Ingredientes activos: Sildenafil
Revatio 20 mg comprimidos recubiertos con película
Los prospectos de Revatio están disponibles para los siguientes tamaños de envase:- Revatio 20 mg comprimidos recubiertos con película
- Revatio 0,8 mg / ml solución inyectable
- Revatio 10 mg / ml polvo para suspensión oral
¿Por qué se usa Revatio? ¿Para qué sirve?
Revatio contiene el principio activo sildenafilo, que pertenece a una clase de medicamentos denominados inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5).
Revatio reduce la presión arterial en los vasos sanguíneos de los pulmones dilatando los vasos sanguíneos de los pulmones. Revatio se utiliza para tratar a adultos y niños y adolescentes de 1 a 17 años con presión alta en los vasos sanguíneos de los pulmones (hipertensión arterial pulmonar).
Contraindicaciones Cuándo no se debe utilizar Revatio
No tome Revatio:
- si es alérgico al sildenafilo oa cualquiera de los demás componentes de este medicamento
- si está tomando medicamentos que contienen nitratos o si está tomando sustancias que liberan óxido nítrico, como nitrato de amilo ("poppers"). Estos medicamentos se utilizan a menudo para aliviar los ataques de dolor de pecho (o "angina de pecho"). Revatio puede provocar un aumento considerable de los efectos de estos medicamentos. Informe a su médico si está tomando alguno de estos medicamentos. Si no está seguro, consulte a su médico o farmacéutico.
- si está tomando riociguat. Este medicamento se utiliza para tratar "la hipertensión arterial pulmonar (es decir, presión arterial alta en los pulmones) y la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (es decir, presión arterial alta en los pulmones secundaria a coágulos de sangre). Se ha demostrado que los inhibidores de la PDE5 gustan de Revatio, aumentan la efecto reductor de la presión arterial de este medicamento Si está tomando riociguat o no está seguro, informe a su médico.
- si ha tenido recientemente un accidente cerebrovascular, ataque cardíaco o si ha tenido una enfermedad hepática grave o presión arterial muy baja (<90/50 mmHg).
- si está tomando un medicamento para tratar infecciones por hongos, como ketoconazol o itraconazol, o medicamentos que contengan ritonavir (para el VIH).
- si alguna vez ha tenido pérdida de la visión causada por un problema con el flujo sanguíneo al nervio del ojo llamado neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION).
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Revatio
Hable con su médico antes de tomar Revatio si:
- la enfermedad se debe a la obstrucción o estrechamiento de una vena pulmonar más que a una "arteria".
- tiene un problema cardíaco grave.
- tiene problemas del ventrículo del corazón.
- tiene presión arterial alta en los vasos sanguíneos de los pulmones.
- tiene la presión arterial baja mientras está en reposo.
- Pierde grandes cantidades de líquidos corporales (deshidratación), lo que puede ocurrir cuando suda mucho o cuando no bebe suficientes líquidos. Esto puede suceder si tiene fiebre, vómitos o diarrea.
- tiene una enfermedad ocular hereditaria poco común (retinitis pigmentosa).
- tiene una "anomalía de los glóbulos rojos (anemia de células falciformes), un tumor de células sanguíneas (leucemia), un tumor de la médula ósea (mieloma múltiple) o cualquier enfermedad o deformidad del pene.
- actualmente tiene una úlcera de estómago, un trastorno hemorrágico (como hemofilia) o un problema de hemorragia nasal.
- toma medicamentos para la disfunción eréctil.
Cuando se utiliza para el tratamiento de la disfunción eréctil (DE), con inhibidores de la PDE5, incluido el sildenafilo, se han notificado los siguientes efectos secundarios visuales, con frecuencia no conocida: disminución o pérdida parcial, repentina, temporal o permanente de la visión en uno o ambos ojos. .
Si experimenta una disminución o pérdida repentina de la visión, deje de tomar Revatio y comuníquese con su médico de inmediato.
Se han notificado casos de erecciones prolongadas y en ocasiones dolorosas en hombres después de tomar sildenfil. Si tiene una erección que dura más de 4 horas de forma continua, deje de tomar Revatio y comuníquese con su médico de inmediato.
Precauciones especiales para pacientes con problemas renales o hepáticos
Si tiene problemas de riñón o hígado, debe informar a su médico, ya que puede ser necesario ajustar su dosis.
Niños
Revatio no debe administrarse a niños menores de 1 año.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden cambiar el efecto de Revatio?
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento.
- Medicamentos que contienen nitratos o sustancias que liberan óxido nítrico, como nitrato de amilo ("poppers"). Estos medicamentos se utilizan a menudo para aliviar los ataques de angina de pecho o "dolor de pecho" (ver sección 2. Qué necesita saber antes de tomar Revatio).
- Informe a su médico o farmacéutico si ya está tomando riociguat.
- Tratamientos para la hipertensión arterial pulmonar (por ejemplo, bosentan, iloprost) consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar Revatio.
- Medicamentos que contienen hierba de San Juan (a base de plantas), rifampicina (utilizada para tratar infecciones bacterianas), carbamazepina, fenitoína y fenobarbital (también utilizada para la epilepsia).
- Medicamentos que inhiben la coagulación de la sangre (p. Ej., Warfarina), incluso si no se han mostrado efectos secundarios.
- Medicamentos que contienen eritromicina, claritromicina, telitromicina (estos son antibióticos utilizados para tratar algunas infecciones bacterianas), saquinavir (para el VIH) o nefazodona (para la depresión), ya que puede ser necesario un ajuste de dosis.
- Terapia alfabloqueante (p. Ej., Doxazosina) para el tratamiento de la hipertensión arterial o problemas de próstata, ya que la combinación de los dos medicamentos puede provocar síntomas que conduzcan a una disminución de la presión arterial (p. Ej. Mareos, aturdimiento).
