Ingredientes activos: Rituximab
MabThera 100 mg concentrado para solución para perfusión
Los prospectos de Mabthera están disponibles para los siguientes tamaños de envase:- MabThera 100 mg concentrado para solución para perfusión
- MabThera 500 mg concentrado para solución para perfusión
- MabThera 1400 mg solución para inyección subcutánea
Indicaciones ¿Por qué se usa Mabthera? ¿Para qué sirve?
Que es MabThera
MabThera contiene el principio activo 'rituximab', un tipo de proteína llamada 'anticuerpo monoclonal' que se une a la superficie de determinados glóbulos blancos, llamados linfocitos B. Cuando rituximab se une a la superficie de estas células, las mata.
Para que se utiliza MabThera
MabThera se puede utilizar para tratar muchas enfermedades diferentes en adultos. Su médico puede recetarle MabThera para tratar:
a) Linfoma no Hodgkin
El linfoma no Hodgkin es una enfermedad del tejido linfático (parte del sistema inmunológico) que involucra a los linfocitos B, un tipo especial de glóbulos blancos.
MabThera se puede administrar como monoterapia (solo) o con otros medicamentos denominados colectivamente "quimioterapia".
En pacientes cuyo tratamiento resulta eficaz, MabThera se puede utilizar como terapia de mantenimiento durante 2 años después de completar el tratamiento inicial.
b) Leucemia linfática crónica
La leucemia linfocítica crónica (CLL) es la forma más común de leucemia en adultos. La CLL afecta a un linfocito particular, la célula B, que se origina en la médula ósea y madura en los ganglios linfáticos. Los pacientes con CLL tienen demasiados linfocitos anormales, que se convierten en se acumulan principalmente en la médula ósea y la sangre. La proliferación de estos linfocitos B anormales es la causa de los síntomas que puede tener. MabThera en combinación con quimioterapia destruye estas células que se eliminan gradualmente del cuerpo mediante procesos biológicos.
c) Artritis reumatoide
MabThera se utiliza para tratar la artritis reumatoide, que es una enfermedad que afecta a las articulaciones. Los linfocitos B son responsables de algunos de los síntomas que tiene. MabThera se utiliza para tratar la artritis reumatoide en personas que han probado otros medicamentos pero han dejado de funcionar, no han funcionado lo suficientemente bien o han causado efectos secundarios. MabThera generalmente se toma con otro medicamento llamado metotrexato. MabThera ralentiza el daño articular causado por la artritis reumatoide y aumenta la capacidad para realizar las actividades diarias normales.
La mejor respuesta a MabThera se ha observado en aquellos que tienen un análisis de sangre positivo para el factor reumatoide (RF) y / o el péptido citrulinado anticíclico (anti-CCP). Ambas pruebas suelen ser positivas en la artritis reumatoide y ayudan a confirmar el diagnóstico.
d) Granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica
MabThera se utiliza para la inducción de la remisión de la granulomatosis con poliangeítis (formalmente llamada enfermedad de Wegener) o poliangeítis microscópica, en asociación con glucocorticoides. La granulomatosis con poliangeítis y la poliangeítis microscópica son dos formas de inflamación de los vasos sanguíneos que afectan principalmente al pulmón y los riñones. pero también puede afectar a otros órganos Los linfocitos B están involucrados en la causa de estas afecciones.
Contraindicaciones Cuándo no debe usarse Mabthera
No tome MabThera:
- si es alérgico al rituximab, a otras proteínas similares al rituximab oa cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6);
- si actualmente tiene una "infección activa grave;
- si su sistema inmunológico es débil;
- si tiene insuficiencia cardíaca grave o una enfermedad cardíaca grave no controlada y tiene artritis reumatoide, granulomatosis con poliangeítis o poliangeítis microscópica.
No tome MabThera si se encuentra en alguna de las situaciones anteriores. Si no está seguro, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero antes de que le administren MabThera.
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Mabthera
Consulte a su médico, farmacéutico o enfermero antes de que le administren MabThera:
- si ha tenido una infección por hepatitis en el pasado o puede tenerla ahora, ya que en un pequeño número de casos, MabThera podría provocar la reactivación de la hepatitis B, que en casos muy raros puede ser mortal. El médico controlará de cerca a los pacientes con antecedentes de infección por hepatitis B para detectar cualquier signo de esta infección;
- si alguna vez ha tenido problemas cardíacos (como angina, palpitaciones o insuficiencia cardíaca) o ha tenido problemas respiratorios.
Si se encuentra en alguna de las situaciones anteriores (o si no está seguro), consulte a su médico, farmacéutico o enfermero antes de que le administren MabThera. Es posible que su médico deba prestarle especial atención mientras esté tomando MabThera.
Si tiene artritis reumatoide, granulomatosis con poliangeítis o poliangeítis microscópica, hable con su médico.
- Si cree que tiene una infección, aunque sea leve como un resfriado, las células afectadas por MabThera se utilizan para combatir infecciones y debe esperar hasta que la infección desaparezca antes de tomar MabThera. Además, informe a su médico si ha tenido numerosas infecciones en el pasado o si padece infecciones graves;
- Si cree que necesita alguna vacuna en el futuro inmediato, incluidas las vacunas necesarias para viajar a otros países, algunas vacunas no deben administrarse al mismo tiempo que MabThera o en los meses posteriores a la toma de MabThera. Su médico considerará si puede recibir alguna vacuna antes de tomar MabThera.
Niños y adolescentes
Consulte a su médico, farmacéutico o enfermero antes de administrarle este medicamento si usted o su hijo son menores de 18 años, ya que actualmente no hay mucha información disponible sobre el uso de MabThera en niños y adolescentes.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden cambiar el efecto de Mabthera?
Informe a su médico, farmacéutico o enfermero si está tomando, ha tomado recientemente o podría tomar cualquier otro medicamento, incluidos los medicamentos de venta libre y los medicamentos a base de plantas, ya que MabThera puede afectar al funcionamiento de algunos medicamentos y viceversa.
En particular, informe a su médico:
- si está tomando medicamentos para tratar la hipertensión, es posible que se le solicite que deje de tomar estos medicamentos durante 12 horas antes de tomar MabThera, ya que algunas personas experimentan un descenso de la presión arterial mientras toman MabThera;
- si ha tomado medicamentos en el pasado que afectan al sistema inmunológico, como quimioterapia o medicamentos inmunosupresores.
Si se encuentra en alguna de las situaciones anteriores (o si no está seguro), consulte a su médico, farmacéutico o enfermero antes de que le administren MabThera.
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo, lactancia y fertilidad
Debe informar a su médico o enfermero si está embarazada, sospecha o tiene intención de quedarse embarazada, ya que MabThera puede atravesar la placenta y afectar al bebé.
Si existe la posibilidad de que pueda quedarse embarazada, usted y su pareja deberán utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con MabThera y en los 12 meses posteriores a la recepción del último tratamiento con MabThera.
MabThera puede pasar a la leche materna, por lo que no debe dar el pecho durante el tratamiento con este medicamento ni durante los 12 meses posteriores a la recepción de su último tratamiento con MabThera.
Conducción y uso de máquinas
No se sabe si MabThera afecta la capacidad para conducir y utilizar herramientas o máquinas.
Posología y forma de empleo Cómo usar Mabthera: Posología
Administración
MabThera se lo administrará un médico o enfermero con experiencia en el uso de este tratamiento y lo controlarán de cerca durante la administración de este medicamento para detectar cualquier efecto secundario.
MabThera siempre se administrará en forma de perfusión gota a gota en una vena (perfusión intravenosa).
Medicamentos administrados antes de cada perfusión de MabThera
Se le administrarán otros medicamentos (premedicación) antes de la perfusión de MabThera para evitar o reducir la aparición de posibles efectos secundarios.
Cuánto y con qué frecuencia recibirá terapia
a) Si está en tratamiento por linfoma no Hodgkin
- Si se le administra solo MabThera
MabThera se le administrará una vez a la semana durante 4 semanas. Son posibles ciclos repetidos de tratamiento con MabThera.
- Si recibe MabThera en combinación con quimioterapia
Recibirá MabThera el mismo día que reciba quimioterapia; su administración tiene lugar generalmente cada 3 semanas durante un máximo de 8 veces
- Si responde bien al tratamiento, se le puede administrar MabThera como terapia de mantenimiento cada 2 o 3 meses durante dos años. Según su respuesta al medicamento, su médico puede cambiar este régimen de administración.
b) Si está en tratamiento por leucemia linfocítica crónica.
Si está siendo tratado con MabThera en combinación con quimioterapia, recibirá infusiones de MabThera el día 0 del ciclo 1, luego el día 1 de cada ciclo por un total de 6 ciclos. Cada ciclo tiene una duración de 28 días. La quimioterapia debe administrarse después de la perfusión de MabThera. Su médico decidirá si debe recibir terapia de apoyo concomitante.
c) si está en tratamiento por artritis reumatoide
Cada ciclo de tratamiento consta de dos infusiones separadas, administradas con un intervalo de 2 semanas entre sí. Son posibles ciclos repetidos de tratamiento con MabThera. Según los signos y síntomas de su enfermedad, su médico decidirá cuándo darle más cursos. Esto podría suceder en varios meses.
d) Si está en tratamiento por granulomatosis con poliangeítis o poliangeítis microscópica.
El tratamiento con MabThera implica cuatro perfusiones separadas administradas a intervalos semanales. Los corticosteroides se administrarán mediante inyección antes de iniciar el tratamiento con MabThera. Su médico puede iniciar la administración de corticosteroides por vía oral en cualquier momento para tratar su afección.
Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Mabthera?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
La mayoría de los efectos secundarios son leves o moderados, pero en algunos casos pueden ser graves y requerir tratamiento. En raras ocasiones, algunas de estas reacciones han sido fatales.
Reacciones a la infusión
Durante o dentro de las primeras 2 horas después de la primera perfusión, puede desarrollar fiebre, escalofríos y temblores. Con menos frecuencia, algunos pacientes pueden tener dolor en el lugar de la perfusión, ampollas, picazón en la piel, malestar, cansancio, dolor de cabeza, dificultad para respirar, inflamación de la lengua o garganta, irritación o secreción nasal, vómitos, sensación de calor o calor. Palpitaciones, ataque cardíaco o reducción en el número de plaquetas. Si tiene una enfermedad cardíaca o angina, estas reacciones pueden empeorar. Si experimenta alguno de estos síntomas, informe a la persona que le administra la perfusión de inmediato, ya que es posible que sea necesario reducir o interrumpir la velocidad de perfusión. Puede ser necesario un tratamiento adicional, por ejemplo, con un antihistamínico o paracetamol. Cuando se resuelvan estos síntomas o mejorado, se puede reanudar la infusión. Es menos probable que estas reacciones ocurran después de la segunda perfusión. Su médico puede decidir interrumpir el tratamiento con MabThera si estas reacciones son graves.
Infecciones
Informe a su médico de inmediato si tiene algún signo de infección, que incluye:
- fiebre, tos, dolor de garganta, ardor al orinar, sensación de debilidad o malestar general;
- Pérdida de memoria, problemas para pensar, dificultad para caminar o pérdida de la visión: pueden deberse a una infección grave muy rara que ha sido mortal (leucoencefalopatía multifocal progresiva o LMP). Puede desarrollar infecciones más fácilmente durante el tratamiento con MabThera.
- Suelen ser resfriados, pero ha habido casos de neumonía o infecciones del tracto urinario. Estas condiciones se enumeran en la "lista bajo" Otros efectos indeseables "a continuación.
Si está recibiendo tratamiento para la artritis reumatoide, también encontrará esta información en la Tarjeta de alerta para el paciente que le entregará su médico. Es importante que lleve esta tarjeta de alerta y se la muestre a su familiar oa cualquier persona si no cuida de ella.
Reacciones cutáneas
En muy raras ocasiones, pueden producirse reacciones cutáneas graves con formación de ampollas, que pueden poner en peligro la vida. Puede aparecer enrojecimiento, a menudo asociado con ampollas, en la piel o las membranas mucosas, como el interior de la boca, el área genital o el área de los párpados, y puede haber fiebre. Informe a su médico de inmediato si presenta alguno de estos síntomas.
Otros efectos secundarios
a) Si está en tratamiento por linfoma no Hodgkin o leucemia linfocítica crónica.
Efectos adversos muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas):
- infecciones bacterianas o virales, bronquitis
- bajo número de glóbulos blancos, con o sin fiebre, o plaquetas (glóbulos)
- náusea
- áreas de calvicie en el cuero cabelludo, escalofríos, dolor de cabeza
- Disminución del sistema inmunológico: debido a una reducción en la cantidad de ciertos anticuerpos llamados "inmunoglobulinas" (IgG) en la sangre que ayudan al cuerpo a protegerse de las infecciones.
Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):
- infecciones de la sangre (sepsis), neumonía, herpes zóster, resfriados, infección bronquial, infecciones por hongos, infecciones de origen desconocido, sinusitis, hepatitis B
- bajo número de glóbulos rojos (anemia), bajo número de todos los glóbulos
- reacciones alérgicas (hipersensibilidad)
- nivel alto de azúcar en sangre, pérdida de peso, hinchazón de la cara y el cuerpo, niveles altos de la "enzima" LDH "en la sangre, niveles bajos de calcio en la sangre
- sensaciones anormales en la piel, como entumecimiento, hormigueo, hormigueo, ardor, sensación de piel estirada, disminución del sentido del tacto
- sensación de inquietud, dificultad para conciliar el sueño
- enrojecimiento marcado de la cara y otras áreas de la piel como consecuencia de la dilatación de los vasos sanguíneos
- mareos o ansiedad
- aumento del lagrimeo, problemas del conducto lagrimal, inflamación de los ojos (conjuntivitis)
- zumbido continuo en los oídos, dolor en el oído
- problemas cardíacos, como ataque cardíaco, frecuencia cardíaca irregular o rápida
- presión arterial alta o baja (disminución de la presión arterial, especialmente al estar de pie)
- contracción de los músculos de las vías respiratorias causando sibilancias (broncoespasmo), inflamación, irritación en los pulmones, garganta y senos nasales, dificultad para respirar, secreción nasal
- vómitos, diarrea, dolor de estómago, irritación o ulceración de garganta y boca, problemas para tragar, estreñimiento, indigestión
- Trastornos de la alimentación: ingesta insuficiente de alimentos que resulta en pérdida de peso.
- urticaria, aumento de la sudoración, sudores nocturnos
- problemas musculares, como rigidez muscular, dolor articular o muscular, dolor de espalda y cuello
- malestar general, inquietud o cansancio, temblores, signos de gripe
- fallo multiorgánico.
Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):
- problemas de coagulación, disminución de la producción de glóbulos rojos y aumento de la destrucción de glóbulos rojos (anemia hemolítica y aplásica), hinchazón o agrandamiento de los ganglios linfáticos
- estado de ánimo bajo y pérdida de interés o placer al realizar actividades, nerviosismo
- problemas relacionados con el gusto, como cambios en el sentido del gusto
- problemas cardíacos, como frecuencia cardíaca lenta o dolor de pecho (angina de pecho)
- asma, cantidad insuficiente de oxígeno que llega a los órganos del cuerpo
- hinchazón del estómago.
Efectos adversos muy raros (pueden afectar hasta 1 de cada 10.000 personas):
- aumento de corta duración en la cantidad de ciertos tipos de anticuerpos (inmunoglobulinas - IgM) en la sangre, cambio químico en la sangre debido a la descomposición de las células cancerosas moribundas
- daño a los nervios de los brazos y piernas, parálisis de la cara
- insuficiencia cardiaca
- inflamación de los vasos sanguíneos, incluidos los que causan síntomas cutáneos
- insuficiencia respiratoria
- daño a la pared intestinal (perforación)
- problemas cutáneos graves con ampollas, potencialmente mortales. Puede aparecer enrojecimiento, a menudo asociado con ampollas, en la piel o las membranas mucosas, como el interior de la boca, los genitales o los párpados, y puede haber fiebre.
