformaciones nacidos de mujeres expuestas durante el primer trimestre.
• Después del primer trimestre del embarazo, si la terapia no se puede retrasar y la paciente desea continuar con el embarazo, se puede usar quimioterapia después de informar a la paciente del riesgo menor pero posible de efectos teratogénicos.
• La exposición en el útero a la ciclofosfamida puede provocar la interrupción del embarazo, retraso del crecimiento fetal y efectos fetotóxicos en el recién nacido, como leucopenia, anemia, pancitopenia, hipoplasia grave de la médula ósea y grastroenteritis.
• Durante el tratamiento con Endoxan Baxter y hasta 6 meses después del final del tratamiento, las mujeres deben evitar quedarse embarazadas y los hombres deben evitar concebir hijos.
• Los resultados de los estudios en animales sugieren que puede persistir un mayor riesgo de interrupción del embarazo y malformaciones después de la interrupción de la ciclofosfamida siempre que haya ovocitos / folículos que hayan estado expuestos a la ciclofosfamida en cualquiera de las etapas de maduración. Referencia a la sección 4.4, Genotoxicidad .
• Si se utiliza ciclofosfamida durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento o después de interrumpir el tratamiento (consultar la sección 4.4, Genotoxicidad), se debe informar a la paciente de los riesgos potenciales para el feto.
• Dado que la ciclofosfamida pasa a la leche materna, las madres no tendrán que amamantar durante la terapia. Se han notificado casos de neutropenia, trombocitopenia, hemoglobina baja y diarrea en lactantes de mujeres que reciben ciclofosfamida.
• Los hombres que serán tratados con Endoxan Baxter deben ser informados sobre el almacenamiento de esperma antes del tratamiento.
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Debido a la posibilidad de que se produzcan efectos adversos derivados de la administración de ciclofosfamida (p. Ej., Náuseas, vómitos, mareos, visión borrosa y problemas de visión) que pueden afectar a la capacidad para conducir o utilizar máquinas, el médico deberá decidir de forma individual. capacidad para conducir vehículos u operar máquinas.
04.8 Efectos indeseables
Reacciones adversas de los ensayos clínicos
La lista de reacciones adversas relacionadas con la ciclofosfamida se basa en los datos posteriores a la comercialización (ver más abajo).
Reacciones adversas posteriores a la comercialización
La frecuencia se basa en la siguiente escala: muy frecuentes (≥1 / 10); común (≥1 / 100-
* incluidos los resultados fatales
1 Las siguientes manifestaciones se han asociado con mielosupresión e inmunosupresión debidas a ciclofosfamida: mayor riesgo y gravedad de neumonía (incluidos desenlaces mortales), otras infecciones bacterianas, fúngicas, virales, protozoarias y parasitarias; reactivación de infecciones latentes, incluyendo hepatitis viral, tuberculosis, virus JC con leucoencefalopatía multifocal progresiva (incluyendo desenlaces mortales), Pneumocystis jiroveci, infección de herpes, Strongyloides.
2 Leucemia mieloide aguda, Leucemia promielocítica aguda
3 Linfoma no Hodgkin
4 La mielosupresión se manifiesta como insuficiencia de la médula ósea
5 complicado por sangrado
6 con microangiopatía trombótica
7 Otras patologías cardíacas son: insuficiencia cardíaca congestiva, disfunción ventricular izquierda, miocarditis, carditis.
El derrame pericárdico puede progresar a taponamiento cardíaco.
8 Otras patologías vasculares: rubor
9 Otras enfermedades renales: síndrome urémico hemolítico (SUH)
04.9 Sobredosis
• Las consecuencias graves de una sobredosis incluyen manifestaciones de toxicidad dependiente de la dosis como mielosupresión, urotoxicidad, cardiotoxicidad (incluida insuficiencia cardíaca), enfermedad venooclusiva hepática y estomatitis. Consulte la sección 4.4.
• Dado que se desconoce un antídoto específico para la ciclofosfamida, se recomienda proceder con mucha precaución siempre que se utilice.