Advertencias Es importante saber que:
Toma de Revatio con alimentos y bebidas
No debe beber zumo de pomelo mientras esté en tratamiento con Revatio.
Embarazo y lactancia
Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.
Revatio no debe tomarse durante el embarazo a menos que sea absolutamente necesario. Revatio no debe administrarse a mujeres en edad fértil a menos que estén utilizando métodos anticonceptivos adecuados.
Deje de amamantar cuando comience el tratamiento con Revatio. Revatio no debe administrarse a mujeres que estén amamantando porque se desconoce si el medicamento pasa a la leche materna.
Conducción y uso de máquinas
Revatio puede provocar mareos y afectar la visión. Antes de conducir y utilizar máquinas, deberá saber cómo reacciona a este medicamento.
Revatio contiene lactosa
Si su médico le ha dicho que padece "intolerancia a ciertos azúcares, consulte con él antes de tomar este medicamento".
Dosis, método y momento de administración Cómo utilizar Revatio: Posología
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte a su médico o farmacéutico.
Para los adultos, la dosis recomendada es de 20 mg tres veces al día (con un intervalo de 6 a 8 horas) con o sin alimentos.
Uso en niños y adolescentes.
Para niños y adolescentes de 1 a 17 años, la dosis recomendada es de 10 mg tres veces al día para niños y adolescentes ≤ 20 kg o 20 mg tres veces al día para niños y adolescentes> 20 kg, para tomar con o sin alimentos. . No se deben usar dosis más altas en niños. Este medicamento solo debe usarse en caso de administración de 20 mg tres veces al día. Otras formas farmacéuticas pueden ser más apropiadas para la administración a pacientes que pesan ≤ 20 kg y otros pacientes más jóvenes que no pueden tragar comprimidos.
Si olvidó tomar Revatio
Si olvidó tomar Revatio, tome la dosis omitida tan pronto como se acuerde y luego continúe tomando el medicamento a la hora habitual. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.
Si deja de tomar Revatio
La interrupción repentina del tratamiento con Revatio puede empeorar sus síntomas. No deje de tomar Revatio a menos que se lo indique su médico. Su médico puede indicarle que reduzca la dosis durante unos días antes de interrumpir el tratamiento por completo.
Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico o farmacéutico.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Revatio
No debe tomar más medicamento del que le haya recetado su médico.
Si toma más medicamento del recetado, comuníquese con su médico de inmediato. Tomar más Revatio del que debiera puede aumentar su riesgo de sufrir efectos secundarios conocidos.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Revatio?
Como todos los medicamentos, Revatio puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Si experimenta alguno de los siguientes efectos secundarios, debe dejar de tomar Revatio y comunicarse con su médico de inmediato:
- si experimenta una disminución o pérdida repentina de la visión (frecuencia no conocida)
- si tiene una erección que dura de forma continua durante más de 4 horas Se han notificado casos de erecciones prolongadas y, en ocasiones, dolorosas con sildenafilo con frecuencia desconocida.
Adultos
Los efectos adversos notificados con mucha frecuencia (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas) fueron dolor de cabeza, enrojecimiento de la cara, indigestión, diarrea y dolor en brazos o piernas.
Los efectos secundarios notificados con frecuencia (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas) incluyen: infecciones subcutáneas, síntomas de la gripe, sinusitis, disminución del número de glóbulos rojos (anemia), retención de líquidos, alteraciones del sueño, ansiedad, dolor de cabeza, temblor, sensación de pinchazo, ardor sensación, disminución del sentido del tacto, sangrado en la parte posterior del ojo, efectos sobre la visión, visión borrosa y sensibilidad a la luz, efectos sobre la percepción del color, irritación ocular, inflamación / enrojecimiento de los ojos, mareos, bronquitis, hemorragia nasal, aumento de la secreción nasal , tos, congestión nasal, inflamación del estómago, gastroenteritis, ardor de estómago, hemorroides, distensión abdominal, boca seca, caída del cabello, enrojecimiento de la piel, sudores nocturnos, dolores musculares, dolor de espalda y aumento de la temperatura corporal.
Los efectos adversos notificados con poca frecuencia (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas) incluyen: disminución de la agudeza visual, visión doble, sensación anormal en el ojo, sangrado del pene, sangre en el semen y / o la orina y desarrollo excesivo de la mama masculina.
También se han notificado erupciones, "disminución o pérdida repentina de la audición" y disminución de la presión arterial, con frecuencia no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Niños y adolescentes
Los siguientes eventos adversos graves se han notificado con frecuencia (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas): neumonía, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca derecha, shock relacionado con el corazón, presión arterial alta en los pulmones, dolor de pecho, desmayos, infección respiratoria, bronquitis. , infección viral estomacal e intestinal, infección del tracto urinario y caries dental.
Las siguientes reacciones adversas graves se consideraron relacionadas con el tratamiento y se notificaron con poca frecuencia (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas): reacciones alérgicas (como erupción cutánea, hinchazón de la cara, labios y lengua, sibilancias, dificultad para respirar o tragar), convulsiones. , latidos cardíacos irregulares, discapacidad auditiva, dificultad para respirar, inflamación del sistema digestivo, sibilancias debido a problemas respiratorios.
Los efectos adversos notificados con mucha frecuencia (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas) fueron: dolor de cabeza, vómitos, infección de garganta, fiebre, diarrea, gripe y hemorragias nasales.
Los efectos adversos notificados con frecuencia (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas) fueron: náuseas, aumento de las erecciones, neumonía y secreción nasal.
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta cualquier efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluido cualquier posible efecto adverso no mencionado en este prospecto. También puede informar los efectos secundarios directamente a través del sistema nacional de notificación. Al informar los efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que se indica en el paquete, después de CAD. La fecha de caducidad se refiere al último día del mes.