- insuficiencia renal
- pérdida severa de la visión.
Frecuencia no conocida (se desconoce la frecuencia con la que se producen estos efectos secundarios):
- reducción no inmediata de glóbulos blancos
- Reducción del número de plaquetas poco después de la infusión - condición reversible, pero en casos raros potencialmente mortal.
- pérdida de audición, pérdida de otros sentidos.
b) si está en tratamiento para la artritis reumatoide
Efectos adversos muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas):
- infecciones como neumonía (bacteriana)
- dolor al orinar (infección del tracto urinario)
- reacciones alérgicas que pueden ocurrir durante la perfusión pero que pueden ocurrir hasta 24 horas después de la perfusión
- cambios en la presión arterial, náuseas, erupción cutánea, fiebre, sensación de picor, moqueo o congestión nasal, estornudos, temblores, ritmo cardíaco acelerado y cansancio
- dolor de cabeza
- cambios en las pruebas de laboratorio requeridas por el médico. Estos incluyen una reducción en la cantidad de ciertas proteínas específicas en la sangre (inmunoglobulinas) que ayudan a proteger contra infecciones.
Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):
- infecciones como inflamación bronquial (bronquitis)
- una sensación de dolor y plenitud detrás de la nariz, mejillas y ojos (sinusitis), dolor en el abdomen, vómitos y diarrea, dificultad para respirar
- infección por hongos en los pies (pie de atleta)
- niveles altos de colesterol en sangre
- sensaciones anormales en la piel, como entumecimiento, hormigueo, hormigueo o ardor, ciática, migraña, mareos
- perdida de cabello
- ansiedad, depresión
- indigestión, diarrea, reflujo ácido, irritación y / o ulceración de la garganta y la boca
- dolor en el vientre, espalda, músculos y / o articulaciones.
Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):
- exceso de retención de líquidos en la cara y el cuerpo
- inflamación, irritación y / o tensión en los pulmones, garganta, tos
- reacciones cutáneas, que incluyen urticaria, picazón, erupción
- reacciones alérgicas que incluyen sibilancias o dificultad para respirar, hinchazón de la cara y la lengua, colapso.
Efectos adversos muy raros (pueden afectar hasta 1 de cada 10.000 personas):
- un complejo de síntomas que se producen pocas semanas después de la perfusión de MabThera, que incluyen reacciones de tipo alérgico como erupción cutánea, picor, dolor en las articulaciones, inflamación de los ganglios linfáticos y fiebre
- reacciones cutáneas graves con formación de ampollas que pueden poner en peligro la vida. Puede aparecer enrojecimiento, a menudo asociado con ampollas, en la piel o las membranas mucosas, como el interior de la boca, el área genital o el área de los párpados, y puede haber fiebre.
Otros efectos secundarios del tratamiento con MabThera que se han notificado raramente incluyen una reducción del número de glóbulos blancos (neutrófilos) que se utilizan para combatir infecciones. Algunas infecciones pueden ser graves (consulte la información sobre Infecciones en esta sección).
c) Si está siendo tratado por granulomatosis con poliangeítis o por poliangeítis microscópica.
Efectos adversos muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas):
- infecciones, como infecciones pulmonares, infecciones del tracto urinario (dolor al orinar), resfriados e infecciones por herpes
- reacciones alérgicas que pueden ocurrir durante la perfusión pero que pueden ocurrir hasta 24 horas después de la perfusión
- Diarrea
- tos o dificultad para respirar
- hemorragia nasal
- aumento de la presión arterial
- dolor en las articulaciones o la espalda
- espasmos o temblores musculares
- sintiéndose mareado
- temblores (temblor, a menudo en las manos)
- alteraciones del sueño (insomnio)
- hinchazón de manos y tobillos.
Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):
- indigestión
- estreñimiento
- erupciones cutáneas, que incluyen acné o imperfecciones
- enrojecimiento o enrojecimiento de la piel
- congestión nasal
- rigidez o dolores musculares
- dolor en los músculos, manos o pies
- bajo número de glóbulos rojos (anemia)
- bajo número de plaquetas en sangre aumento de la cantidad de potasio en sangre
- cambios en el ritmo cardíaco o en la frecuencia cardíaca más rápido de lo normal.
Efectos adversos muy raros (pueden afectar hasta 1 de cada 10.000 personas):
- reacciones cutáneas graves con formación de ampollas que pueden poner en peligro la vida. Puede aparecer enrojecimiento, a menudo asociado con ampollas, en la piel o las membranas mucosas, como el interior de la boca, los genitales o los párpados, y puede haber fiebre.
- recurrencia de una infección previa por hepatitis B.
MabThera también puede provocar cambios en las pruebas de laboratorio requeridas por su médico.
Si está tomando MabThera en combinación con otros medicamentos, algunos de los efectos secundarios que experimenta pueden deberse a los otros medicamentos.
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta cualquier efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero. Esto incluye cualquier posible efecto adverso que no se mencione en este prospecto. También puede notificar los efectos secundarios directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.Efectos secundarios que puede ayudar proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja después de CAD. La fecha de caducidad se refiere al último día del mes.
Conservar en nevera (entre 2 ° C y 8 ° C). Mantenga el recipiente en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Qué contiene MabThera
- El principio activo de MabThera es rituximab. El vial contiene 100 mg de rituximab (10 mg / ml).
- Los demás componentes son citrato de sodio, polisorbato 80, cloruro de sodio, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico y agua para preparaciones inyectables.
Aspecto de MabThera y contenido del envase
MabThera es una solución transparente e incolora, que se suministra como concentrado para solución para perfusión. Los viales de 10 ml están disponibles en envases de 2 viales.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
MABTHERA 100 MG CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA INFUSIÓN
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada ml contiene 10 mg de rituximab.
Cada vial contiene 100 mg de rituximab.
Rituximab es un anticuerpo monoclonal de ratón / humano quimérico modificado genéticamente que consiste en una inmunoglobulina glicosilada con regiones constantes de IgG1 humana y secuencias de región variable de cadena ligera y cadena pesada murinas.
El anticuerpo se produce utilizando un cultivo en suspensión de células de mamífero (ovario de hámster chino) y se purifica mediante cromatografía afín e intercambio iónico, incluidos procedimientos específicos de inactivación y eliminación viral.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Concentrado para solución para perfusión.
Líquido transparente e incoloro.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
MabThera está indicado en adultos para las siguientes indicaciones:
Linfoma no Hodgkin (NHL)
MabThera está indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma folicular en estadio III-IV sin tratamiento previo en combinación con quimioterapia.
La terapia de mantenimiento MabThera está indicada para el tratamiento de pacientes con linfoma folicular que responden a la terapia de inducción.
La monoterapia con MabThera está indicada para el tratamiento de pacientes con linfoma folicular en estadio III-IV que son quimiorresistentes o que tienen una segunda o posterior recaída después de la quimioterapia.
MabThera está indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes difuso CD20 en combinación con quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona).
Leucemia linfocítica crónica (CLL)
MabThera en combinación con quimioterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica recidivante / refractaria no tratada previamente. Solo se dispone de datos limitados sobre eficacia y seguridad para pacientes tratados previamente con anticuerpos monoclonales, incluido MabThera, o para pacientes refractarios al tratamiento previo con MabThera más quimioterapia.
Consulte la sección 5.1 para obtener más información.
Artritis reumatoide
MabThera en combinación con metotrexato está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa grave en pacientes adultos que han mostrado una "respuesta inadecuada o" intolerancia a otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME), incluidos uno o más inhibidores del factor de necrosis tumoral. (TNF).
Se ha demostrado que MabThera reduce la tasa de progresión del daño articular según la evaluación de los rayos X y mejora la función física cuando se administra en combinación con metotrexato.
Granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica
MabThera en combinación con glucocorticoides está indicado para la inducción de la remisión en pacientes adultos con granulomatosis con poliangeítis (de Wegener) (GPA) y poliangeítis microscópica activa grave (MPA).
04.2 Posología y forma de administración
MabThera debe administrarse bajo la estrecha supervisión de un profesional sanitario experimentado y en un entorno con disponibilidad inmediata de equipo de reanimación (ver sección 4.4).
La premedicación con un fármaco antipirético y un antihistamínico, por ejemplo, paracetamol y difenhidramina, siempre debe tomarse antes de cada administración de MabThera.
En pacientes con linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica (LLC), se debe considerar la premedicación con glucocorticoides si MabThera no se administra en combinación con quimioterapia que contenga glucocorticoides.
En pacientes con artritis reumatoide, la premedicación con 100 mg de metilprednisolona intravenosa debe completarse 30 minutos antes de la perfusión de MabThera para reducir la incidencia y la gravedad de las reacciones relacionadas con la perfusión (RRP).
En pacientes que padecen granulomatosis con poliangeítis (de Wegener) o poliangeítis microscópica, se recomienda metilprednisolona intravenosa a una dosis de 1000 mg / día durante 1 a 3 días antes de la primera perfusión de MabThera (la última dosis de metilprednisolona puede administrarse el mismo día). como la primera perfusión de MabThera) Esta debe ir seguida de prednisona oral a una dosis de 1 mg / kg / día (no se deben exceder 80 mg / día y la disminución debe realizarse lo más rápido posible dependiendo de la condición clínica) durante y después del tratamiento con MabThera.
Dosis
& EGRAVE; Es importante comprobar la etiqueta del medicamento para asegurarse de que se administra al paciente la formulación adecuada (intravenosa o subcutánea) según lo prescrito.
Linfoma no Hodgkin
Linfoma folicular no Hodgkin
Terapia de asociación
La dosis recomendada de MabThera en combinación con quimioterapia para el tratamiento de inducción de pacientes con linfoma folicular en recaída o refractarios no tratados previamente es de 375 mg / m2 de superficie corporal por ciclo, durante un máximo de 8 ciclos.
MabThera debe administrarse el día 1 de cada ciclo de quimioterapia, después de la administración i.v. el componente glucocorticoide de la quimioterapia, si corresponde.
Terapia de mantenimiento
• Linfoma folicular no tratado previamente
La dosis recomendada de MabThera utilizada como tratamiento de mantenimiento para pacientes con linfoma folicular no tratados previamente que han respondido al tratamiento de inducción es: 375 mg / m2 de superficie corporal una vez cada dos meses (comenzando 2 meses después de la última dosis de terapia). Inducción) hasta la enfermedad. progresión o por un período máximo de dos años.
• Linfoma folicular en recaída / refractario
La dosis recomendada de MabThera utilizada como tratamiento de mantenimiento para pacientes con linfoma folicular en recaída / resistente que han respondido al tratamiento de inducción es de 375 mg / m2 de superficie corporal una vez cada 3 meses (comenzando 3 meses después de la última dosis del tratamiento). Inducción) hasta progresión de la enfermedad o por un período máximo de dos años.
Monoterapia
• Linfoma folicular en recaída / refractario
La dosis recomendada de MabThera en monoterapia utilizada como tratamiento de inducción para pacientes adultos con linfoma folicular en estadio III-IV que son quimiorresistentes o están en su segunda o posterior recaída después de la quimioterapia es de 375 mg / m2 de superficie corporal, administrada como una infusión intravenosa. una vez a la semana durante cuatro semanas.
Para el retratamiento con MabThera en monoterapia en pacientes que han respondido a un tratamiento previo con MabThera en monoterapia para el linfoma folicular en recaída / refractario, la dosis recomendada es de 375 mg / m2 de superficie corporal, administrada como perfusión intravenosa una vez a la semana durante cuatro semanas (ver sección 5.1). ).
Linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes
MabThera debe usarse en combinación con quimioterapia CHOP. La dosis recomendada es de 375 mg / m2 de superficie corporal, administrada el día 1 de cada ciclo de quimioterapia durante 8 ciclos después de la infusión intravenosa del componente glucocorticoide de CHOP. No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de MabThera en combinación con otras quimioterapias en el linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes.
Ajustes de dosis durante el tratamiento
No se recomiendan reducciones de dosis de MabThera. Cuando MabThera se administra en combinación con quimioterapia, deben aplicarse reducciones de dosis estándar para los medicamentos de quimioterapia.
Leucemia linfocítica crónica
Se recomienda profilaxis con hidratación adecuada y administración de uricostatos a partir de 48 horas antes del inicio del tratamiento para reducir el riesgo de síndrome de lisis tumoral en pacientes con CLL. Para pacientes con CLL cuyo recuento de linfocitos es> 25 x 109 / L, se recomienda administrar prednisona / prednisolona 100 mg por vía intravenosa inmediatamente antes de la perfusión de MabThera para disminuir la velocidad y la gravedad de las reacciones agudas a la perfusión y / o el síndrome de liberación de citoquinas.
La dosis recomendada de MabThera en combinación con quimioterapia en pacientes no tratados previamente y con recaída / refractarios es de 375 mg / m2 de superficie corporal administrados el día 0 del primer ciclo de tratamiento seguido de 500 mg / m2 de superficie corporal administrados el día 1 de cada ciclo durante 6 ciclos totales. La quimioterapia debe administrarse después de la perfusión de MabThera.
Artritis reumatoide
Los pacientes que reciben MabThera deben recibir la tarjeta de información para el paciente con cada perfusión.
Un curso de MabThera consta de dos perfusiones intravenosas de 1000 mg cada una. La dosis recomendada de MabThera es de 1000 mg por perfusión intravenosa, seguida de una segunda perfusión intravenosa de 1000 mg dos semanas después.
La necesidad de un tratamiento adicional debe evaluarse 24 semanas después del ciclo anterior. El retratamiento debe realizarse en ese momento si persiste la actividad residual de la enfermedad; de lo contrario, el retratamiento debe retrasarse hasta que reaparezca la actividad residual de la enfermedad.
Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica generalmente se logra dentro de las 16 a 24 semanas posteriores a un curso de tratamiento inicial. En los pacientes que no ven un beneficio terapéutico dentro de este período de tiempo, se debe considerar cuidadosamente si continuar el tratamiento.
Granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica
Los pacientes tratados con MabThera deben recibir la tarjeta de información para el paciente con cada perfusión.
La dosis recomendada de MabThera para la terapia de inducción de la remisión de la granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica es de 375 mg / m2 de superficie corporal, administrada por perfusión intravenosa una vez a la semana durante 4 semanas (4 perfusiones en total).
Para los pacientes con granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica, se recomienda la profilaxis de la neumonía durante y después del tratamiento con MabThera. Pneumocystis jiroveci, (PCP), según corresponda.
Poblaciones especiales
Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de MabThera en niños y adolescentes menores de 18 años No hay datos disponibles.
Pacientes de edad avanzada
No es necesario un ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (> 65 años).
Método de administración
La solución preparada de MabThera debe administrarse mediante perfusión intravenosa a través de una vía específica. No debe administrarse en forma de bolo o empuje intravenoso. Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar la aparición del síndrome de liberación de citocinas (ver sección 4.4) Los pacientes que desarrollen reacciones graves, especialmente disnea, broncoespasmo o hipoxia graves, deben interrumpir la perfusión inmediatamente. Los pacientes con linfoma no Hodgkin deben ser evaluados para detectar la presencia de síndrome de lisis tumoral mediante la realización de las pruebas de laboratorio apropiadas y la presencia de infiltración pulmonar por radiografía de tórax. En todos los pacientes, la infusión no debe reanudarse hasta la resolución completa de todos los síntomas. síntomas y normalización de los valores de laboratorio y radiografía de tórax. Solo entonces se puede reanudar la perfusión a una velocidad inicial reducida a la mitad de la utilizada anteriormente. Si las mismas reacciones adversas graves ocurren nuevamente, la decisión de suspender el tratamiento debe considerarse cuidadosamente caso por caso.
Las reacciones relacionadas con la perfusión (RRP) leves o moderadas (ver sección 4.8) generalmente responden a una reducción en la velocidad de perfusión. A medida que mejoran los síntomas, la velocidad de perfusión puede aumentar.