• La ciclofosfamida se puede dializar. Por tanto, la hemodiálisis rápida está indicada en caso de sobredosis, intoxicación accidental o suicidio. Se calculó un aclaramiento de diálisis de 78 ml / min sobre la concentración de ciclofosfamida no metabolizada en el dializado (el aclaramiento renal normal es de aproximadamente 5-11 ml / min). Un segundo grupo de trabajo informó un valor de 194 ml / min. Después de 6 horas de diálisis, el 72% de la dosis administrada de ciclofosfamida se encontró en el dializado.
• Una sobredosis puede resultar en mielosupresión, predominantemente leucocitopenia, entre otras reacciones. La gravedad y la duración de la mielosupresión dependen de la extensión de la sobredosis. Son necesarios controles frecuentes del hemograma y monitorización del paciente. En caso de neutropenia, prevenir la infección y tratar con antibióticos. Si se desarrolla trombocitopenia, asegúrese de reemplazar los trombocitos según sea necesario.
• La profilaxis de la cistitis con Uromitexan (mesna) puede ayudar a prevenir o limitar los efectos urotóxicos de una sobredosis de ciclofosfamida.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antineoplásicos, análogos de la mostaza nitrogenada.
Código ATC: L01AA01.
La ciclofosfamida es un citostático del grupo oxazafosforina y está químicamente unido a N-metil-bis (2-cloroetil) amina.
La ciclofosfamida se inactiva in vitro y se activa in vivo mediante enzimas microsomales hepáticas en 4-hidroxiciclofosfamida, que está en equilibrio con su propia aldofosfamida tautomérica.
La acción citotóxica de la ciclofosfamida se basa en la interacción entre sus metabolitos alquilantes y el ADN. Esta alquilación produce la rotura y acoplamiento de las cadenas de ADN y la formación de enlaces cruzados de proteínas de ADN. En el ciclo celular se retrasa el paso por la fase G2. El efecto citotóxico no es específico de la fase del ciclo celular sino del ciclo celular .
No se puede descartar la resistencia cruzada, especialmente con citostáticos estructuralmente similares como la ifosfamida y otros agentes alquilantes.
05.2 Propiedades farmacocinéticas
La ciclofosfamida se absorbe casi por completo en el tracto gastrointestinal.
En humanos, las inyecciones intravenosas únicas de ciclofosfamida marcada son seguidas en 24 horas por una reducción marcada en las concentraciones plasmáticas de ciclofosfamida y sus metabolitos, aunque los niveles detectables pueden persistir en el plasma hasta por 72 horas. La ciclofosfamida es inactiva in vitro y solo se bioactiva. en el organismo.
La vida media media del suero de ciclofosfamida es de aproximadamente 7 horas en adultos y de aproximadamente 4 horas en niños. La ciclofosfamida y sus metabolitos se excretan en gran medida por los riñones.
Los niveles en sangre después de dosis intravenosa y oral son bioequivalentes.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Toxicidad aguda
En comparación con otros citostáticos, la toxicidad aguda de la ciclofosfamida es relativamente baja. Esto se ha demostrado mediante experimentos en ratones, cobayas, conejos y perros. Después de una única inyección intravenosa, la DL50 en ratas fue de aproximadamente 160 mg / kg, en ratones y cobayas 400 mg / kg, en conejos 130 mg / kg y en perros 40 mg / kg.
Toxicidad crónica
La administración crónica de dosis tóxicas ha provocado una lesión hepática que se manifiesta en forma de degeneración adiposa seguida de necrosis. La mucosa intestinal no se vio afectada. El umbral de efectos hepatotóxicos es de 100 mg / kg en conejos y de 10 mg / kg en perros. En experimentos con animales, la ciclofosfamida y sus metabolitos activos exhibieron efectos mutágenos, carcinógenos y teratogénicos.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Polvo para solución inyectable: ninguno.