No conservar por encima de 30 ° C. Almacenar en el paquete original para protegerlo de la humedad.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Otra información
Que contiene Revatio
- El ingrediente activo es sildenafil. Cada comprimido contiene 20 mg de sildenafilo (como citrato).
- Los excipientes son:
Parte interna: celulosa microcristalina, hidrogenofosfato de calcio (anhidro), croscarmelosa sódica, estearato de magnesio. Recubrimiento: hipromelosa, dióxido de titanio (E171), lactosa monohidrato, triacetato de glicerol.
Aspecto de Revatio y contenido del envase
Los comprimidos de Revatio son blancos, recubiertos con película y tienen forma redonda. Los comprimidos están marcados con "PFIZER" en un lado y "RVT 20" en el otro. Los comprimidos están disponibles en blísteres de 90 comprimidos y blísteres de 300 comprimidos. Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
REVATIO COMPRIMIDOS DE 20 MG RECUBIERTOS CON PELÍCULA
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene 20 mg de sildenafilo (en forma de citrato).
Excipiente (s) con efecto conocido
Cada comprimido también contiene 0,7 mg de lactosa.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos recubiertos con película.
Comprimidos recubiertos con película blancos, redondos y biconvexos con la inscripción "PFIZER" en una cara y "RVT 20" en la otra.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
Adultos
Tratamiento de pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar de clase funcional II y III de la OMS para mejorar la capacidad de ejercicio Se ha demostrado eficacia en la hipertensión pulmonar primaria y la hipertensión pulmonar asociada a enfermedad tisular conectiva.
Población pediátrica
Tratamiento de pacientes pediátricos de 1 a 17 años con hipertensión arterial pulmonar. Se ha demostrado la eficacia en términos de mejora de la capacidad de ejercicio o la hemodinámica pulmonar en la hipertensión pulmonar primaria y la hipertensión pulmonar asociada con cardiopatía congénita (ver sección 5.1).
04.2 Posología y forma de administración
El tratamiento solo debe ser iniciado y controlado por un médico con experiencia en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar En caso de deterioro clínico a pesar del tratamiento con Revatio, se deben considerar alternativas de tratamiento.
Dosis
Adultos
La dosis recomendada es de 20 mg tres veces al día (TID). Para los pacientes que olvidan tomar Revatio, los médicos deben recomendar que tomen una dosis lo antes posible y luego continúen con la dosis normal. Los pacientes no deben tomar una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.
Población pediátrica (1 a 17 años)
Para pacientes pediátricos de 1 a 17 años, la dosis recomendada en pacientes ≤ 20 kg es de 10 mg tres veces al día y para pacientes> 20 kg es de 20 mg tres veces al día. En pacientes pediátricos con hipertensión arterial pulmonar (Hipertensión arterial pulmonar, HAP) no se deben utilizar dosis superiores a las recomendadas (ver también las secciones 4.4 y 5.1). Los comprimidos de 20 mg no deben utilizarse en los casos en que se vayan a administrar 10 mg tres veces al día (TID) a pacientes más jóvenes. Hay otras formas farmacéuticas disponibles para su administración a pacientes que pesan ≤ 20 kg y otros pacientes más jóvenes que no pueden tragar comprimidos.
Pacientes en tratamiento con otros medicamentos.
En general, cualquier ajuste de dosis solo debe realizarse después de una "evaluación cuidadosa del beneficio-riesgo. Se debe considerar una reducción de la dosis a 20 mg dos veces al día cuando se administra sildenafil a pacientes que ya están siendo tratados con inhibidores de fármacos. CYP3A4, como eritromicina o saquinavir". Se recomienda una reducción de la dosis a 20 mg una vez al día cuando se coadministra con inhibidores más potentes del CYP3A4, como claritromicina, telitromicina y nefazodona. Para el uso de sildenafilo con múltiples inhibidores, CYP3A4 potente, ver sección 4.3. Pueden ser necesarios ajustes de dosis cuando se coadministra sildenafilo con inductores de CYP3A4 (ver sección 4.5).
Poblaciones especiales
Ancianos (≥ 65 años)
No se requieren ajustes de dosis en pacientes de edad avanzada. La eficacia clínica medida por la distancia recorrida en 6 minutos puede ser menor en pacientes de edad avanzada.
Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal, incluidos aquellos con insuficiencia grave (aclaramiento de creatinina
Deterioro hepático
No se requieren ajustes de dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática (Child-Pugh Clase A y B). Solo se debe considerar una reducción de la dosis a 20 mg dos veces al día después de una evaluación cuidadosa del riesgo-beneficio si el tratamiento no se tolera bien.
Revatio está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) (ver sección 4.3).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Revatio en niños menores de 1 año No hay datos disponibles.
Interrupción del tratamiento.
Los datos limitados sugieren que la interrupción brusca de Revatio no se asocia con un empeoramiento repentino de la hipertensión arterial pulmonar. Sin embargo, en caso de un empeoramiento clínico repentino al retirar el medicamento, se recomienda una reducción gradual de la dosis. Se recomienda una monitorización intensiva durante el período de suspensión del tratamiento.
Método de administración
Revatio es para uso exclusivo ahora | e. Los comprimidos deben tomarse con un intervalo de aproximadamente 6 a 8 horas, con el estómago lleno o vacío.
04.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
La coadministración con donantes de óxido nítrico (como el nitrato de amilo) o con nitratos en cualquier forma está contraindicada debido a los efectos hipotensores de los nitratos (ver sección 5.1).
La coadministración de inhibidores de la PDE5, incluido sildenafilo, con estimulantes de la guanilato ciclasa, como riociguat, está contraindicada ya que puede producir hipotensión sintomática (ver sección 4.5).