Primera infusión
La velocidad de infusión inicial recomendada es de 50 mg / h; después de los primeros 30 minutos, se puede aumentar en incrementos de 50 mg / h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg / h.
Infusiones posteriores
Para todas las indicaciones
Las dosis posteriores de MabThera pueden administrarse a una velocidad de perfusión inicial de 100 mg / hy aumentarse en 100 mg / ha intervalos de 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg / h.
Solo para artritis reumatoide
Esquema alternativo para una administración más rápida de infusiones posteriores.
Si con la primera o las siguientes perfusiones administradas a la dosis de 1000 mg de MabThera de acuerdo con el programa de perfusión estándar, los pacientes no han experimentado una reacción grave relacionada con la perfusión, la segunda perfusión y las posteriores pueden administrarse a un ritmo más rápido, al mismo ritmo. .Concentración de las infusiones anteriores (4 mg / ml para un volumen de 250 ml).
Inicie la perfusión a una velocidad de 250 mg / h durante los primeros 30 minutos y luego 600 mg / h durante los siguientes 90 minutos Si la perfusión más rápida se tolera bien, se puede utilizar el mismo programa de perfusión para la administración de perfusiones posteriores.
La infusión más rápida no debe administrarse a pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluidas arritmias, o que hayan experimentado reacciones graves a la infusión de rituximab o cualquier terapia biológica previa en el pasado.
04.3 Contraindicaciones
Contraindicaciones para su uso en linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica
Hipersensibilidad al principio activo, a las proteínas murinas oa alguno de los demás excipientes incluidos en la sección 6.1.
Infecciones graves activas (ver sección 4.4).
Pacientes en estado de inmunodepresión grave.
Contraindicaciones de uso en artritis reumatoide, granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica
Hipersensibilidad al principio activo, a las proteínas murinas oa alguno de los demás excipientes incluidos en la sección 6.1.
Infecciones graves activas (ver sección 4.4).
Pacientes en estado de inmunodepresión grave.
Insuficiencia cardíaca grave (clase IV de la New York Heart Association) o enfermedad cardíaca grave no controlada (ver sección 4.4 para otros trastornos cardíacos).
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre del producto MabThera debe registrarse claramente en el registro del paciente.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva
Todos los pacientes tratados con MabThera por artritis reumatoide, granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica deben recibir la tarjeta de alerta para el paciente con cada perfusión. La tarjeta de alerta contiene información de seguridad importante para los pacientes con respecto al riesgo de infecciones potencialmente graves, incluida la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
Se han notificado casos mortales muy raros de leucoencefalopatía multifocal progresiva después del uso de MabThera. Los pacientes deben ser controlados a intervalos regulares para detectar cualquier síntoma neurológico nuevo o que empeore o signos sugestivos de leucoencefalopatía multifocal progresiva. se ha descartado el diagnóstico de LMP. El médico debe evaluar al paciente para determinar si los síntomas son indicativos de disfunción neurológica y, en caso afirmativo, si estos síntomas son posiblemente sugestivos de LMP. Se debe buscar asesoramiento neurológico si está clínicamente indicado.
En caso de duda, se debe considerar una evaluación adicional, incluidas pruebas como la resonancia magnética, preferiblemente con contraste, pruebas de líquido cefalorraquídeo (LCR) para evaluar el ADN del virus JC y evaluaciones neurológicas repetidas.
Los médicos deben estar especialmente alerta a los síntomas que sugieran LMP que el paciente puede no notar (por ejemplo, síntomas cognitivos, neurológicos o psiquiátricos). También se debe advertir al paciente que informe a su pareja o cuidador sobre el tratamiento, ya que puede notar síntomas que el paciente desconoce.
Si un paciente desarrolla leucoencefalopatía multifocal progresiva, la administración de MabThera debe interrumpirse de forma permanente.
Después de la reconstitución del sistema inmunológico en pacientes inmunodeprimidos con LMP, se observó estabilización o mejoría. Se desconoce si la detección temprana de la leucoencefalopatía multifocal progresiva y la interrupción del tratamiento con MabThera producirán una estabilización o una mejoría similar.
Linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica
Reacciones relacionadas con la infusión
MabThera se asocia con reacciones relacionadas con la perfusión, que están potencialmente asociadas con la liberación de citocinas y / u otros mediadores químicos. El síndrome de liberación de citocinas puede ser clínicamente indistinguible de las reacciones de hipersensibilidad aguda.
Este conjunto de reacciones, que incluye el síndrome de liberación de citocinas, el síndrome de lisis tumoral y las reacciones anafilácticas y de hipersensibilidad, se describen a continuación. Estas reacciones no están relacionadas específicamente con la vía de administración de MabThera y pueden observarse con ambas formulaciones.
Se han notificado reacciones graves y mortales relacionadas con la perfusión durante el uso poscomercialización de la formulación intravenosa de MabThera, y el inicio se produjo entre 30 minutos y 2 horas después del inicio de la primera perfusión intravenosa de MabThera. Estas reacciones se caracterizaron por acontecimientos pulmonares y en algunos casos los casos incluyeron lisis tumoral rápida y síntomas del síndrome de lisis tumoral, así como fiebre, escalofríos, escalofríos, hipotensión, urticaria, angioedema y otros síntomas (ver sección 4.8).
El síndrome de liberación de citocinas grave se caracteriza por disnea grave, a menudo acompañada de broncoespasmo e hipoxia, así como fiebre, escalofríos, escalofríos, urticaria y angioedema. Este síndrome puede estar asociado con algunas características del síndrome de lisis tumoral como hiperuricemia, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiencia renal aguda, concentración elevada de lactato deshidrogenasa (LDH) y puede estar asociado con insuficiencia respiratoria aguda y muerte. La insuficiencia respiratoria aguda puede ir acompañada de eventos como infiltración intersticial pulmonar o edema pulmonar, visibles en la radiografía de tórax. El síndrome se presenta con frecuencia entre una y dos horas después de comenzar la primera infusión. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia pulmonar o infiltración de tumores pulmonares pueden tener un mayor riesgo de resultados desfavorables y deben tratarse con mayor precaución. A los pacientes que desarrollen un síndrome de liberación de citocinas severo se les debe interrumpir inmediatamente la perfusión (ver sección 4.2) y se les debe administrar un tratamiento sintomático agresivo. Dado que la mejoría inicial de los síntomas clínicos puede ir seguida de un empeoramiento, estos pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente hasta que el síndrome de lisis tumoral y la infiltración pulmonar se resuelve o excluye.
El tratamiento adicional de los pacientes después de la resolución completa de los síntomas y signos rara vez ha resultado en la recurrencia del síndrome de liberación de citocinas severo.
Los pacientes con una gran carga tumoral o con un alto número (≥ 25 x 109 / L) de células neoplásicas circulantes, como los pacientes con CLL, que pueden tener un mayor riesgo de síndrome de liberación de citocinas particularmente grave, deben tratarse con extrema precaución. Estos pacientes deben ser monitoreados muy de cerca durante el transcurso de la primera perfusión. En tales pacientes, se debe considerar la posibilidad de utilizar una velocidad de perfusión reducida para la primera perfusión o una dosis dividida durante dos días durante el primer ciclo y cada ciclo posterior si el recuento de linfocitos sigue siendo> 25 x 109 / l.
Se han observado reacciones adversas de todo tipo relacionadas con la perfusión (incluido el síndrome de liberación de citocinas acompañado de hipotensión y broncoespasmo en el 10% de los pacientes) en el 77% de los pacientes tratados con MabThera (ver sección 4.8). Estos síntomas son generalmente reversibles. de la infusión de MabThera y con la administración de fármacos antipiréticos, antihistamínicos y, ocasionalmente, oxígeno, solución salina intravenosa o fármacos broncodilatadores y glucocorticoides si es necesario Para reacciones graves, ver síndrome de liberación de citocinas descrito anteriormente.
Se han notificado reacciones anafilácticas y otras reacciones de hipersensibilidad en pacientes después de la administración intravenosa de proteínas. A diferencia del síndrome de liberación de citocinas, las reacciones de hipersensibilidad generalmente ocurren minutos después de comenzar la infusión. En caso de una reacción alérgica durante la administración de MabThera, medicamentos para el tratamiento de reacciones de hipersensibilidad, p. Ej. La epinefrina (adrenalina), los antihistamínicos y los glucocorticoides deben estar disponibles para uso inmediato Las manifestaciones clínicas de la anafilaxia pueden parecer similares a las manifestaciones clínicas del síndrome de liberación de citocinas (descrito anteriormente). Las reacciones atribuidas a hipersensibilidad se han informado con menos frecuencia que las atribuidas a la liberación de citocinas.
Las reacciones adicionales notificadas en algunos casos fueron infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia aguda reversible. Puede producirse hipotensión durante la administración de MabThera, por lo que se debe considerar la suspensión de los medicamentos antihipertensivos 12 horas antes de la perfusión de MabThera.
Trastornos cardiacos
Se han producido casos de angina de pecho, arritmia cardíaca, como aleteo y fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca y / o infarto de miocardio en pacientes tratados con MabThera. Por lo tanto, los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca y / o quimioterapia cardiotóxica deben ser monitoreados cuidadosamente.
Toxicidad hematológica
Aunque MabThera no es mielosupresor por sí solo, se debe tener especial cuidado al considerar el tratamiento de pacientes con neutrófilos plaquetarios autólogos de la médula ósea y otros grupos de riesgo con función presuntamente alterada de la médula ósea sin inducir mielotoxicidad.
Durante el tratamiento con MabThera, deben realizarse con regularidad hemogramas completos, incluidos recuentos de neutrófilos y plaquetas.
Infecciones
Durante el tratamiento con MabThera pueden producirse infecciones graves, incluidas la muerte (ver sección 4.8).
MabThera no debe utilizarse en pacientes con infecciones activas graves (p. Ej., Tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas, ver sección 4.3).
Los médicos deben tener cuidado al considerar el uso de MabThera en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas o con enfermedades subyacentes que puedan predisponer aún más a los pacientes a infecciones graves (ver sección 4.8).
Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B en sujetos que recibieron MabThera, incluidos informes de hepatitis fulminante con desenlace fatal. La mayoría de estos sujetos también recibieron quimioterapia citotóxica. La información limitada de un estudio en pacientes con CLL en recaída / refractaria sugiere que el tratamiento con MabThera también puede empeorar el resultado de las infecciones primarias por hepatitis B. Se debe realizar un cribado del virus de la hepatitis B (VHB) en todos los pacientes. Incluir como mínimo la dosificación de HBsAg y HBcAb. Estas pruebas pueden luego complementarse con otros marcadores apropiados de acuerdo con las directrices locales. Los pacientes con infección activa por hepatitis B no deben ser tratados con MabThera. Los pacientes con serología de hepatitis B positiva (tanto HBsAg como HBcAb) deben ser evaluados por un médico hepatólogo antes de iniciar el tratamiento y debe ser monitoreado y seguido de acuerdo con los estándares clínicos locales para prevenir la reactivación de la hepatitis B.
Se han notificado casos muy raros de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) durante el uso poscomercialización de MabThera en el LNH y la LLC (ver sección 4.8) .La mayoría de los pacientes habían recibido MabThera en combinación con quimioterapia o como parte de un programa de trasplante de células madre hematopoyéticas.
Inmunización
No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos después del tratamiento con MabThera en pacientes con LNH y CLL y no se recomienda la vacunación con vacunas de virus vivos. Los pacientes tratados con MabThera pueden recibir vacunas sin virus. Sin embargo, las tasas de respuesta a virus no vivos En un estudio no aleatorizado, los pacientes con LNH de bajo grado recidivante que recibieron MabThera en monoterapia en comparación con los controles voluntarios sanos no tratados tuvieron una tasa más baja de respuesta a la vacunación con antígenos de refuerzo del tétanos (16% frente a 81%) y Neoantígenos de hemocianina de lapa californiana (KLH) (4% versus 76% cuando se evalúa para un aumento> 2 veces en el título de anticuerpos). Se espera que la CLL tenga resultados similares considerando las similitudes entre las dos enfermedades, sin embargo, esto no ha sido evaluado por estudios clínicos . anticuerpos preterapéuticos contra un panel de antígenos (steotococos neumonia, influenza A, paperas, rubéola, varicela) se mantuvo durante al menos 6 meses después del tratamiento con MabThera.
Reacciones cutáneas
Se han notificado reacciones cutáneas graves como necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, algunas con desenlace mortal (ver sección 4.8). En el caso de que ocurran tales eventos, si se sospecha una relación con MabThera, el tratamiento debe suspenderse permanentemente. Artritis reumatoide, granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica.
Poblaciones con artritis reumatoide sin experiencia con metotrexato (MTX)
No se recomienda el uso de MabThera en pacientes sin tratamiento previo con MTX ya que no se ha establecido una relación beneficio-riesgo favorable.
Reacciones relacionadas con la infusión
MabThera se asocia con reacciones relacionadas con la perfusión (RRP), que pueden estar asociadas con la liberación de citocinas y / u otros mediadores químicos. La premedicación con fármacos analgésicos / antipiréticos y un fármaco antihistamínico siempre debe administrarse antes de cada perfusión de MabThera En pacientes En el caso de artritis reumatoide, siempre se debe administrar premedicación con glucocorticoides antes de cada perfusión de MabThera para reducir la frecuencia y gravedad de las RRP (ver secciones 4.2 y 4.8).
Se han notificado casos graves de RRP con desenlace fatal en pacientes con artritis reumatoide en el entorno poscomercialización.
En el tratamiento de la artritis reumatoide, la mayoría de las reacciones relacionadas con la perfusión en los ensayos clínicos fueron de intensidad leve a moderada. Los síntomas más comunes fueron reacciones alérgicas como dolor de cabeza, picazón, irritación de garganta, enrojecimiento, erupción cutánea, urticaria, hipertensión y pirexia. En general, la proporción de pacientes que experimentaron alguna reacción a la perfusión fue mayor después de la primera perfusión que después de la segunda en cualquier ciclo de tratamiento La incidencia de RRP disminuyó en los ciclos posteriores (ver sección 4.8). Las reacciones notificadas fueron generalmente reversibles al reducir la velocidad de perfusión o interrumpir la administración de MabThera y tomar antipiréticos, antihistamínicos y, ocasionalmente, oxígeno, solución salina intravenosa o broncodilatadores y glucocorticoides, si fuera necesario. Vigile de cerca a los pacientes con problemas cardíacos preexistentes. y aquellos que hayan experimentado reacciones adversas cardiopulmonares previas Dependiendo de la gravedad de las RRP y de la intervención requerida, suspenda temporal o permanentemente la administración de MabThera. En la mayoría de los casos, la perfusión se puede reanudar reduciendo la velocidad al 50% (por ejemplo, de 100 mg / ha 50 mg / h) cuando los síntomas se hayan resuelto por completo.
Medicamentos para el tratamiento de reacciones de hipersensibilidad, p. Ej.La epinefrina (adrenalina), antihistamínicos y glucocorticoides deben estar disponibles para uso inmediato, en caso de reacciones alérgicas durante la administración de MabThera.
No hay datos sobre la seguridad de MabThera en pacientes con insuficiencia cardíaca moderada (clase III de la NYHA) o enfermedad cardíaca grave no controlada. En pacientes tratados con MabThera, se ha observado que las condiciones preexistentes de isquemia cardíaca, como la angina de pecho, se vuelven sintomáticas, al igual que la fibrilación auricular y el aleteo. reacciones previas reacciones adversas cardiopulmonares, el riesgo de complicaciones cardiovasculares resultantes de reacciones a la perfusión se debe considerar antes del tratamiento con MabThera y los pacientes deben ser monitoreados de cerca durante la administración. Infusión de MabThera.