Comprimidos recubiertos: Glicerol 85%, Gelatina, Estearato de magnesio, Talco, Fosfato cálcico disódico, Lactosa, Almidón de maíz, Macrogol 35.000, Carbonato cálcico, Sílice coloidal, Povidona, Caramelosa de sodio, Polisorbato 20, Sacarosa, Dióxido de titanio, Éster de etilenglicol del "ácido montánico.
06.2 Incompatibilidad
Las soluciones que contienen alcohol bencílico pueden reducir la estabilidad de la ciclofosfamida.
06.3 Período de validez
3 años.
06.4 Precauciones especiales de conservación
Almacene el medicamento a una temperatura que no exceda los + 25 ° C.
La solución debe inyectarse lo antes posible después de la preparación.
Periodo de validez de la solución: de 2 a 3 horas.
Los frascos no deben almacenarse a una temperatura superior a la indicada ya que en este caso podría producirse una degradación del principio activo identificable por el color amarillento del contenido del frasco que puede tomar el aspecto de una sustancia fundida.
No utilice botellas cuyo contenido tenga la apariencia descrita anteriormente.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Frascos de vidrio blanco tipo III con tapón de goma butílica y cápsula de aluminio.
Blísteres de PVC / PVDC / aluminio.
Embalaje:
"Polvo para solución inyectable de 200 mg" 10 viales de vidrio de tipo III de 200 mg;
"500 mg de polvo para solución inyectable" 1 frasco de vidrio tipo III de 500 mg;
"1 g de polvo para solución inyectable" 1 frasco de vidrio tipo III de 1 g;
"Comprimidos recubiertos de 50 mg" 5 blísteres de 10 comprimidos recubiertos de 50 mg.
Es posible que no se comercialicen todos los envases.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
La manipulación y preparación de ciclofosfamida siempre debe realizarse de acuerdo con las pautas vigentes para la manipulación segura de agentes citotóxicos.
El recubrimiento de los comprimidos evita el contacto directo con el principio activo de las personas que los manipulan. Para evitar la exposición accidental de terceros al principio activo, los comprimidos no deben dividirse ni triturarse.
Preparación de la solución inyectable:
Endoxan Baxter para uso intravenoso se prepara en frascos de vidrio tipo III.
Para preparar la solución inyectable, debe añadirse al polvo seco la siguiente cantidad de solución fisiológica (cloruro de sodio al 0,9%):
Antes de la administración parenteral, la sustancia debe estar completamente disuelta. La sustancia se disuelve fácilmente si los frascos, una vez añadido el disolvente (solución fisiológica), se agitan vigorosamente durante medio o un minuto.
Si la sustancia no se disuelve inmediatamente sin dejar ningún residuo, es aconsejable dejar reposar la solución unos minutos hasta que se aclare. Al inyectar el disolvente en la botella se produce una sobrepresión que se puede evitar introduciendo una segunda aguja estéril en el tapón de goma para que el aire salga de la botella.
La ciclofosfamida reconstituida en agua es hipotónica y no debe inyectarse directamente.
Cuando se administra por infusión, la ciclofosfamida se puede reconstituir agregando agua esterilizada e infundida en las soluciones intravenosas recomendadas.
El medicamento es compatible con las siguientes soluciones para perfusión: solución de cloruro de sodio, solución de glucosa, solución de cloruro de sodio y glucosa, solución de cloruro de sodio y cloruro de potasio, cloruro de potasio y solución de glucosa.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Baxter S.p.A. - Piazzale dell "Industria, 20 - 00144 Roma
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Endoxan Baxter
Comprimidos recubiertos de 50 mg: AIC 015628011
200 mg Polvo para solución inyectable 10 frascos de vidrio tipo III 200 mg: AIC 015628062
500 mg Polvo para solución inyectable 1 frasco de vidrio tipo III 500 mg: AIC 015628074
1 g Polvo para solución inyectable 1 frasco de vidrio tipo III 1 g: AIC 015628086
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Primera A.I.C .: septiembre de 1959.
Última renovación de A.I.C: octubre de 2012
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
Determinación AIFA de octubre de 2012
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