Combinación con inhibidores de CYP3A4 más potentes (p. Ej., Ketoconazol, itraconazol, ritonavir) (ver sección 4.5).
Pacientes que han perdido la vista en un ojo debido a neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (Neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, NAION), independientemente de si este acontecimiento estaba relacionado con el uso previo de un inhibidor de la PDE5 (ver sección 4.4).
La seguridad de sildenafilo no se ha estudiado en los siguientes subgrupos de pacientes y, por tanto, su uso está contraindicado:
Insuficiencia hepática grave,
Historia reciente de accidente cerebrovascular o infarto de miocardio.
Hipotensión severa (presión arterial
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
No se ha establecido la eficacia de Revatio en pacientes con hipertensión arterial pulmonar grave (clase funcional IV). Si la situación clínica empeora, se deben considerar las terapias recomendadas en la fase grave de la enfermedad (p. Ej., Epoprostenol) (ver Beneficio / No se ha establecido el equilibrio de riesgo de sildenafilo en pacientes con hipertensión arterial pulmonar de clase funcional I de la OMS.
Se han realizado estudios con sildenafilo en formas de hipertensión arterial pulmonar (Hipertensión arterial pulmonar, HAP) relacionada con la enfermedad primaria (idiopática) y en formas de HAP asociadas con enfermedad del tejido conectivo o cardiopatía congénita (ver sección 5.1). No se recomienda el uso de sildenafil en otras formas de HAP.
En el estudio de extensión pediátrico a largo plazo, se observó un aumento de las muertes en pacientes que recibieron dosis superiores a las recomendadas. Por tanto, no se deben utilizar dosis superiores a las recomendadas en pacientes pediátricos con HAP (ver también las secciones 4.2 y 5.1).
Retinitis pigmentosa
No se ha estudiado la seguridad del uso de sildenafilo en pacientes con trastornos degenerativos hereditarios conocidos de la retina, como retinitis pigmentosa (una minoría de estos pacientes tiene trastornos genéticos de las fosfodiesterasas retinianas) y por lo tanto no se recomienda su uso.
Acción vasodilatadora
Al prescribir sildenafilo, los médicos deben considerar cuidadosamente si los efectos vasodilatadores leves a moderados del sildenafilo pueden tener consecuencias adversas en pacientes con ciertas condiciones subyacentes, por ejemplo, pacientes hipotensos, pacientes con depleción de líquidos, con obstrucción grave del flujo, disfunción del ventrículo izquierdo o del sistema autónomo (ver sección 4.4).
Factores de riesgo cardiovascular
En el período de poscomercialización de sildenafilo en varones con disfunción eréctil, se han notificado eventos cardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, muerte cardíaca súbita, arritmias ventriculares, hemorragia cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, hipertensión e hipotensión en asociación temporal. "Uso de sildenafil. La mayoría, pero no todos, de estos pacientes tenían factores de riesgo cardiovascular preexistentes. Se ha informado que muchos eventos ocurren durante o poco después del coito y algunos poco después del sildenafil" en ausencia de actividad sexual. No es posible determinar si estos eventos están directamente relacionados con estos u otros factores.
Priapismo
Sildenafilo debe utilizarse con precaución en pacientes con deformaciones anatómicas del pene (p. Ej., Angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie) o en pacientes con afecciones que puedan predisponer al priapismo (p. Ej., Anemia de células falciformes, mieloma múltiple o leucemia).
Se han notificado casos de erecciones prolongadas y priapismo en la experiencia posterior a la comercialización con sildenafil. Si la erección persiste durante más de 4 horas, el paciente debe buscar atención médica de inmediato. Si el priapismo no se trata de inmediato, puede producirse daño en el tejido del pene. función eréctil (ver sección 4.8).
Crisis vasooclusivas en pacientes con anemia de células falciformes
Sildenafilo no debe utilizarse en pacientes con hipertensión pulmonar secundaria a anemia de células falciformes. En un estudio clínico, los pacientes que tomaron Revatio informaron con más frecuencia casos de convulsiones vasooclusivas que requirieron hospitalización que los que recibieron placebo, lo que llevó a la interrupción prematura de este estudio.
Eventos relacionados con la función visual
Se han notificado casos de alteraciones visuales de forma espontánea en asociación con el uso de sildenafil y otros inhibidores de la PDE5. Se han notificado casos de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, una enfermedad rara, tanto de forma espontánea como en un estudio observacional asociado con el "uso de sildenafilo y otros inhibidores de la PDE5 (ver sección 4.8). En presencia de cualquier alteración visual repentina, se debe interrumpir Revatio inmediatamente y considerar un tratamiento alternativo (ver sección 4.3).
Bloqueadores alfa
Se debe tener precaución cuando se administre sildenafilo a pacientes tratados con un alfabloqueante, ya que la coadministración puede causar hipotensión sintomática en individuos susceptibles (ver sección 4.5). Para minimizar el desarrollo de hipotensión postural, los pacientes deben estabilizarse hemodinámicamente con alfabloqueantes antes de iniciar el tratamiento con sildenafilo. Los médicos deben aconsejar a los pacientes qué hacer si tienen síntomas de hipotensión postural.
Trastornos hemorrágicos
Los estudios en plaquetas humanas indican que el sildenafilo potencia el efecto antiplaquetario del nitroprusiato de sodio. in vitro. No se dispone de información sobre la seguridad de la administración de sildenafilo en pacientes con trastornos hemorrágicos o con úlcera péptica activa.
Por lo tanto, el sildenafil solo debe administrarse a estos pacientes después de una "evaluación cuidadosa del riesgo-beneficio".
Antagonistas de la vitamina K
En pacientes con hipertensión arterial pulmonar, puede producirse un aumento del riesgo de hemorragia cuando se inicia el tratamiento con sildenafilo en pacientes que ya están tomando un antagonista de la vitamina K, especialmente en pacientes con hipertensión arterial pulmonar secundaria a enfermedad del tejido conectivo.