Las RRP para pacientes con granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica fueron similares a las observadas en estudios clínicos en pacientes con artritis reumatoide (ver sección 4.8).
Trastornos cardiacos
Se han producido casos de angina de pecho, arritmia cardíaca, como aleteo y fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca y / o infarto de miocardio en pacientes tratados con MabThera. Por lo tanto, los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca deben ser monitoreados de cerca (ver "Reacciones relacionadas con la infusión" más arriba).
Infecciones
Basado en el mecanismo de acción de MabThera y el conocimiento de que las células B juegan un papel importante en el mantenimiento de respuestas inmunes normales, los pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones después del tratamiento con MabThera (ver sección 5.1). Terapia con MabThera (ver sección 4.8) MabThera no debe administrarse a pacientes con infección activa grave (p. Ej. Tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas, ver sección 4.3) ni a pacientes gravemente inmunodeprimidos.
(por ejemplo, cuando los valores de CD4 o CD8 son muy bajos). Los médicos deben tener precaución al considerar el uso de MabThera en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas o con enfermedades subyacentes que puedan predisponer aún más a los pacientes a infecciones graves, como hipogammaglobulinemia (ver sección 4.8). Las inmunoglobulinas se determinan antes de iniciar el tratamiento con MabThera.
Los pacientes que experimenten signos y síntomas de infección después del tratamiento con MabThera deben ser evaluados de inmediato y tratados adecuadamente. Antes de comenzar un curso posterior de tratamiento con MabThera, los pacientes deben ser reevaluados para detectar cualquier riesgo potencial de infecciones.
Se han notificado casos muy raros de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) mortal después del uso de MabThera para el tratamiento de la artritis reumatoide y enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico (LES) y la vasculitis.
Infección por hepatitis B
Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B, incluidos aquellos con desenlace fatal, en pacientes con artritis reumatoide, granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica que recibieron MabThera.
El cribado del virus de la hepatitis B (VHB) debe realizarse en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con MabThera y debe incluir al menos las pruebas de HBsAg y HBcAb. Estas pruebas pueden luego complementarse con otros marcadores apropiados, de acuerdo con las directrices locales. Pacientes con hepatitis activa La infección B no debe tratarse con MabThera. Los pacientes con serología de hepatitis B positiva (tanto HBsAg como HBcAb) deben ser evaluados por un médico hepatólogo y deben ser monitoreados y seguidos de acuerdo con los estándares clínicos locales para prevenir la reactivación de la hepatitis B.
Neutropenia de aparición tardía
Mida los neutrófilos antes de cada ciclo de MabThera y a intervalos regulares hasta 6 meses después de interrumpir el tratamiento y en caso de signos o síntomas de infección (ver sección 4.8).
Reacciones cutáneas
Se han notificado reacciones cutáneas graves como necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, algunas con desenlace mortal (ver sección 4.8). En el caso de que ocurran tales eventos, si se sospecha una relación con MabThera, el tratamiento debe suspenderse permanentemente.
Inmunización
Los médicos deben revisar el estado de vacunación del paciente y seguir las pautas de vacunación actuales antes de la terapia con MabThera. La vacunación debe completarse al menos 4 semanas antes de la primera administración de MabThera.
No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos después del tratamiento con MabThera, por lo que no se recomienda la vacunación con vacunas de virus vivos durante el tratamiento con MabThera o durante el período de depleción de células B periféricas.
Los pacientes tratados con MabThera pueden recibir vacunas con virus no vivos. Sin embargo, se pueden reducir las tasas de respuesta a las vacunas de virus no vivos. En un estudio aleatorizado, los pacientes con artritis reumatoide tratados con MabThera y metotrexato tuvieron tasas de respuesta similares a las de los pacientes que recibieron solo metotrexato a los antígenos de refuerzo del tétanos (39% versus 42%), tasas reducidas a la vacuna de polisacáridos. Neumococo (43% versus 82% a al menos 2 serotipos de anticuerpos antineumocócicos) y neoantígenos KLH (47% versus 93%), cuando se administra 6 meses después de MabThera. Si se requieren vacunas con virus no vivos durante la terapia con MabThera, estas deben completarse al menos 4 semanas antes del inicio del siguiente curso de MabThera.
En la "experiencia global de tratamientos repetidos de MabThera en un año en el" contexto de la artritis reumatoide, los porcentajes de pacientes con títulos de anticuerpos positivos contra S. pneumoniae, la influenza, las paperas, la rubéola, la varicela y la toxina del tétanos fueron en general similares a las tasas de referencia.
Uso concomitante / secuencial de otros FARME en el tratamiento de la artritis reumatoide
No se recomienda el uso concomitante de MabThera y terapias antirreumáticas distintas de las especificadas en la indicación y posología para la artritis reumatoide.
Existen datos limitados de ensayos clínicos para evaluar completamente la seguridad del uso secuencial después de MabThera de otros FARME (incluidos inhibidores del TNF y otros biológicos) (ver sección 4.5). Los datos disponibles indican que la tasa de infecciones clínicamente relevantes no cambia cuando se administran estas terapias. utilizado en pacientes tratados previamente con MabThera; sin embargo, los pacientes deben ser observados de cerca para detectar signos de infección si se utilizan agentes biológicos y / o FARME después del tratamiento con MabThera.
Neoplasias
Los medicamentos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de cáncer. En base a la experiencia limitada con MabThera en pacientes con artritis reumatoide (ver sección 4.8), los datos actuales no parecen sugerir un aumento del riesgo de malignidad. Sin embargo, actualmente no se puede excluir el posible riesgo de desarrollar tumores sólidos.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Actualmente, existen datos limitados sobre posibles interacciones medicamentosas con MabThera.
En pacientes con LLC, la coadministración con MabThera no parece tener efecto sobre la farmacocinética de fludarabina o ciclofosfamida. Además, no hay un efecto aparente de fludarabina y ciclofosfamida sobre la farmacocinética de MabThera.
La coadministración con metotrexato no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de MabThera en pacientes con artritis reumatoide.
Los pacientes que han desarrollado anticuerpos anti-ratón o anti-quiméricos (HAMA / HACA) pueden tener reacciones alérgicas o de hipersensibilidad cuando se tratan con otros anticuerpos monoclonales de diagnóstico o terapéuticos.
En pacientes con artritis reumatoide, 283 pacientes recibieron posteriormente terapia biológica con FARME después de MabThera. En estos pacientes, la tasa de infecciones clínicamente relevantes durante la terapia con MabThera fue de 6,01 por 100 pacientes-año en comparación con 4,97 por 100 pacientes-año después del tratamiento con FAME biológicos.
04.6 Embarazo y lactancia
Anticoncepción en hombres y mujeres
Debido a que rituximab tiene un tiempo de retención prolongado en pacientes con depleción de células B, las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y hasta 12 meses después de completar la terapia con MabThera.
El embarazo
Se sabe que las inmunoglobulinas IgG atraviesan la barrera placentaria.
Los niveles de células B en bebés humanos después de la exposición materna a MabThera no se han evaluado en ensayos clínicos. No existen datos adecuados y bien controlados de estudios en mujeres embarazadas; sin embargo, se han notificado casos de depleción transitoria de células B y linfocitopenia en bebés nacidos de madres expuestas a MabThera durante el embarazo. Se observaron efectos similares en estudios con animales (ver sección 5.3). Por esta razón, MabThera no debe administrarse a mujeres embarazadas a menos que el posible beneficio supere el riesgo potencial.
Amamantamiento
Se desconoce si rituximab se excreta en la leche materna. Sin embargo, debido a que la IgG materna se excreta en la leche materna y se detectó rituximab en la leche de monas lactantes, las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con MabThera y durante los 12 meses posteriores al tratamiento con MabThera.
Fertilidad
Los estudios en animales no revelaron efectos nocivos del rituximab sobre los órganos reproductores.
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre los efectos de MabThera sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, aunque la actividad farmacológica y las reacciones adversas notificadas hasta la fecha sugieren que MabThera tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir o utilizar vehículos.
04.8 Efectos indeseables
Experiencia en linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica
Resumen del perfil de seguridad
El perfil de seguridad general de MabThera en el linfoma no Hodgkin y la leucemia linfocítica crónica se basa en datos de pacientes en ensayos clínicos y vigilancia poscomercialización. Estos pacientes fueron tratados con MabThera como monoterapia (como tratamiento de inducción o como tratamiento de mantenimiento post-inducción) o en combinación con quimioterapia.
Las reacciones adversas al medicamento (RAM) observadas con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron MabThera fueron las RRP que se produjeron en la mayoría de los pacientes durante la primera perfusión. La incidencia de síntomas relacionados con la perfusión disminuye significativamente con las perfusiones posteriores y es inferior al 1% después de ocho dosis de MabThera.
Los eventos infecciosos (principalmente bacterianos y virales) ocurrieron en aproximadamente el 30-55% de los pacientes con LNH tratados en ensayos clínicos y aproximadamente el 30-50% de los pacientes con CLL tratados en ensayos clínicos. Las reacciones adversas a medicamentos graves notificadas u observadas con mayor frecuencia fueron:
• RRI (incluido el síndrome de liberación de citocinas y el síndrome de lisis tumoral), ver sección 4.4.
• Infecciones, ver sección 4.4.
• Eventos cardiovasculares, ver sección 4.4.
Otras reacciones adversas graves notificadas incluyen la reactivación de la hepatitis B y la leucoencefalopatía multifocal progresiva (ver sección 4.4).
Lista de reacciones adversas en forma de tabla.
Las frecuencias de reacciones adversas notificadas con MabThera solo o en combinación con quimioterapia se resumen en la Tabla 1. Dentro de cada clase de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden de gravedad decreciente. La frecuencia se define como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes ( ≥ 1/100 hasta
Las RAM identificadas únicamente durante la vigilancia poscomercialización y para las que no se puede estimar una frecuencia se enumeran en "desconocidas".
Tabla 1 RAM notificadas en ensayos clínicos o durante la vigilancia poscomercialización en pacientes con LNH y CLL tratados con MabThera como monoterapia / mantenimiento o en combinación con quimioterapia
Los siguientes términos se han informado como eventos adversos durante los ensayos clínicos; sin embargo, se notificaron toxicidad hematológica, infección neutropénica, infección del tracto urinario, alteraciones sensoriales, pirexia con una incidencia similar o menor en los brazos de MabThera en comparación con los brazos de control.
Se han notificado signos y síntomas característicos de una reacción relacionada con la perfusión en más del 50% de los pacientes en los estudios clínicos y se han observado principalmente durante la primera perfusión, normalmente en las dos primeras horas. Estos síntomas incluyen principalmente fiebre, escalofríos y rigidez. Otros síntomas incluyen enrojecimiento, angioedema, broncoespasmo, vómitos, náuseas, urticaria / erupción, fatiga, dolor de cabeza, irritación de garganta, rinitis, prurito, dolor, taquicardia, hipertensión, hipotensión, disnea, dispepsia, astenia y síntomas del síndrome de lisis tumoral. Infusión grave. reacciones relacionadas (como broncoespasmo, hipotensión) ocurrieron hasta en el 12% de los casos. Las reacciones adicionales notificadas en algunos casos fueron infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia aguda reversible. Exacerbación de afecciones cardíacas preexistentes como angina de pecho o insuficiencia cardíaca congestiva o enfermedad cardíaca grave (insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, fibrilación auricular), edema pulmonar, insuficiencia multiorgánica, síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citocinas, insuficiencia renal y respiratoria. se ha informado de fallas con una frecuencia menor o desconocida. La incidencia de síntomas relacionados con la infusión disminuyó sustancialmente con las infusiones posteriores y es
Descripción de una selección de reacciones adversas
Infecciones
MabThera induce el agotamiento de las células B en aproximadamente el 70-80% de los pacientes, pero este evento se ha asociado con una disminución de la inmunoglobulina sérica solo en una minoría de pacientes.
Las infecciones localizadas por cándida, como el herpes zóster, se han notificado con una mayor incidencia en el grupo de MabThera en ensayos aleatorizados. Se notificaron infecciones graves en aproximadamente el 4% de los pacientes tratados con MabThera en monoterapia. Se observaron tasas más altas de todas las infecciones, incluidas las infecciones de grado 3 o 4, durante el tratamiento de mantenimiento de dos años con MabThera en comparación con la observación. No hubo toxicidad acumulativa en términos de infecciones notificadas en el período de tratamiento de dos años. Además, Durante el tratamiento con MabThera se han notificado otras infecciones virales graves, nuevas, reactivadas o exacerbadas, algunas de las cuales fueron mortales. La mayoría de los pacientes recibieron MabThera en combinación con quimioterapia o como parte de un trasplante de células madre hematopoyéticas. Ejemplos de estas infecciones virales graves son infecciones causadas por virus herpéticos (citomegalovirus, virus de la varicela zóster y herpes simple), virus JC (leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)) y el virus de la hepatitis C.También se han notificado casos de LMP mortal durante los ensayos clínicos y se han producido ti después de la progresión y retratamiento de la enfermedad. Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B, la mayoría de los cuales ocurrieron en pacientes que recibieron MabThera en combinación con quimioterapia citotóxica. En pacientes con LLC en recaída / refractaria, la incidencia de infección por hepatitis B de grado 3/4 (reactivación e infección primaria) fue del 2% en R-FC frente al 0% en FC. Se observó progresión del sarcoma de Kaposi. En pacientes expuestos a MabThera con sarcoma de Kaposi preexistente Estos casos ocurrieron en indicaciones no aprobadas y la mayoría de los pacientes eran VIH positivos.
Reacciones adversas hematológicas
En los ensayos clínicos en los que se utilizó MabThera como monoterapia administrada durante 4 semanas, se produjeron anomalías hematológicas en una minoría de pacientes y, en general, fueron leves y reversibles. Se notificó neutropenia grave (grado 3/4) en el 4,2% de los pacientes, anemia en el 1,1% y trombocitopenia en el 1,7% de los pacientes. Durante el tratamiento de mantenimiento de dos años con MabThera, leucopenia (5% vs 2%, grado 3/4) y neutropenia (10% vs 4%, grado 3/4) se notificaron con una mayor incidencia en comparación con la observación. La incidencia de trombocitopenia fue baja (vs CHOP 79%, R-FC 23% vsHR 12%), neutropenia (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%, R-FC 30% vs HR 19% en LLC no tratada previamente), pancitopenia (R-FC 3% vs CF 1% en CLL no tratada previamente), generalmente se notificaron con mayor frecuencia en comparación con la quimioterapia sola. Sin embargo, la mayor incidencia de neutropenia en pacientes tratados con MabThera y quimioterapia no se asoció con una mayor incidencia de infecciones e infestaciones en comparación con los pacientes tratados con quimioterapia sola. Los estudios de LLC no tratados previamente y en recaída / refractaria establecieron que en el 25% de los pacientes tratados con R-FC, la neutropenia se prolongó (definida como un recuento de granulocitos neutrófilos inferior a 1x109 / l entre el día 24 y el día 42 después de la última dosis) o se produjo con un inicio tardío (definido como un recuento de granulocitos neutrófilos inferior a 1x109 / l después del día 42). después de la última dosis en pacientes que no tenían neutropenia prolongada previa o que se recuperaron antes del día 42) después del tratamiento con MabThera y CF.
No se han informado diferencias en la incidencia de anemia. Se han notificado algunos casos de neutropenia tardía que se produjeron más de cuatro semanas después de la última perfusión de MabThera. En el estudio de CLL de primera línea, los pacientes en estadio C de Binet experimentaron más eventos adversos en el grupo de R-FC que en el grupo de FC (R-FC 83% vs HR 71%). En el estudio de CLL en recaída / refractaria, se notificó trombocitopenia de grado 3/4 en el 11% de los pacientes del grupo de RFC frente al 9% de los pacientes del grupo de FQ.