Enfermedad venooclusiva
No se dispone de datos sobre sildenafilo en pacientes con hipertensión pulmonar asociada con enfermedad venooclusiva pulmonar. Sin embargo, se han notificado casos de edema pulmonar potencialmente mortal con vasodilatadores (principalmente prostaciclina) utilizados en estos pacientes. Por tanto, si aparecen signos de edema pulmonar cuando se administra sildenafilo a pacientes con hipertensión pulmonar, se debe considerar la posibilidad de enfermedad venooclusiva asociada.
Intolerancia a la galactosa
La lactosa monohidrato está presente en el recubrimiento pelicular de los comprimidos. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Uso de sildenafil con bosentan
No se ha demostrado con certeza la eficacia de sildenafilo en pacientes que ya reciben tratamiento con bosentan (ver secciones 4.5 y 5.1).
Uso concomitante con otros inhibidores de la PDE5
No se ha estudiado la seguridad y eficacia de sildenafilo cuando se administra junto con otros inhibidores de la PDE5, incluido Viagra, en pacientes con hipertensión arterial pulmonar.
Por tanto, no se recomienda el uso concomitante de dichos medicamentos (ver sección 4.5).
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Efectos de otros medicamentos sobre sildenafil
Educación in vitro
El sildenafilo se metaboliza principalmente por las isoenzimas 3A4 (ruta principal) y 2C9 (ruta secundaria) del citocromo P450 (CYP). Por lo tanto, los inhibidores de estas isoenzimas pueden reducir el aclaramiento de sildenafil y los inductores de estas isoenzimas pueden aumentar el aclaramiento de sildenafil. Para recomendaciones de dosificación, ver secciones 4.2 y 4.3.
Educación en vivo
Se evaluó la coadministración de sildenafilo oral y epoprostenol intravenoso (ver secciones 4.8 y 5.1).
La eficacia y seguridad de sildenafilo coadministrado con otros tratamientos para la hipertensión arterial pulmonar (p. Ej., Ambrisentan, iloprost) no se ha estudiado en ensayos clínicos controlados, por lo que se recomienda precaución en caso de coadministración.
No se ha estudiado la seguridad y eficacia de sildenafilo cuando se coadministra con otros inhibidores de la PDE-5 en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.4).
El análisis farmacocinético poblacional realizado en estudios clínicos de hipertensión arterial pulmonar indica una reducción en el aclaramiento de sildenafil y / o un aumento en la biodisponibilidad oral cuando se administra junto con sustratos de CYP3A4 y después de la combinación de sustratos de CYP3A4 con betabloqueantes. Estos fueron los únicos factores con un impacto estadísticamente significativo en la farmacocinética de sildenafil en pacientes con hipertensión arterial pulmonar. La exposición a sildenafilo en pacientes tratados con sustratos de CYP3A4 y sustratos de CYP3A4 más betabloqueantes fue 43% y 66% mayor, respectivamente, que en pacientes que no recibieron estas clases de fármacos. A sildenafilo fue 5 veces mayor con la dosis de 80 mg tres veces al día que la exposición lograda con la dosis de 20 mg tres veces al día. Este rango de concentración corresponde al "aumento de la exposición a sildenafil" observado en estudios clínicos. Interacciones realizadas específicamente con inhibidores de CYP3A4 (con la exclusión de los inhibidores de CYP3A4 más potentes, por ejemplo, ketoconazol , itraconazol, ritonavir).
Los inductores de CYP3A4 parecen tener un impacto significativo en la farmacocinética de sildenafil en pacientes con hipertensión arterial pulmonar y esto se confirmó en el estudio de interacción en vivo realizado con bosentan, un inductor de CYP3A4.
La coadministración de bosentan (inductor moderado de CYP3A4, CYP2C9 y posiblemente también CYP2C19) 125 mg dos veces al día y sildenafil 80 mg tres veces al día (a estado estable), realizado durante 6 días en voluntarios sanos resultó en una reducción del 63% en el AUC de sildenafil. Un análisis farmacocinético poblacional de los datos de sildenafil en pacientes adultos con HAP en ensayos clínicos que incluyó un estudio de 12 semanas para evaluar la "Eficacia y seguridad de la administración oral 20 mg de sildenafilo tres veces al día añadido a una dosis estable de bosentan (62,5 mg - 125 mg dos veces al día) indicó una reducción en la exposición a sildenafilo cuando se coadministra bosentan, similar a la observada en voluntarios sanos (ver secciones 4.4 y 5.1).
La eficacia de sildenafilo debe controlarse estrechamente en pacientes que utilizan concomitantemente inductores potentes de CYP3A4, como carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hierba de San Juan y rifampicina.
La coadministración de ritonavir, un inhibidor de la proteasa del VIH y un inhibidor del citocromo P450 altamente específico, en el estado de equilibrio (500 mg dos veces al día) y sildenafil (dosis única de 100 mg), resultó en un aumento del 300% (4 veces) de la Cmáx de sildenafil. y un aumento de 1000% (11 veces) en el AUC de sildenafilo en plasma. A las 24 horas, los niveles plasmáticos de sildenafilo todavía eran aproximadamente 200 ng / ml, en comparación con aproximadamente 5 ng / ml detectados cuando se administraba sildenafilo solo. Este hallazgo es consistente con la efectos marcados que el ritonavir ejerce sobre una amplia gama de sustratos del citocromo P450 En base a estos resultados farmacocinéticos, la coadministración de sildenafilo y ritonavir está contraindicada en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.3).
La coadministración en estado estacionario (1200 mg tres veces al día) de saquinavir, un inhibidor de la proteasa del VIH e inhibidor de CYP3A4 y sildenafilo (dosis única de 100 mg) resultó en un aumento del 140% en la Cmáx de sildenafilo y un aumento del 210% en el AUC de sildenafilo. Sildenafil no alteró la farmacocinética de saquinavir. Para las recomendaciones posológicas, ver sección 4.2.
Cuando se coadministró una dosis única de 100 mg de sildenafilo con eritromicina, un inhibidor moderado de CYP3A4, en estado estacionario (500 mg dos veces al día durante 5 días) hubo un aumento del 182% en la exposición sistémica a sildenafilo (AUC). Para recomendaciones de dosificación, ver sección 4.2. En voluntarios varones sanos, la azitromicina (500 mg / día durante 3 días) no tuvo ningún efecto sobre el AUC, Cmax, Tmax, la constante de eliminación o la vida media de sildenafil o su principal metabolito circulante. No se requiere ajuste del metabolito circulante Posología: La coadministración de cimetidina (800 mg), un inhibidor del citocromo P450 e inhibidor no específico del CYP3A4, y sildenafil (50 mg) en voluntarios sanos, dio como resultado un aumento del 56% en las concentraciones plasmáticas de sildenafil, un ajuste de dosis.
Se espera que los inhibidores más potentes de CYP3A4, como ketoconazol e itraconazol, tengan efectos similares a ritonavir (ver sección 4.3). Se espera que los inhibidores de CYP3A4, como claritromicina, telitromicina y nefazodona, tengan un efecto intermedio entre el de ritonavir y el de CYP3A4. inhibidores como saquinavir o eritromicina, mientras que se supone un aumento de 7 veces en la exposición al fármaco. Por tanto, se recomiendan ajustes de dosis cuando se utilizan inhibidores de CYP3A4 (ver sección 4.2).
El análisis farmacocinético poblacional en pacientes con hipertensión arterial pulmonar sugirió que la coadministración de betabloqueantes y sustratos de CYP3A4 puede causar un aumento adicional en la exposición a sildenafil en comparación con cuando se administraron sustratos de CYP3A4 solos.
El zumo de pomelo es un inhibidor débil del CYP3A4 del metabolismo de la pared intestinal y, por tanto, puede producir aumentos moderados de los niveles plasmáticos de sildenafilo. No es necesario ajustar la dosis, pero no se recomienda el uso concomitante de sildenafilo y zumo de pomelo.
La administración de una dosis única de antiácido (hidróxido de magnesio / hidróxido de aluminio) no modificó la biodisponibilidad de sildenafil.
La coadministración de anticonceptivos orales (etinilestradiol 30 microgramos y levonorgestrel 150 microgramos) no alteró la farmacocinética de sildenafil.
Nicorandil es un híbrido que funciona como nitrato y como medicamento que activa los canales de potasio. Como nitrato, puede provocar interacciones graves cuando se administra junto con sildenafilo (ver sección 4.3).
Efectos del sildenafil sobre otros medicamentos
Educación in vitro
El sildenafil es un inhibidor débil de las isoenzimas del citocromo P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 (IC50> 150 μM).
No hay datos sobre interacciones entre sildenafil e inhibidores inespecíficos de la fosfodiesterasa, como teofilina o dipiridamol.
Educación en vivo
No se observaron interacciones significativas cuando se coadministró sildenafilo (50 mg) con tolbutamida (250 mg) o warfarina (40 mg), ambos metabolizados por CYP2C9.
El sildenafilo no tuvo un efecto significativo sobre la exposición a atorvastatina (aumento del 11% en el AUC), lo que sugiere que el sildenafilo no tiene un efecto clínicamente relevante sobre el CYP3A4. No se observaron interacciones entre sildenafil (dosis única de 100 mg) y acenocumarol.
Sildenafil (50 mg) no potenció el aumento del tiempo de hemorragia causado por el ácido acetilsalicílico (150 mg).
El sildenafil (50 mg) no potenció los efectos hipotensores del alcohol en voluntarios sanos con niveles máximos de alcohol en sangre que promedian 80 mg / dl.
En un estudio en voluntarios sanos, el sildenafilo en estado estacionario (80 mg tres veces al día) dio como resultado un aumento del 50% en el AUC de bosentan (125 mg dos veces al día) .un estudio en pacientes adultos con HAP en tratamiento de base con bosentan (62,5 mg - 125 mg dos veces al día) indicaron un aumento (20% (IC del 95%: 9,8 - 30,8) en el AUC de bosentan cuando se coadministra con sildenafilo en estado estacionario (20 mg tres veces al día), que es menor que el observado en pacientes sanos. voluntarios cuando se coadministra con sildenafilo 80 mg tres veces al día (ver secciones 4.4 y 5.1).
En un estudio de interacción específico, en el que se coadministró sildenafilo (100 mg) con amlodipino en pacientes hipertensos, la reducción adicional de la presión arterial sistólica en decúbito supino fue de 8 mmHg. La reducción adicional correspondiente de la presión arterial diastólica en la posición supina fue de 7 mmHg. Estas reducciones adicionales de la presión arterial fueron comparables a las observadas cuando se administró sildenafil solo a voluntarios sanos.
En tres estudios de interacción específicos, el alfabloqueante doxazosina (4 mg y 8 mg) y sildenafilo (25 mg, 50 mg o 100 mg) se administraron de forma concomitante en pacientes con hipertrofia prostática benigna (HPB) estabilizada con tratamiento En estas poblaciones de estudio, Se observaron reducciones medias adicionales en la presión arterial sistólica y diastólica en decúbito supino de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg y 8/4 mmHg, respectivamente, y reducciones medias adicionales en la presión arterial de pie, respectivamente. 6/6 mmHg, 11/4 mmHg y 4/5 mmHg Cuando se administraron juntos sildenafilo y doxazosina en pacientes estabilizados con tratamiento con doxazosina, ha habido informes raros de pacientes que experimentaron hipotensión postural sintomática.