En estudios con MabThera en pacientes con macroglobulinemia de Waldestrom, se han observado aumentos transitorios en los niveles séricos de IgM después del inicio del tratamiento, que pueden estar asociados con hiperviscosidad y síntomas relacionados. El aumento transitorio de IgM generalmente regresa al menos al nivel basal dentro de 4 meses.
Reacciones adversas cardiovasculares
En los ensayos clínicos con MabThera solo, se notificaron reacciones cardiovasculares en el 18,8% de los pacientes con hipotensión e hipertensión como los acontecimientos notificados con mayor frecuencia. Se han notificado casos de arritmias de grado 3 o 4 (incluidas taquicardia ventricular y supraventricular) y angina de pecho durante la perfusión. Durante el tratamiento de mantenimiento, la incidencia de trastornos cardíacos de grado 3/4 fue comparable entre los pacientes tratados con MabThera y observación. notificados como eventos adversos graves (que incluyen fibrilación auricular, infarto de miocardio, insuficiencia ventricular izquierda, isquemia del miocardio) en el 3% de los pacientes tratados con MabThera en comparación con arritmias cardíacas de grado 3 y 4, especialmente arritmias supraventriculares como taquicardia y flutter / fibrilación auricular, fue mayor en el grupo RCHOP (14 pacientes, 6,9%) en comparación con el grupo CHOP (3 pacientes, 1,5%). Todas estas arritmias ocurrieron en el contexto de la infusión de MabThera o se asociaron con condiciones predisponentes como fiebre, infección, infarto agudo de miocardio o enfermedad respiratoria y cardiovascular preexistente. No se observaron diferencias entre el grupo R-CHOP y CHOP en términos de la incidencia de otros eventos cardíacos de grado 3 y 4, incluida la insuficiencia cardíaca, la enfermedad del miocardio y las manifestaciones de la enfermedad de las arterias coronarias. En la LLC, la incidencia global de trastornos cardíacos de grado 3 o 4 fue baja tanto en el estudio de primera línea (4% R-FC, 3% FC) como en el estudio de recaída / refractario (4% R-FC, 4% FC) .
Sistema respiratorio
Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial, algunos con desenlace fatal.
Patologías neurológicas
Durante el período de tratamiento (fase de terapia de inducción consistente en R-CHOP hasta ocho ciclos) cuatro pacientes (2%) tratados con R-CHOP, todos con factores de riesgo cardiovascular, experimentaron accidentes tromboembólicos cerebrovasculares durante el primer ciclo de tratamiento. No hubo diferencias entre los grupos de tratamiento en cuanto a la incidencia de otros eventos tromboembólicos. Por el contrario, tres pacientes (1,5%) tuvieron eventos cerebrovasculares en el grupo CHOP, todos los cuales ocurrieron durante el período de seguimiento. CLL, la incidencia global de trastornos del sistema nervioso de grado 3 o 4 fue baja tanto en el estudio de primera línea (4% R-FC, 4% FC) como en el estudio de recaída / refractario (3% R-FC, 3% FC) .
Se han notificado casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) / síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). Los signos y síntomas incluyeron alteraciones visuales, dolor de cabeza, convulsiones y cambios en el estado mental, con o sin hipertensión asociada. Un diagnóstico de PRES / RPLS, requiere confirmación con imagen cerebral. Los casos notificados tienen factores de riesgo reconocidos para PRES / RPLS, incluido el estado de enfermedad concomitante del paciente, hipertensión, terapia inmunosupresora y / o quimioterapia.
Desórdenes gastrointestinales
Se ha observado perforación gastrointestinal que en algunos casos ha provocado la muerte en pacientes que reciben MabThera para el tratamiento del linfoma no Hodgkin. En la mayoría de estos casos, MabThera se administró con quimioterapia.
Niveles de IgG
En el estudio clínico que evaluó MabThera en el tratamiento de mantenimiento del linfoma folicular en recaída / refractario, la mediana de los niveles de IgG estaba por debajo del límite inferior de la normalidad (LIN) (
Se ha observado un pequeño número de casos espontáneos y de la literatura relacionados con hipogammaglobulinemia, en algunos casos graves y que requieren terapia de reemplazo de inmunoglobulina a largo plazo, en pacientes pediátricos tratados con MabThera. Se desconocen las consecuencias de la depleción de células B a largo plazo en pacientes pediátricos.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy raramente se han notificado casos de necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, algunos con desenlace fatal.
Subpoblaciones de pacientes - MabThera en monoterapia
Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años):
La incidencia de todas las reacciones adversas de grado y grado 3/4 fue similar en pacientes de edad avanzada que en pacientes más jóvenes (
Enfermedad voluminosa
Hubo una "mayor incidencia de RAM de grado 3/4 en pacientes con enfermedad voluminosa que en pacientes sin enfermedad voluminosa (25,6% vs 15,4%). La incidencia de reacciones adversas de todos los grados fue similar en estos dos grupos.
Retratamiento
La proporción de pacientes que notificaron reacciones adversas durante el retratamiento con ciclos posteriores de MabThera fue similar a la proporción de pacientes que notificaron reacciones adversas durante la exposición inicial (todas las reacciones adversas de grado y grado 3/4).
Subpoblaciones de pacientes: terapia combinada con MabThera
Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)
La incidencia de reacciones adversas de grado 3/4 en la sangre y el sistema linfático fue mayor en los pacientes de edad avanzada en comparación con los pacientes más jóvenes (
Experiencia en artritis reumatoide
Resumen del perfil de seguridad
El perfil de seguridad general de MabThera en la artritis reumatoide se basa en datos de pacientes tratados en ensayos clínicos y de la vigilancia postcomercialización.
El perfil de seguridad de MabThera en pacientes con artritis reumatoide de moderada a grave se resume en las secciones siguientes. En los estudios clínicos, más de 3100 pacientes recibieron al menos un ciclo de tratamiento y se les dio seguimiento durante un período de 6 meses a más de 5 años; aproximadamente 2400 pacientes recibieron dos o más ciclos de tratamiento y más de 1000 pacientes recibieron 5 o más ciclos. La información de seguridad recopilada a partir de la experiencia postcomercialización refleja el perfil de reacciones adversas esperado ya observado en los estudios clínicos de MabThera (ver sección 4.4).
Los pacientes recibieron 2 dosis de 1000 mg de MabThera separadas por un intervalo de dos semanas, en combinación con metotrexato (10-25 mg / semana). Las infusiones de MabThera se administraron después de una infusión intravenosa de 100 mg de metilprednisolona; los pacientes también recibieron tratamiento con prednisona oral durante 15 días.
Lista de reacciones adversas en forma de tabla.
Las reacciones adversas se enumeran en la tabla 2. La frecuencia se define como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥1 / 100 a
Las reacciones adversas más frecuentes que se cree que se deben a la toma de MabThera fueron las RRP. La incidencia total de RRP en los ensayos clínicos fue del 23% con la primera perfusión y disminuyó con las perfusiones posteriores. Las RRP graves fueron poco frecuentes (0,5% de los pacientes) y se produjeron predominantemente durante el ciclo inicial. Además de las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de artritis reumatoide realizados con MabThera, durante la experiencia poscomercialización se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) y reacciones similares a la enfermedad del suero.
Tabla 2 Resumen de las reacciones adversas al medicamento notificadas en ensayos clínicos o durante la vigilancia poscomercialización que ocurrieron en pacientes con artritis reumatoide que recibieron MabThera.
Ciclos repetidos
Los ciclos repetidos de tratamiento se asocian con un perfil de reacciones adversas similar al observado después de la primera exposición. La tasa de todas las reacciones adversas después de la primera exposición a MabThera fue más alta durante los primeros 6 meses y luego disminuyó. Este fue principalmente el caso de las RRP (con mayor frecuencia durante el primer tratamiento), la exacerbación de la artritis reumatoide y las infecciones; todos estos fueron más frecuentes en los primeros 6 meses de tratamiento.
Reacciones relacionadas con la infusión
En los estudios clínicos, las reacciones adversas al fármaco (RAM) más frecuentes después del tratamiento con MabThera fueron las RRP (ver Tabla 2). Entre 3189 pacientes tratados con MabThera, 1135 (36%) tuvieron al menos una RRP y 733/3189 (23%) de los pacientes experimentaron una RRP después de la primera infusión del primer tratamiento con MabThera. La incidencia de RRP disminuye con las infusiones posteriores En los ensayos clínicos, menos del 1% (17/3189) de los pacientes experimentaron una RRP grave. No hubo RRP de grado 4 según los Criterios Comunes de Toxicidad (CTC) ni muertes debidas a las RRP en los ensayos clínicos. La proporción de eventos de CTC grado 3 y RRP que llevaron a la interrupción del tratamiento disminuyó durante el transcurso de los tratamientos y fue poco común a partir del ciclo 3 en adelante. La premedicación con glucocorticoides por vía intravenosa redujo significativamente la incidencia y la gravedad de las RRP (ver secciones 4.2 y 4.4) Se han notificado casos graves de RRP con desenlace mortal en el entorno poscomercialización.
En un estudio diseñado para evaluar la seguridad de una "infusión más rápida de MabThera en pacientes con artritis reumatoide, se permitió a los pacientes con artritis reumatoide activa moderada a grave que no experimentaron una RRP grave durante o dentro de las 24 horas posteriores a la primera infusión estudiada. someterse a una perfusión intravenosa de MabThera durante 2 horas. Los pacientes con antecedentes de reacción grave a la infusión a una terapia biológica para la artritis reumatoide no fueron admitidos en el estudio. La incidencia, los tipos y la gravedad de las TIR coincidieron con los datos históricos y no se observaron TIR graves.
Descripción de una selección de reacciones adversas
Infecciones
La incidencia global de infecciones fue de aproximadamente 94 por 100 pacientes-año en el grupo de MabThera. Las infecciones fueron predominantemente leves a moderadas e incluyeron principalmente infecciones del tracto respiratorio superior y del tracto urinario. Necesitaron antibióticos por vía intravenosa. fue alrededor de 4 de cada 100 pacientes-año. La incidencia de infecciones graves no mostró un aumento significativo después de ciclos repetidos con MabThera. En los ensayos clínicos se notificaron infecciones del tracto respiratorio inferior (incluida la neumonía), con una incidencia similar en los grupos de MabThera en comparación con los grupos de MabThera. Casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva con desenlace fatal Se han notificado después del uso de MabThera para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Estos incluyen artritis reumatoide y enfermedades autoinmunes fuera de indicación como lupus eritematoso sistémico (LES) y vasculitis. Se ha informado de reactivación de la hepatitis B en pacientes con linfoma no Hodgkin que recibieron MabThera en combinación con quimioterapia citotóxica. (Ver linfoma no Hodgkin .) También se han notificado muy raramente reactivaciones de la infección por hepatitis B en pacientes con AR que recibieron MabThera (ver sección 4.4).
Reacciones adversas cardiovasculares
Se observaron reacciones cardíacas graves con una "incidencia de 1,3 por 100 pacientes-año entre los tratados con MabThera y 1,3 por 100 pacientes-año en los pacientes tratados con placebo. La proporción de pacientes con reacciones cardíacas (todas o graves) no aumentó en los diversos ciclos.
Eventos neurológicos
Se han notificado casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) / síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). Los signos y síntomas incluyeron alteraciones visuales, dolores de cabeza, convulsiones y alteración del estado mental, con o sin hipertensión asociada. Un diagnóstico de PRES / RPLS requiere confirmación a través de imágenes cerebrales. Los casos descritos tenían factores de riesgo conocidos para PRES / SLPR, incluida la enfermedad subyacente del paciente, hipertensión, terapia inmunosupresora y / o quimioterapia.
Neutropenia
Se han observado casos de neutropenia después del tratamiento con MabThera, la mayoría de los cuales fueron transitorios y de intensidad leve o moderada. Puede producirse neutropenia varios meses después de la administración de MabThera (ver sección 4.4).
En los ensayos clínicos controlados con placebo, el 0,94% (13/382) de los pacientes tratados con MabThera y el 0,27% (2/731) de los pacientes tratados con placebo desarrollaron neutropenia grave.
En la experiencia postcomercialización se han notificado raramente acontecimientos neutropénicos, incluida neutropenia grave y persistente de aparición tardía, algunos de los cuales se han asociado con infecciones mortales.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy raramente se han notificado casos de necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, algunos con desenlace fatal.
Anomalías de laboratorio
Se ha observado hipogammaglobulinemia (IgG o IgM por debajo del límite inferior de lo normal) en pacientes con artritis reumatoide tratados con MabThera. No hubo un aumento en la tasa de infecciones generales o graves después de niveles bajos de IgG o IgM (ver sección 4.4).
Se ha observado un pequeño número de casos espontáneos y de la literatura relacionados con hipogammaglobulinemia, en algunos casos graves y que requieren terapia de reemplazo de inmunoglobulina a largo plazo, en pacientes pediátricos tratados con MabThera. Se desconocen las consecuencias de la depleción de células B a largo plazo en pacientes pediátricos.
Experiencia en granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica
En un ensayo clínico sobre granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica, 99 pacientes fueron tratados con MabThera (375 mg / m2, una vez a la semana durante 4 semanas) y glucocorticoides (ver sección 5.1).
Lista de reacciones adversas en forma de tabla.
Las RAM enumeradas en la Tabla 3 representan todos los eventos adversos que ocurrieron con una incidencia ≥ 5% en el grupo MabThera.
Tabla 3. Reacciones adversas a medicamentos que ocurren en ≥ 5% de los pacientes que recibieron MabThera y con mayor frecuencia que el grupo de comparación en el estudio clínico pivotal de 6 meses.
Selección de reacciones adversas a medicamentos
Reacciones relacionadas con la infusión
Las RRP en los estudios clínicos que se refieren a granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica se definieron como cualquier evento adverso que ocurriera dentro de las 24 horas posteriores a la infusión y el investigador consideró que estaban relacionadas con la infusión en la población de seguridad. 99 pacientes fueron tratados con MabThera y el 12% experimentó al menos una RRP. Todas las TIR fueron de grado 1 o 2 según CTC. La RRP más común incluyó síndrome de liberación de citocinas, sofocos, irritación de garganta y temblor. MabThera se administró en combinación con glucocorticoides intravenosos que pueden reducir la incidencia y gravedad de estos eventos.
Infecciones
En los 99 pacientes tratados con MabThera, la tasa global de infecciones fue de aproximadamente 237 por 100 pacientes-año (IC del 95%: 197-285) en el criterio de valoración primario de 6 meses. Las infecciones fueron predominantemente leves a moderadas y consistieron principalmente en infecciones respiratorias. infecciones del tracto urinario, herpes zóster e infecciones del tracto urinario La tasa de infecciones graves fue de aproximadamente 25 por 100 pacientes-año La infección grave notificada con mayor frecuencia en el grupo de MabThera fue la neumonía con una frecuencia del 4%.
Neoplasias
La incidencia de neoplasias en pacientes tratados con MabThera en los estudios clínicos referentes a granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica fue de 2,00 por 100 pacientes-año en la fecha de finalización del estudio conjunto (cuando el último paciente completó el período de seguimiento). Con base en la tasa de incidencia estandarizada, la incidencia de neoplasias parece ser similar a la informada previamente en pacientes con vasculitis asociada a ANCA.
Reacciones adversas cardiovasculares
Los eventos cardíacos ocurrieron con una tasa de aproximadamente 273 por 100 pacientes-año (95% CI 149-470) en el criterio de valoración primario de 6 meses. La tasa de eventos cardíacos graves fue de 2,2 por 100 pacientes-año (95% CI 3-15) El acontecimiento adverso notificado con más frecuencia fue taquicardia (4%) y fibrilación auricular (3%) (ver sección 4.4).
Eventos neurológicos
Se han notificado casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) / síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). Los signos y síntomas incluyeron alteraciones visuales, dolores de cabeza, convulsiones y alteración del estado mental, con o sin hipertensión asociada. Un diagnóstico de PRES / RPLS requiere confirmación a través de imágenes cerebrales. Los casos descritos tenían factores de riesgo conocidos para PRES / SLPR, incluida la enfermedad subyacente del paciente, hipertensión, terapia inmunosupresora y / o quimioterapia.