Estos casos incluyeron mareos y aturdimiento, pero no síncope. La coadministración de sildenafilo con alfabloqueantes a pacientes tratados puede causar hipotensión sintomática en individuos susceptibles (ver sección 4.4).
Sildenafil (dosis única de 100 mg) no alteró la farmacocinética en estado estacionario del inhibidor de la proteasa del VIH, saquinavir, que es un sustrato / inhibidor de CYP3A4.
De acuerdo con los efectos establecidos sobre la vía del óxido nítrico / GMPc (ver sección 5.1), se ha observado que el sildenafilo potencia los efectos hipotensores de los nitratos y, por lo tanto, la coadministración con donantes de óxido nítrico o nitratos en cualquier forma está contraindicada (ver sección 4.3). .
Riociguat: Los estudios preclínicos han demostrado un efecto aditivo de reducción de la presión arterial sistémica cuando se combinan los inhibidores de la PDE5 con riociguat. Los estudios clínicos han demostrado que riociguat aumenta el efecto hipotensor de los inhibidores de la PDE5, no existiendo evidencia de un efecto clínico favorable de la combinación en la población estudiada. El uso concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE5, incluido sildenafilo, está contraindicado (ver sección 4.3).
El sildenafil no tuvo un impacto clínicamente significativo en los niveles plasmáticos de los anticonceptivos orales (etinilestradiol 30 mcg y levonorgestrel 150 mcg).
Población pediátrica
Los estudios de interacciones solo se han realizado en adultos.
04.6 Embarazo y lactancia
Mujeres en edad fértil y anticoncepción en hombres y mujeres
Debido a la falta de datos sobre los efectos de Revatio en mujeres embarazadas, Revatio no está recomendado para mujeres en edad fértil a menos que también estén usando medidas anticonceptivas adecuadas.
El embarazo
No hay datos disponibles sobre el uso de sildenafil en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos dañinos directos o indirectos con respecto al embarazo y el desarrollo embrionario / fetal. Los estudios en animales han mostrado toxicidad en el desarrollo postnatal (ver sección 5.3).
Debido a la falta de datos, Revatio no debe usarse en mujeres embarazadas a menos que sea estrictamente necesario.
Hora de la comida
No se sabe si el sildenafil pasa a la leche materna. Revatio no debe administrarse a mujeres que estén amamantando.
Fertilidad
Los datos de los estudios no clínicos no revelaron riesgos especiales para los seres humanos según los estudios de fertilidad convencionales (ver sección 5.3).
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Revatio afecta moderadamente a la capacidad para conducir o utilizar máquinas.
Dado que en los ensayos clínicos con sildenafilo se notificaron mareos y alteraciones de la visión, los pacientes deben saber cómo reaccionan a Revatio antes de conducir o utilizar maquinaria.
04.8 Efectos indeseables
Resumen del perfil de seguridad
En el estudio pivotal controlado con placebo de Revatio en hipertensión arterial pulmonar, un total de 207 pacientes fueron aleatorizados y tratados con Revatio en dosis de 20 mg, 40 mg u 80 mg TID y 70 pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo. La duración del tratamiento fue fue de 12 semanas. En pacientes tratados con sildenafilo a dosis de 20 mg, 40 mg y 80 mg tres veces al día, la frecuencia global de interrupción del tratamiento fue del 2,9%, 3,0% y 8,5%, respectivamente, en comparación con el 2,9% con placebo. De los 277 sujetos tratados En el estudio pivotal, se inscribieron 259 en un estudio de extensión a largo plazo. Se administraron dosis de hasta 80 mg tres veces al día (4 veces la dosis recomendada de 20 mg. tres veces al día) y después de 3 años, el 87% de 183 pacientes sometidos al tratamiento del estudio estaban tomando Revatio 80 mg TID.
En un estudio controlado con placebo realizado con Revatio como tratamiento complementario al epoprostenol intravenoso en la hipertensión arterial pulmonar, se trató a un total de 134 pacientes con Revatio (titulación preestablecida a partir de 20 mg y pasando a 40 mg y luego a 80 mg, tres veces al día, según la tolerabilidad) y epoprostenol y 131 pacientes fueron tratados con placebo y epoprostenol. La duración del tratamiento fue de 16 semanas. La frecuencia global de interrupción del tratamiento en pacientes tratados con sildenafilo / epoprostenol debido a acontecimientos adversos fue del 5,2% en comparación con el 10,7% en los pacientes tratados con placebo / epoprostenol. Las reacciones adversas no notificadas anteriormente, que ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo de tratamiento con sildenafilo / epoprostenol, fueron hiperemia ocular, visión borrosa, congestión nasal, sudores nocturnos, dolor de espalda y sequedad de boca. Las reacciones adversas conocidas como dolor de cabeza, enrojecimiento facial, dolor en las extremidades y edema se observaron con más frecuencia en los pacientes tratados con sildenafil / epoprostenol que en los pacientes tratados con placebo / epoprostenol. De los sujetos que completaron el estudio inicial, 242 se inscribieron en un estudio de extensión a largo plazo. Se administraron dosis de hasta 80 mg tres veces al día y, después de 3 años, el 68% de los 133 pacientes sometidos al tratamiento del estudio estaban tomando Revatio 80 mg tres veces al día.
En los dos estudios controlados con placebo, los eventos adversos fueron generalmente de gravedad leve a moderada. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en asociación con el uso de Revatio (porcentaje mayor o igual al 10%) en comparación con placebo fueron dolor de cabeza, sofocos, dispepsia, diarrea y dolor en las extremidades.