Reactivación de la hepatitis B
Se ha notificado un pequeño número de casos de reactivación de la hepatitis B, algunos con desenlace fatal, en pacientes con granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica tratados con MabThera en la fase poscomercialización.
Hipogammaglobulinemia
Se ha observado hipogammaglobulinemia (IgA, IgG o IgM por debajo del límite inferior de la normalidad) en pacientes con granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica tratados con MabThera. En el estudio de no inferioridad de 6 meses, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con activo en el grupo MabThera, el 27%, 58% y 51% de los pacientes con niveles basales normales de inmunoglobulina tenían niveles bajos de IgA, IgG e IgM, respectivamente, en comparación con el 25%, 50% y 46% del grupo de ciclofosfamida. No se observó una mayor tasa de infecciones generales o infecciones graves en pacientes con niveles bajos de IgA, IgG o IgM.
Neutropenia
En el estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de no inferioridad controlado con activo de MabThera para la granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica, el 24% de los pacientes del grupo de MabThera (ciclo único) y el 23% de los pacientes del grupo de ciclofosfamida han desarrollado neutropenia CTC grado 3 o superior. La neutropenia no se asoció con un aumento observado de infecciones graves en pacientes tratados con MabThera. No se ha estudiado en estudios clínicos el efecto de múltiples ciclos de MabThera en el desarrollo de neutropenia en pacientes con granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.:
Muy raramente se han informado episodios de necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, algunos con desenlace fatal.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se ruega a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación.
04.9 Sobredosis
Existe una experiencia limitada de ensayos clínicos en humanos con dosis más altas que las aprobadas para la formulación intravenosa de MabThera. La dosis intravenosa más alta de MabThera probada en humanos hasta la fecha es de 5000 mg (2250 mg / m2), probada en un estudio de aumento de dosis en pacientes con leucemia linfocítica crónica. No se identificaron más señales de seguridad.
Los pacientes que experimenten una sobredosis deben detener inmediatamente la perfusión y ser monitoreados de cerca.
Se han notificado cinco casos de sobredosis de MabThera después de la comercialización. Tres de estos casos no informaron eventos adversos. Los dos eventos adversos que se informaron fueron síntomas similares a los de la gripe con una dosis de 1,8 g de rituximab e insuficiencia respiratoria mortal con una dosis de 2 g de rituximab.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales, código ATC: L01X C02.
El rituximab se une específicamente al antígeno transmembrana CD20, una fosfoproteína no glicosilada, que se encuentra en los linfocitos pre-B y en los linfocitos B maduros. El antígeno se expresa en más del 95% de todos los linfomas B de células no Hodgkin (LNH).
El CD20 se encuentra en células B normales y neoplásicas, pero no en células madre hematopoyéticas, células pro-B, células plasmáticas normales u otros tejidos normales. El antígeno no se internaliza después de la unión del anticuerpo y no se disemina desde la superficie celular. El CD20 no circula en la sangre como un antígeno libre y, por lo tanto, no compite con la unión del anticuerpo. El dominio Fab de rituximab se une al antígeno CD20 en los linfocitos B . y el dominio Fc puede activar funciones efectoras del sistema inmunológico con el objetivo de provocar la lisis de las células B. Los posibles mecanismos de lisis celular mediada por efectores incluyen citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) mediante la unión a C1q y citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC ) mediada por uno o más receptores Fcγ en la superficie de granulocitos, macrófagos y células NK. También se ha demostrado que la unión de rituximab al antígeno CD20 en linfocitos B induce la muerte celular por apoptosis.
Los recuentos de células B periféricas cayeron por debajo de lo normal tras la administración de la primera dosis de MabThera. En pacientes tratados por cánceres hematológicos, la recuperación de células B se inicia dentro de los 6 meses de tratamiento y generalmente vuelve a niveles normales dentro de los 12 meses posteriores a la finalización del tratamiento, aunque la recuperación puede ser más prolongada en algunos pacientes (con una mediana de recuperación de 23 meses después de la inducción). terapia). En pacientes con artritis reumatoide, se observó una depleción inmediata de las células B de sangre periférica después de dos infusiones de 1000 mg cada una de MabThera, separadas por un intervalo de 14 días. Los recuentos de células B periféricas comienzan a aumentar a partir de la semana 24 y se observan signos de recuperación en la mayoría de los pacientes a partir de la semana 40, tanto cuando MabThera se administra como monoterapia como cuando se administra en combinación con metotrexato. Un pequeño porcentaje de pacientes experimentó una depleción prolongada de células B periféricas durante 2 años o más después de la última dosis de MabThera. En pacientes con granulomatosis con poliangeítis o poliangeítis microscópica, el número de células B de sangre periférica disminuyó a 2 y permaneció en este nivel en la mayoría de los pacientes hasta punto de tiempo 6 meses. La mayoría de los pacientes (81%) mostraron signos de reconstitución de células B con recuentos> 10 células / μl en 12 meses, alcanzando el 87% de los pacientes en el mes 18.
Experiencia clínica en linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica
Linfoma folicular
Monoterapia
Tratamiento inicial, semanal para 4 dosis.
En el estudio pivotal, 166 pacientes con LNH de células B foliculares o de bajo grado en recaída o quimiorresistente recibieron 375 mg / m2 de MabThera como infusión intravenosa una vez a la semana durante cuatro semanas. El porcentaje de respuestas generales (TRO) en la población evaluada según el "intención de tratar el análisis (ITT) fue del 48% (IC del 95%: 41% - 56%) con un 6% de respuestas completas (CR) y un 42% de respuestas parciales (PR). La proyección del tiempo medio hasta la progresión (TTP) para los pacientes que respondieron fue de 13,0 meses. En un análisis de subgrupos, la TRO fue mayor en pacientes con subtipos histológicos IWF B, C y D en comparación con aquellos con subtipo histológico IWF A (58% vs 12%), en pacientes con mayor diámetro de lesión 7 cm (53% vs 38% ) y en pacientes con recaída quimiosensible versus aquellos con recaída quimiorresistente (definida como la duración de la respuesta
La TRO en pacientes tratados previamente con trasplante autólogo de médula ósea (ABMT) fue del 78% frente al 43% en pacientes no tratados previamente con ABMT. Edad, sexo, grado de linfoma, diagnóstico inicial, presencia o ausencia de enfermedad voluminosa, LDH normal o elevada , la presencia de enfermedad extraganglionar no tuvo un efecto estadísticamente significativo (prueba exacta de Fisher) en la respuesta a MabThera. Se identificó una correlación estadísticamente significativa entre la tasa de respuesta y la afectación de la médula ósea. El 40% de los pacientes con afectación de la médula ósea respondieron frente al 59% de los pacientes sin afectación de la médula ósea (p = 0,0186). Este hallazgo no fue respaldado por el análisis de "regresión logística escalonada" en el que se identificaron como factores pronósticos los siguientes factores: tipo histológico, positividad basal de bcl-2, resistencia a la última quimioterapia y enfermedad voluminosa.
Tratamiento inicial, semanal por 8 dosis
En un estudio multicéntrico de un solo brazo, 37 pacientes con LNH de células B folicular o de bajo grado en recaída o quimiorresistente recibieron MabThera 375 mg / m2 como una infusión intravenosa semanal en ocho dosis. La ORR fue del 57% (intervalo de confianza (IC) del 95%: 41% - 73%; CR 14%, PR 43%) con una proyección de TTP mediana para los respondedores de 19,4 meses (rango de 5,3 a 38,9 meses).
Tratamiento inicial, enfermedad voluminosa, semanal en 4 dosis
En un conjunto de datos de 3 estudios, 39 pacientes con LNH en recaída o quimiorresistente, enfermedad voluminosa (lesión única ≥ 10 cm de diámetro), enfermedad de células B folicular o de bajo grado, recibieron MabThera 375 mg / m2 como una perfusión intravenosa semanal durante cuatro dosis. La ORR fue del 36% (IC del 95% 21% - 51%; RC 3%, PR 33%) con una mediana de TTP para pacientes que respondieron de 9,6 meses (rango 4,5 - 26,8 meses).
Retratamiento, semanal por 4 dosis
En un estudio multicéntrico de un solo brazo, 58 pacientes con LNH de células B foliculares o de bajo grado en recaída o quimiorresistente que habían logrado una respuesta clínica objetiva a un ciclo previo de tratamiento con MabThera fueron tratados nuevamente con 375 mg / m2 de MabThera como tratamiento. infusión intravenosa semanal de cuatro dosis. Tres de estos pacientes habían recibido dos cursos de MabThera antes de la inscripción y, por lo tanto, recibieron un tercer curso en el estudio. Dos pacientes fueron tratados dos veces en el estudio. Para los 60 retratamientos en el estudio, la ORR fue del 38% (95% CI 26% - 51%; 10% CR, 28% PR) con una proyección de TTP mediana para pacientes que respondieron de 17,8 meses (rango 5, 4-26,6) . Este dato es mejor que el TTP obtenido tras el primer curso de MabThera (12,4 meses).
Tratamiento inicial, en combinación con quimioterapia.
En un ensayo clínico aleatorizado de etiqueta abierta, un total de 322 pacientes con linfoma folicular no tratados previamente fueron aleatorizados a quimioterapia CVP (ciclofosfamida 750 mg / m2, vincristina 1,4 mg / m2 hasta un máximo de 2 mg el día 1 y prednisolona 40 mg / m2 / día los días 1-5) cada 3 semanas durante 8 ciclos o MabThera 375 mg / m2 en combinación con CVP (R-CVP). MabThera se administró el primer día de cada ciclo de tratamiento. Un total de 321 pacientes (162 R-CVP, 159 CVP) recibieron terapia y se analizaron para determinar su eficacia. La mediana de seguimiento de los pacientes fue de 53 meses. La R-CVP resultó en un beneficio significativo sobre la CVP para el criterio de valoración principal, es decir, el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (27 meses frente a 6,6 meses, p
La diferencia entre los grupos de tratamiento en la supervivencia general mostró una diferencia clínica significativa (p = 0,029, prueba de rango logarítmico estratificada por centro): la tasa de supervivencia a 53 meses fue del 80,9% para los pacientes del grupo R-. CVP en comparación con el 71,1% para pacientes del grupo CVP.
Los resultados de otros tres ensayos aleatorizados que utilizaron MabThera en combinación con regímenes de quimioterapia sin CVP (CHOP, MCP, CHVP / Interferón-α) también demostraron mejoras significativas en las tasas de respuesta, los parámetros dependientes del tiempo y la supervivencia general. Los resultados más importantes de los cuatro estudios se resumen en la Tabla 4.
Tabla 4 Resumen de los hallazgos clave de los cuatro ensayos aleatorizados de fase III que evalúan el beneficio de MabThera con diferentes regímenes de quimioterapia en el linfoma folicular.
EFS - Supervivencia sin eventos
TTP: tiempo hasta la progresión o la muerte
PFS - Supervivencia libre de progresión
TTF: tiempo hasta el fracaso del tratamiento
Porcentajes de SG: tasas de supervivencia en el momento del análisis
Terapia de mantenimiento
Linfoma folicular no tratado previamente
En un estudio de fase III prospectivo, abierto, internacional, multicéntrico, 1193 pacientes con linfoma folicular avanzado no tratado previamente recibieron terapia de inducción con R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) o R-FCM (n = 44), según la elección del investigador. Un total de 1078 pacientes respondieron a la terapia de inducción, de los cuales 1018 fueron asignados al azar al mantenimiento de MabThera (n = 505) u observación (n = 513). Los dos grupos de tratamiento estaban bien equilibrados con respecto a las características iniciales y el estado de la enfermedad. El tratamiento de mantenimiento con MabThera consistió en una única perfusión de MabThera administrada a una dosis de 375 mg / m2 de superficie corporal cada 2 meses hasta la progresión de la enfermedad o hasta 2 años.
Después de una mediana de tiempo de observación de 25 meses desde la aleatorización, el tratamiento de mantenimiento con MabThera produjo una mejora clínicamente relevante y estadísticamente significativa en el criterio de valoración primario evaluado por el investigador de supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con la observación en pacientes con linfoma folicular no tratado previamente. (tabla 5).
También se observó un beneficio significativo del tratamiento de mantenimiento con MabThera para los criterios de valoración secundarios: supervivencia libre de eventos (SSC), tiempo hasta el próximo tratamiento antilinfoma (TNLT), tiempo hasta la próxima quimioterapia (TNCT) y tasa de respuesta global (ORR) (tabla 5). . Los resultados del análisis primario se confirmaron con un seguimiento más prolongado (tiempo medio de observación: 48 meses y 73 meses) y los resultados actualizados se agregaron a la Tabla 5 para ilustrar la comparación entre el período de seguimiento de 25, 48 y 73 meses. meses.
Tabla 5 Fase de mantenimiento: resumen de los resultados de eficacia de MabThera vs.observación después de 73 meses de tiempo medio de observación (en comparación con los resultados del análisis primario basado en el tiempo medio de observación de 25 meses y el análisis actualizado basado en el tiempo medio de observación de 48 meses)
* Al final del mantenimiento / observación; # valores p de la prueba de chi-cuadrado.
Los valores principales corresponden al tiempo medio de observación de 73 meses, los valores en cursiva entre paréntesis corresponden a 48 meses del tiempo medio de observación y los valores entre paréntesis corresponden al tiempo medio de observación de 25 meses (primaria análisis).
SLP: supervivencia libre de progresión; SSC: supervivencia sin complicaciones; SG: supervivencia global; TNLT: tiempo hasta el próximo tratamiento anti-linfoma; TNCT: tiempo hasta el próximo tratamiento de quimioterapia; ORR: tasa de respuesta general: NR: no alcanzable en el momento de cortar clínico; OR: razón de posibilidades.
La terapia de mantenimiento con MabThera proporcionó un beneficio constante en todos los subgrupos evaluados: sexo (hombre, mujer), edad (= 60 años), puntuación FLIPI (= 3), terapia de inducción (R-CHOP, R-CVP o R-FCM) e independientemente de la calidad de respuesta a la terapia de inducción (CR, CRu o PR). Los análisis exploratorios del beneficio del tratamiento de mantenimiento mostraron un efecto menos pronunciado en pacientes de edad avanzada (> 70 años de edad), sin embargo, el tamaño de la muestra fue pequeño.
Linfoma folicular en recaída / refractario
En un estudio prospectivo, abierto, internacional, multicéntrico, fase III, 465 pacientes con linfoma folicular en recaída / resistente fueron aleatorizados en una primera fase a terapia de inducción con CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisolona; n = 231) o MabThera más CHOP (R-CHOP, n = 234). Los dos grupos de tratamiento estaban bien equilibrados con respecto a las características iniciales y el estado de la enfermedad. Un total de 334 pacientes que lograron una remisión completa o parcial después de la terapia de inducción fueron asignados aleatoriamente a una segunda fase para recibir terapia de mantenimiento con MabThera (n = 167) u observación (n = 167). El tratamiento de mantenimiento con MabThera consistió en una única perfusión de MabThera a 375 mg / m2 de superficie corporal administrada cada 3 meses hasta la progresión de la enfermedad o hasta dos años.
El análisis de eficacia final incluyó a todos los pacientes aleatorizados en ambas partes del estudio. Después de un tiempo medio de observación de 31 meses para los pacientes aleatorizados en la fase de inducción, R-CHOP mejoró significativamente el pronóstico de los pacientes con linfoma. Folicular recidivante / resistente en comparación con PICAR (ver tabla 6).
Tabla 6 Fase de inducción: lista de resultados de eficacia de CHOP en comparación con R-CHOP (tiempo medio de observación 31 meses).
1) La estimación se calculó con riesgo relativo.
2) Última respuesta tumoral evaluada por el investigador. La prueba estadística "primaria" para la "respuesta" fue la prueba de tendencia de CR versus PR versus no respuesta (p
Abreviaturas: NA, no disponible; ORR: porcentaje de respuestas globales; CR: respuesta completa; PR: respuesta parcial.
Para los pacientes aleatorizados a la fase de mantenimiento del estudio, la mediana del tiempo de observación fue de 28 meses desde la aleatorización hasta el mantenimiento. El tratamiento de mantenimiento con MabThera dio como resultado una mejora clínicamente relevante y estadísticamente significativa en el criterio de valoración principal, la SLP (tiempo desde la aleatorización para el mantenimiento hasta la recaída, la progresión de la enfermedad o la muerte), en comparación con la observación sola (p
Tabla 7 Fase de mantenimiento: lista de resultados de eficacia de MabThera con respecto a la observación (28 meses de tiempo medio de observación).
NR: no alcanzado; a: Aplicable solo a pacientes que logran RC.
El beneficio del tratamiento de mantenimiento con MabThera se confirmó en todos los subgrupos analizados independientemente del régimen de inducción (CHOP o R-CHOP) o la calidad de respuesta al tratamiento de inducción (CR o PR) (tabla 7). El tratamiento de mantenimiento con MabThera prolongó significativamente la mediana de SLP en pacientes que respondieron a la terapia de inducción con CHOP (mediana de SLP 37,5 meses versus 11,6 meses, p
Linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes
En un estudio abierto, aleatorizado, un total de 399 pacientes de edad avanzada (de 60 a 80 años de edad) sin tratamiento previo con linfoma difuso de células B grandes recibieron ciclos estándar de quimioterapia CHOP (ciclofosfamida 750 mg / m2, doxorrubicina 50 mg / m2, vincristina 1,4 mg / m2 hasta un máximo de 2 mg administrados el día 1, y prednisolona 40 mg / m2 / día administrados los días 1-5) cada 3 semanas durante ocho ciclos, o MabThera 375 mg / m2 en asociación con CHOP (R -PICAR).
MabThera se administró el primer día del ciclo de tratamiento.
El análisis final de los datos de eficacia incluyó a todos los pacientes aleatorizados (197 CHOP, 202 R-CHOP) y presentó una duración media de seguimiento de aproximadamente 31 meses.Los dos grupos de tratamiento estaban bien equilibrados con respecto a las características de la enfermedad y el estado al inicio del estudio. El análisis final confirmó que el tratamiento con R-CHOP se asoció con una mejora clínicamente relevante y estadísticamente significativa en la duración de la supervivencia libre de eventos (el principal parámetro de eficacia; los eventos fueron muerte, recaída o progresión del linfoma, o cambio a un nuevo anti-cáncer). tratamiento del linfoma) (p = 0,0001). La estimación de Kaplan-Meier de la mediana de duración de la supervivencia sin eventos fue de 35 meses en el grupo de R-CHOP frente a 13 meses en el grupo de CHOP, lo que representa una reducción del riesgo del 41%. A los 24 meses, la estimación de supervivencia global fue del 68,2% en el grupo de R-CHOP frente al 57,4% en el grupo de CHOP. Un análisis posterior de la duración de la supervivencia general, realizado con una duración media de seguimiento de 60 meses, confirmó el beneficio del tratamiento con R-CHOP sobre CHOP (p = 0,0071), lo que representa una reducción del riesgo del 32%.
El análisis de todos los parámetros secundarios (tasa de respuesta, supervivencia libre de progresión, supervivencia libre de enfermedad, duración de la respuesta) verificó la eficacia del tratamiento R-CHOP en comparación con CHOP. La tasa de respuesta completa después de 8 ciclos fue del 76,2% en el grupo R-CHOP y del 62,4% en el grupo CHOP (p = 0,0028). El riesgo de progresión de la enfermedad se redujo en un 46% y el riesgo de recaída en un 51%.
En todos los subgrupos de pacientes (sexo, edad, IPI ajustado por edad, estadio de Ann Arbor, ECOG, β2-microglobulina, LDH, albúmina, síntomas B, enfermedad voluminosa, sitios extraganglionares, afectación de la médula ósea), las razones de riesgo de supervivencia sin eventos y la supervivencia global (RCHOP en comparación con CHOP) fue inferior a 0,83 y 0,95 respectivamente. R-CHOP se asoció con un mejor pronóstico en pacientes de alto y bajo riesgo según el IPI ajustado por edad.
Datos de laboratorio clínico
No se observaron respuestas de los 67 pacientes que se sometieron a la prueba de anticuerpos humanos contra el ratón (HAMA). De los 356 pacientes que se sometieron a la prueba HACA, 1,1% (4 pacientes) dieron positivo.
Leucemia linfocítica crónica
En dos estudios aleatorizados abiertos, un total de 817 pacientes con LLC no tratados previamente y 552 pacientes con LLC en recaída / refractaria fueron aleatorizados para recibir quimioterapia para la FQ (fludarabina 25 mg / m2, ciclofosfamida 250 mg / m2, días 1 a 3) cada 4 semanas durante 6 ciclos o MabThera en combinación con FC (R-FC). MabThera se administró a una dosis de 375 mg / m2 durante el primer ciclo, un día antes de la quimioterapia, y a una dosis de 500 mg / m2 el día 1 de cada ciclo de tratamiento posterior. Los pacientes fueron excluidos del estudio de CLL en recaída / refractaria si habían sido tratados previamente con anticuerpos monoclonales o eran refractarios (definido como no lograr la remisión parcial durante al menos 6 meses) a fludarabina o cualquier análogo de nucleósido. Un total de 810 pacientes (403 R-FC, 407 FC) para el estudio de primera línea (Tabla 8a y Tabla 8b) y 552 pacientes (276 R-FC, 276 FC) para el estudio en recaída / refractaria (Tabla 9), fueron analizados para determinar su eficacia.
En el estudio de primera línea, después de una mediana de tiempo de observación de 48,1 meses, la mediana de SLP fue de 55 meses en el grupo R-FC y de 33 meses en el grupo FC (p
El análisis de supervivencia general demostró un beneficio significativo del tratamiento con RFC en comparación con la quimioterapia para la FQ sola (p = 0,0319, prueba de rango logarítmico) (tabla 8a). El beneficio de SLP se observó de forma constante en la mayoría de los subgrupos de pacientes analizados de acuerdo con el riesgo de enfermedad inicial (específicamente los estadios de Binet AC ) (tabla 8b).
Tabla 8a Tratamiento de primera línea de la leucemia linfocítica crónica Descripción de los resultados de eficacia de MabThera plus CF vs. HR sola: tiempo medio de observación de 48,1 meses.
Porcentaje de respuestas y porcentaje de RC analizados según la prueba de chi-cuadrado. NR: no alcanzado; n.a .: no
aplicable.
*: Aplicable solo a pacientes que obtienen un CR, nPR, PR.
**: Aplicable solo a pacientes que logran RC.
Tabla 8b Tratamiento de primera línea de la leucemia linfocítica crónica Cociente de riesgo de supervivencia libre de progresión según el estadio de Binet (ITT): tiempo medio de observación de 48,1 meses
CI: intervalo de confianza.
En el estudio de recaída / refractario, la mediana de supervivencia libre de progresión (criterio de valoración principal) fue de 30,6 meses en el grupo de R-FC y de 20,6 meses en el grupo de FC (p = 0,0002, prueba de rango logarítmico).
El beneficio de SLP se observó en casi todos los subgrupos de pacientes analizados por riesgo de enfermedad inicial. Se informó una mejora leve pero no significativa en la supervivencia general en el grupo de R-FC en comparación con el grupo de FC.
Tabla 9 Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica en recaída / refractaria: descripción de los resultados de eficacia de MabThera más HR frente a HR solo (tiempo de observación medio 25,3 meses).
Porcentaje de respuestas y porcentaje de RC analizados según la prueba de chi-cuadrado.
*: aplicable solo a pacientes que obtienen un CR, nPR, PR; NR = no alcanzado; n / A. = no aplicable.
**: Aplicable solo a pacientes que logran RC.
Además, los resultados de otros estudios de apoyo que utilizaron MabThera en combinación con otros regímenes de quimioterapia (incluidos CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustina y cladribina) para el tratamiento de pacientes con CLL / refractaria no tratados previamente o en recaída, mostraron un "alto porcentaje de respuestas globales con beneficios en términos de porcentaje de SLP, aunque con una toxicidad ligeramente superior (especialmente mielotoxicidad). Estos estudios apoyan el uso de MabThera con cualquier quimioterapia.
Los datos de aproximadamente 180 pacientes pretratados con MabThera demostraron un beneficio clínico (incluida la RC) y respaldan el retratamiento con MabThera.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con MabThera en todos los subconjuntos de la población pediátrica en linfoma folicular y leucemia linfocítica crónica Ver sección 4.2 para obtener información sobre uso pediátrico.
Experiencia clínica en artritis reumatoide
La eficacia y seguridad de MabThera para aliviar los síntomas y signos de la artritis reumatoide en pacientes con una respuesta inadecuada a los inhibidores del TNF se demostró en un estudio pivotal, aleatorizado, controlado, doble ciego y multicéntrico (Estudio 1).
El estudio 1 evaluó a 517 pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más fármacos inhibidores del TNF. Los pacientes elegibles tenían "artritis reumatoide activa, diagnosticada de acuerdo con los criterios del American College of Rheumatology (ACR)". MabThera se administró en 2 infusiones i.v. separados por un intervalo de 15 días. Los pacientes recibieron 2 infusiones intravenosas de 1000 mg de MabThera o placebo en combinación con MTX. Todos los pacientes recibieron de forma concomitante 60 mg de prednisolona por vía oral los días 2-7 y 30 mg los días 8 a 14 después de la primera infusión. El criterio de valoración principal fue la proporción de pacientes que lograron una respuesta ACR20 en la semana 24. Se realizó un seguimiento de los pacientes más allá de las 24 semanas para los objetivos a largo plazo, que incluían una evaluación radiográfica a las 56 y 104 semanas. Durante este período, el "81% de los pacientes del grupo placebo original recibió MabThera entre las semanas 24 y 56, como parte de un estudio de extensión del protocolo "de etiqueta abierta".
Estudios con MabThera en pacientes con artritis en estadio temprano (pacientes que no habían sido tratados previamente con metotrexato y pacientes con una respuesta inadecuada al metotrexato pero que aún no habían sido tratados con inhibidores del TNF-alfa) cumplieron sus criterios de valoración primarios. MabThera no está indicado para estos pacientes ya que los datos de seguridad sobre el tratamiento a largo plazo con MabThera son insuficientes, especialmente en lo que respecta al riesgo de desarrollar cáncer o leucoencefalopatía multifocal progresiva.
Resultados de la actividad de la enfermedad
MabThera en combinación con metotrexato aumentó significativamente la proporción de pacientes que lograron al menos un 20% de mejora en la respuesta ACR en comparación con los pacientes tratados con metotrexato solo (tabla 10). En todos los estudios fundamentales, el beneficio del tratamiento fue similar en los pacientes independientemente de la edad, el sexo, la superficie corporal, la raza, el número de tratamientos previos o el estado de la enfermedad.
También se observaron mejoras clínica y estadísticamente significativas en todos los componentes individuales de la respuesta ACR (recuentos de articulaciones dolorosas e inflamadas, evaluación general del paciente y del médico, índice de discapacidad (HAQ), evaluación del dolor y proteína C reactiva (mg / dl)).
Tabla 10 Resultados de la respuesta clínica en el criterio de valoración principal del estudio 1 (población ITT).
† Resultado a las 24 semanas.
Diferencia significativa con placebo + MTX al punto de tiempo primario: *** p ≤ 0,0001.
Los pacientes tratados con MabThera en combinación con metotrexato tuvieron una reducción significativamente mayor en DAS28 (Puntuación de actividad de la enfermedad) en comparación con los pacientes tratados con metotrexato solo (tabla 9). Del mismo modo, en todos los estudios una respuesta EULAR (Liga europea contra el reumatismo) de bueno a moderado se logró en un número significativamente mayor de pacientes tratados con MabThera y metotrexato que en pacientes tratados con metotrexato solo (Tabla 10).
Respuesta radiológica
El daño estructural de la articulación se determinó radiológicamente y se expresó como un cambio en el puntaje agudo total modificado (mTSS) y sus componentes, puntaje de erosión y puntaje de estrechamiento de la brecha articular.
En el Estudio 1, realizado en sujetos con respuesta inadecuada o intolerancia a las terapias con uno o más antagonistas del TNF que recibieron MabThera en combinación con metotrexato, los pacientes tuvieron una progresión radiográfica significativamente menor en la semana 56 que aquellos que originalmente habían recibido metotrexato solo. De los pacientes tratados originalmente con metotrexato solo, el 81% recibió MabThera como terapia de rescate entre las semanas 16 y 24, o como una extensión del estudio, antes de la semana 56. Además, una mayor proporción de pacientes que recibieron el "tratamiento original con MabThera / El MTX no mostró progresión de las lesiones erosivas durante 56 semanas (tabla 11).
Tabla 11 Resultados radiológicos después de 1 año (población mITT)
150 pacientes originalmente aleatorizados en el Estudio 1 para placebo + MTX recibieron al menos un curso de RTX + MTX
en un año.
* pag
También se observó inhibición de la tasa de progresión del daño articular a largo plazo.El análisis radiográfico de 2 años en el Estudio 1 demostró una reducción significativa en la progresión del daño articular estructural en los pacientes que recibieron MabThera en combinación con metotrexato en comparación con los que recibieron metotrexato solo. y un porcentaje significativamente mayor de pacientes sin progresión del daño articular más allá de los 2 años.
Resultados de la función física y la calidad de vida
Se observaron reducciones significativas en el índice de discapacidad (HAQ-DI) y astenia (FACIT-Fatiga) en los pacientes tratados con MabThera en comparación con los pacientes tratados con metotrexato solo. La proporción de pacientes tratados con MabThera que mostraron una diferencia mínima clínicamente importante (MCID) en HAQ-DI (definida como una reducción en la puntuación total individual> 0,22) también fue mayor que la observada en los pacientes que recibieron metotrexato solo (tabla 12). .
Se ha demostrado una mejora significativa en la salud en términos de calidad de vida con una mejora significativa tanto en el puntaje de salud física (PHS) como en el puntaje de salud mental (MHS) del SF-36. Además, un porcentaje significativamente mayor de pacientes logró MCID para estos puntajes (Tabla 12).
Tabla 12 Resultados de función física y calidad de vida en la semana 24 en los Estudios 1.
† Resultados en la semana 24.
Diferencia significativa entre placebo y punto de tiempo primario: * p
MCID HAQ-DI ≥0.22, MCID SF-36 PHS> 5.42, MCID SF-36 MHS> 6.33.
Eficacia en pacientes seropositivos con autoanticuerpos (RF y / o anti-CCP)
Los pacientes seropositivos al factor reumatoide (FR) y / o citrulinato cíclico del péptido (anti-CCP) que fueron tratados con MabThera en combinación con metotrexato mostraron una mejor respuesta que los pacientes negativos a ambos.
Los resultados de eficacia en los pacientes tratados con MabThera se analizaron en función del estado de los autoanticuerpos antes del inicio del tratamiento. En la semana 24, los pacientes que eran seropositivos a RF y / o anti-CCP al inicio del estudio tuvieron una respuesta significativamente mayor para lograr ACR20 y 50 que los pacientes seronegativos. (p = 0.0312 yp = 0.0096) (tabla 13). Estos resultados se replicaron en la semana 48, donde la seropositividad de los autoanticuerpos aumentó significativamente la probabilidad de lograr ACR70. En la semana 48, los pacientes seropositivos tienen 2-3 veces más probabilidades de lograr una respuesta ACR que los pacientes seronegativos. Los seropositivos también tuvieron una reducción significativamente mayor en DAS28. -ESR que los pacientes seronegativos.
Tabla 13 Resumen de la eficacia según el estado de los autoanticuerpos al inicio del estudio.
Los niveles significativos se definieron como * pag
Eficacia a largo plazo con ciclos terapéuticos repetidos
El tratamiento con MabThera en combinación con metotrexato durante múltiples ciclos dio como resultado mejoras dramáticas en los signos y síntomas clínicos de la artritis reumatoide, según lo indicado por las respuestas ACR, DAS28-VES y EULAR que fueron evidentes en todas las poblaciones estudiadas. Se observaron. Mejoras sustanciales en función física según lo indicado por la puntuación HAQ-DI y el porcentaje de pacientes que alcanzaron MCID para HAQ-DI.
Resultados del laboratorio clínico
En los estudios clínicos, un total de 392 de 3095 (12,7%) pacientes con artritis reumatoide dieron positivo a HACA después del tratamiento con MabThera. En la mayoría de los pacientes, la aparición de HACA no se asoció con un empeoramiento clínico o un mayor riesgo de reacciones a las infusiones posteriores.La presencia de HACA puede estar asociada con un empeoramiento de las reacciones alérgicas o infusionales después de la segunda infusión de ciclos posteriores.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con MabThera en todos los subgrupos de población pediátrica con artritis autoinmune (ver sección 4.2 para obtener información sobre el uso pediátrico).
Experiencia clínica en granulomatosis con poliangeítis (de Wegener) y en poliangeítis microscópica Se inscribieron un total de 197 pacientes de 15 años o más con poliangeítis activa y grave con poliangeítis (75%) y poliangeítis microscópica (24%) y se trataron en el multicéntrico, estudio de no inferioridad de comparación activa, aleatorizado, doble ciego.
Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 1: 1 para recibir ciclofosfamida oral diariamente (2 mg / kg / día) durante 3-6 meses o MabThera (375 mg / m2) una vez a la semana durante 4 semanas. Todos los pacientes del grupo de ciclofosfamida recibieron terapia de mantenimiento con azatioprina durante el seguimiento. Los pacientes de ambos brazos recibieron 1000 mg de metilprednisolona en bolo intravenoso (u otra dosis equivalente de glucocorticoide) por día durante 1 a 3 días, seguido de prednisona oral (1 mg / kg / día, sin exceder los 80 mg / día). La reducción de prednisona se completó dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento del estudio. El criterio de valoración principal fue el logro de la remisión completa a los 6 meses definida como Actividad de vasculitis de Birmingham para granulomatosis de Wegener (BVAS / WG) de 0 y ausencia de tratamiento con glucocorticoides. El margen de no inferioridad predeterminado para la diferencia entre tratamientos fue del 20%. El estudio demostró la no inferioridad de MabThera frente a la ciclofosfamida para la remisión completa (RC) a los 6 meses (tabla 14). Se observó eficacia tanto en pacientes recién diagnosticados como en pacientes con enfermedad recidivante (tabla 15).
Tabla 14 Porcentaje de pacientes que lograron una remisión completa a los 6 meses (población por intención de tratar *).
Tabla 15 Remisión completa a los 6 meses por estado de enfermedad.
La atribución del peor de los casos se aplica a los pacientes con datos faltantes.
Remisión completa a los 12 y 18 meses
En el grupo de MabThera, el 48% de los pacientes lograron RC a los 12 meses y el 39% de los pacientes lograron RC a los 18 meses. En pacientes tratados con ciclofosfamida (seguida de azatioprina para el mantenimiento de la remisión completa), el 39% de los pacientes lograron RC a los 12 meses y el 33% de los pacientes alcanzaron RC a los 18 meses. Desde el mes 12 hasta el mes 18, se observaron 8 recaídas en el grupo de MabThera en comparación con 4 en el grupo de ciclofosfamida.
Retiro con MabThera
Según el criterio del investigador, 15 pacientes recibieron un segundo ciclo de terapia con MabThera para el tratamiento de la recaída de la actividad de la enfermedad que ocurrió entre 6 y 18 meses después del primer ciclo de MabThera. Los datos limitados del estudio actual excluyen cualquier conclusión sobre la eficacia de Cursos posteriores de MabThera en pacientes con granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica.
La terapia inmunosupresora continua puede ser particularmente apropiada en pacientes con riesgo de recaída (por ejemplo, con antecedentes de recaídas previas y granulomatosis con poliangeítis, o pacientes con reconstitución de células B además de PR3-ANCA durante la monitorización). Cuando se ha logrado la remisión con MabThera, se puede considerar la terapia inmunosupresora continua para prevenir la recaída. No se ha establecido la eficacia y seguridad de MabThera en la terapia de mantenimiento.
Pruebas de laboratorio
Un total de 23/99 (23%) de los pacientes tratados con MabThera en el estudio dieron positivo para HACA en 18 meses. Ninguno de los 99 pacientes tratados con MabThera resultó positivo para HACA en la selección. La importancia clínica del desarrollo de HACA en pacientes tratados con MabThera no está clara.
05.2 "Propiedades farmacocinéticas
Linfoma no Hodgkin
Según un "análisis farmacocinético poblacional de 298 pacientes con LNH que recibieron una" infusión única o múltiple de MabThera como agente único o en combinación con la terapia CHOP (las dosis de MabThera utilizadas oscilan entre 100 y 500 mg / m2), las estimaciones poblacionales típicas para El aclaramiento inespecífico (CL1), el aclaramiento específico (CL2) con probable contribución de células B o masa tumoral y el volumen de distribución del compartimento central (V1) fueron 0,14 l / día, 0,59 l / día y 2,7 l, respectivamente. La mediana de la semivida de eliminación terminal estimada de MabThera fue de 22 días (rango: 6,1 - 52 días). El recuento de células CD19 positivas al inicio y el diámetro de las lesiones tumorales medibles contribuyeron en parte a la variabilidad en CL2 de MabThera según se observa en los datos de 161 pacientes que tomaron 375 mg / m2 como infusión intravenosa durante 4 dosis semanales. Los pacientes con recuentos de células positivas para CD19 más altos o lesiones tumorales más grandes tuvieron una CL2 más alta. Sin embargo, un gran componente de la variabilidad interindividual permaneció para CL2 después de la corrección para CD19 -recuento de células positivas y diámetro de la lesión tumoral. V1 varió según el área de superficie corporal (Área superficial del cuerpo, BSA) y terapia CHOP. Esta variabilidad en V1 (27,1% y 19,0%) determinada por el rango de BSA (1,53 a 2,32 m2) y la terapia CHOP concomitante, respectivamente, fue relativamente pequeña. La edad, el sexo y el estado funcional de la OMS no tuvieron ningún efecto sobre la farmacocinética de MabThera. El análisis sugiere que es poco probable que el ajuste de la dosis de MabThera con cualquiera de las covariables evaluadas resulte en una reducción significativa de su variabilidad farmacocinética.
MabThera, administrado como perfusión intravenosa a una dosis de 375 mg / m2 a intervalos semanales durante 4 dosis a 203 pacientes con LNH que no habían recibido MabThera, dio como resultado una Cmax media después de la cuarta perfusión de 486 mcg / ml (rango: 77,5 - 996, 6 mcg / ml). El rituximab fue detectable en el suero del paciente de 3 a 6 meses después de completar el último tratamiento.
Después de la administración de MabThera a una dosis de 375 mg / m2 como vía i.v. a intervalos semanales para 8 dosis a 37 pacientes con LNH, la Cmax media aumentó con cada infusión subsiguiente, variando desde una media de 243 mcg / ml (rango: 16 - 582 mcg / ml) después de la primera infusión hasta 550 mcg / ml (rango : 171-1177 mcg / ml) después de la octava infusión.
El perfil farmacocinético de MabThera cuando se administró en 6 infusiones de 375 mg / m2 en combinación con 6 ciclos de quimioterapia CHOP fue similar al observado con MabThera solo.
Leucemia linfocítica crónica
MabThera se administró mediante perfusión intravenosa con la dosis del primer ciclo de 375 mg / m2 aumentada a 500 mg / m2 para cada ciclo posterior, durante 5 dosis, en combinación con fludarabina y ciclofosfamida en pacientes con LLC. La Cmax media (N = 15) después de la quinta perfusión de 500 mg / m2 fue de 408 mcg / ml (rango 97-764 mcg / ml) y la vida media terminal media fue de 32 días (rango 14-62 días).
Artritis reumatoide
Después de dos perfusiones intravenosas de MabThera a una dosis de 1000 mg, con dos semanas de diferencia, la semivida terminal media fue de 20,8 días (rango de 8,58 a 35,9 días), el aclaramiento sistémico medio fue de 0,23 L / día (rango de 0,091 a 0,67 L / día) y el volumen medio de distribución en estado estacionario fue de 4,6 l (rango de 1,7 a 7,51 l). La población de los mismos datos arrojó valores medios similares para el aclaramiento sistémico y la vida media, de 0,26 l / día y 20,4 días, respectivamente. Los análisis farmacocinéticos poblacionales revelaron que la ASC y el sexo eran las covariantes más importantes para explicar la variabilidad interindividual en los parámetros farmacocinéticos. Después del ajuste por BSA, los sujetos masculinos tuvieron un mayor volumen de distribución y un aclaramiento más rápido que los sujetos femeninos. Las diferencias farmacocinéticas relacionadas con el sexo no se consideraron clínicamente relevantes y no fue necesario ajustar la dosis. No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal o hepática.
La farmacocinética de rituximab se evaluó después de dos dosis intravenosas (i.v.) de 500 mg y 1000 mg los días 1 y 15 en cuatro estudios. En todos estos estudios, la farmacocinética de rituximab fue proporcional a la dosis en el rango de dosificación limitado estudiado. La Cmáx sérica media de rituximab después de la primera perfusión osciló entre 157 y 171 mcg / ml para la dosis de 2 x 500 mg y entre 298 y 341 mcg / ml para la dosis de 2 x 1000 mg. Después de la segunda infusión, el valor medio de Cmax estaba entre 183 y 198 mcg / ml para la dosis de 2 x 500 mg y entre 355 y 404 mcg / ml para la dosis 2 es de 1000 mg. La semivida media de eliminación terminal fue entre 15 y 16 días para la dosis de 2 x 500 mg y entre 17 y 21 días para la dosis 2 es de 1000 mg. La Cmax fue entre 16 y 19%, mayor después de la segunda infusión en comparación con la primera infusión para ambas dosis.
La farmacocinética de rituximab se evaluó después de dos tratamientos i.v. 500 mg y 1000 mg después del reprocesamiento en el segundo ciclo. La Cmáx sérica media de rituximab después de la primera infusión osciló entre 170 y 175 mcg / ml para la dosis de 2 x 500 mg y entre 317 y 370 mcg / ml para la dosis de 2 x 1000 mg. Después de la segunda infusión, el valor medio de Cmáx fue de 207 mcg / ml para la dosis de 2 x 500 mg y entre 377 y 386 mcg / ml para la dosis de 2 x 1000 mg. La vida media de eliminación terminal media después de la segunda perfusión, después del segundo ciclo, fue de 19 días para la dosis de 2 x 500 mg y de 21 a 22 días para la dosis de 2 x 1000 mg. Los parámetros farmacocinéticos de rituximab fueron comparables en los dos ciclos de tratamiento.
Los parámetros farmacocinéticos en la población de sujetos con respuesta inadecuada a los anticuerpos TNF, sometidos al mismo régimen de dosificación (2 x 1000 mg iv, con 2 semanas de diferencia), fueron similares con una concentración sérica máxima media de 369 mcg / ml y una "mitad vida "terminal promedio de 19,2 días.
Granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica Basado en análisis farmacocinéticos poblacionales de datos de 97 pacientes con granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica que recibieron 375 mg / m2 de MabThera una vez a la semana durante cuatro semanas, la vida media de eliminación terminal media estimada fue de 23 días (rango 9 a 49 días).El aclaramiento y el volumen de distribución medios de rituximab fueron de 0,313 l / día (rango de 0,116 a 0,726 l / día) y 4,50 l (rango de 2,25 a 7,39 l), respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos de rituximab en estos pacientes parecen similares a los observados en pacientes con artritis reumatoide.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
El rituximab fue altamente específico para el antígeno CD20 en las células B. Estudios de toxicidad en monos cynomolgus no revelaron otros efectos que el agotamiento farmacológico esperado de las células B en la sangre periférica y el tejido de los ganglios linfáticos.
Se realizaron estudios de toxicidad evolutiva en monos. cynomolgus con dosis de hasta 100 mg / kg (tratamiento en los días de gestación 20-50) y han demostrado que no hay evidencia de toxicidad fetal debida a rituximab. Sin embargo, se ha observado depleción en los órganos linfoides del feto de células B dosis-dependientes farmacología, que se mantuvo hasta después del nacimiento y se asoció con una reducción de los niveles de IgG en los animales recién nacidos afectados. Los recuentos de células B volvieron a la normalidad en estos animales dentro de los 6 meses posteriores al nacimiento y no afectaron las reacciones de inmunización.
No se han realizado pruebas estándar para investigar la mutagenicidad, ya que estas pruebas no son relevantes para esta molécula. No se han realizado estudios a largo plazo en animales para determinar el potencial carcinogénico de rituximab.
No se han realizado estudios específicos para determinar los efectos de rituximab sobre la fertilidad. Generalmente en estudios de toxicidad en monoscynomolgus no se observaron efectos nocivos sobre los órganos reproductores masculinos o femeninos.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Citrato de sodio
Polisorbato 80
Cloruro de sodio
Hidróxido de sodio
Ácido clorhídrico
Agua para preparaciones inyectables
06.2 Incompatibilidad
No se observaron incompatibilidades entre MabThera y cloruro de polivinilo o bolsas de polietileno o equipo de infusión.
06.3 Período de validez
30 meses
La solución de MabThera preparada para perfusión es física y químicamente estable durante 24 horas a una temperatura entre 2 ° C y 8 ° C y posteriormente durante 12 horas a temperatura ambiente.
Desde un punto de vista microbiológico, la solución preparada para perfusión debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación en uso y las condiciones antes de su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no se excederían. 24 horas a una temperatura entre 2 ° C y 8 ° C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.
06.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar en nevera (entre 2 ° C y 8 ° C). Mantenga el recipiente en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de almacenamiento después de la dilución del medicamento, ver sección 6.3.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Viales de vidrio transparente de tipo I con tapón de goma de butilo que contienen 100 mg de rituximab en 10 ml. Envases de 2 viales.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
MabThera se presenta en viales de un solo uso, apirógenos, estériles y sin conservantes.
Aspire, en condiciones estériles, la cantidad requerida de MabThera y diluya hasta una concentración calculada de 1 a 4 mg / ml de rituximab en una bolsa de perfusión que contenga una solución inyectable estéril apirógena de cloruro de sodio 9 mg / ml (0,9%). ) o D-glucosa al 5% en agua. Para mezclar la solución, invierta lentamente la bolsa para evitar la formación de espuma. Se debe tener cuidado para asegurar la esterilidad de las soluciones preparadas. Dado que el medicamento no contiene conservantes antimicrobianos ni agentes bacteriostáticos, deben observarse técnicas asépticas. Los medicamentos parenterales deben comprobarse visualmente en busca de partículas o decoloración antes de su administración.
Los medicamentos no utilizados y los desechos derivados de este medicamento deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones locales.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Roche Registration Limited
6 camino del halcón
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU / 1/98/067/001
033315019
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 2 de junio de 1998
Fecha de la última renovación: 2 de junio de 2008
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
11.0 PARA MEDICAMENTOS DE RADIO, DATOS COMPLETOS SOBRE LA DOSIMETRÍA DE RADIACIÓN INTERNA
12.0 PARA MEDICAMENTOS POR RADIO, INSTRUCCIONES ADICIONALES DETALLADAS SOBRE PREPARACIÓN EJECUTIVA Y CONTROL DE CALIDAD