Tabla de reacciones adversas
Reacciones adversas que ocurrieron con> 1% en pacientes tratados con Revatio y que fueron más frecuentes (diferencia> 1%) con Revatio en el estudio pivotal pivotal o con los datos agrupados de Revatio, que cubren ambos estudios controlados con placebo en hipertensión arterial pulmonar, en dosis de 20, 40 u 80 mg tres veces al día, se enumeran en la siguiente tabla agrupadas por clase y frecuencia (muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a
Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Los informes de experiencias posteriores a la comercialización se enumeran en cursiva.
* Estos eventos / reacciones adversos se han informado en pacientes que recibieron sildenafil para la disfunción eréctil masculina (DEM).
Población pediátrica
En el estudio controlado con placebo de Revatio en pacientes de 1 a 17 años con hipertensión arterial pulmonar, un total de 174 pacientes fueron tratados tres veces al día con regímenes de dosis baja de Revatio (10 mg en pacientes> 20 kg; ningún paciente ≤ 20 kg recibieron la dosis baja), media (10 mg en pacientes ≥ 8-20 kg; 20 mg en pacientes ≥ 20-45 kg; 40 mg en pacientes> 45 kg) o alta (20 mg en pacientes ≥ 8-20 kg; 40 mg en pacientes ≥ 20-45 kg; 80 mg en pacientes> 45 kg) y 60 fueron tratados con placebo.
El perfil de reacciones adversas observado en este estudio pediátrico fue en general consistente con el de los adultos (ver tabla anterior). Las reacciones adversas más frecuentes que se produjeron (con una frecuencia ≥ 1%) en pacientes tratados con Revatio (dosis combinadas) y con una frecuencia> 1% en pacientes tratados con placebo fueron pirexia, infecciones del tracto respiratorio superior (11,5% cada una), vómitos ( 10,9%), aumento de la erección (incluidas erecciones espontáneas del pene en los hombres) (9,0%), náuseas, bronquitis (4,6% cada una), faringitis (4,0%), rinorrea (3,4%) y neumonía, rinitis (2,9% cada una).
De los 234 sujetos pediátricos tratados en el estudio controlado con placebo a corto plazo, 220 ingresaron al estudio de extensión a largo plazo. Los sujetos que recibieron terapia activa con sildenafil continuaron con el mismo régimen de tratamiento, mientras que los del grupo placebo en el estudio a corto plazo fueron reasignados al azar al tratamiento con sildenafil. Las reacciones adversas más comunes notificadas a lo largo de la duración de los estudios a corto y largo plazo fueron generalmente similares a las observadas en el estudio a corto plazo. Las reacciones adversas notificadas en> 10% de 229 sujetos tratados con sildenafilo (grupo de dosis combinada, incluidos 9 pacientes que no habían continuado en el estudio a largo plazo) fueron: infección del tracto respiratorio superior (31%), dolor de cabeza (26%), vómitos ( 22%), bronquitis (20%), faringitis (18%), pirexia (17%), diarrea (15%), gripe y epistaxis (12% cada una). La mayoría de estas reacciones adversas se consideraron de gravedad leve a moderada.
Se informaron eventos adversos graves en 94 (41%) de los 229 sujetos que recibieron sildenafil. De los 94 sujetos que informaron un evento adverso grave, 14/55 sujetos (25,5%) estaban en el grupo de dosis baja, 35/74 sujetos (47,3%) en el grupo de dosis media y 45/100 sujetos (45%) en el grupo de dosis alta. grupo de dosis. Las reacciones adversas graves más frecuentes notificadas con una frecuencia ≥1% en pacientes que recibieron sildenafilo (dosis combinadas) fueron: neumonía (7,4%), insuficiencia cardíaca, hipertensión pulmonar (5,2% cada una), infección del tracto respiratorio superior (3,1%), derecha. insuficiencia ventricular, gastroenteritis (2,6% cada una), síncope, bronquitis, bronconeumonía, hipertensión arterial pulmonar (2,2% cada una), dolor torácico, caries dental (1,7% cada una), shock cardiogénico, gastroenteritis viral, infección del tracto urinario (1,3% cada una) .
Los siguientes eventos adversos graves se consideraron relacionados con el tratamiento: enterocolitis, convulsiones, hipersensibilidad, estridor, hipoxia, pérdida auditiva neurosensorial y arritmia ventricular.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se ruega a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación.
04.9 Sobredosis
En estudios realizados en voluntarios con dosis únicas de hasta 800 mg, las reacciones adversas fueron similares a las observadas con dosis más bajas, pero la tasa de incidencia y la gravedad de los eventos aumentaron. Con dosis únicas de 200 mg aumentó la incidencia de reacciones adversas (dolor de cabeza, sofocos, mareos, dispepsia, congestión nasal y alteraciones visuales).
En caso de sobredosis, se deben tomar las medidas de soporte estándar necesarias.
La hemodiálisis no acelera el aclaramiento renal porque el sildenafilo se une en gran medida a las proteínas plasmáticas y no se elimina en la orina.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Urológicos, Fármacos utilizados en disfunción eréctil, código ATC: G04B E03
Mecanismo de acción
El sildenafil es un potente inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 específica de cGMP (PDE5), la enzima responsable de la degradación de cGMP. Además de la presencia de esta enzima en el cuerpo carvenoso del pene, la PDE5 también está presente en el músculo liso. de los vasos Por tanto, sildenafilo aumenta el cGMP en las células del músculo liso vascular pulmonar produciendo relajación, lo que en pacientes con hipertensión arterial pulmonar puede conducir a una vasodilatación del lecho vascular pulmonar y, en menor medida, a una vasodilatación de la circulación sistémica.
Efectos farmacodinámicos
Estudios in vitro demostró que el sildenafil tiene selectividad por PDE5. Su efecto es mayor para la PDE5 que para otras fosfodiesterasas. Tiene una selectividad 10 veces mayor que la de la PDE6, que participa en la fototransducción de la retina. Tiene una selectividad 80 veces mayor que la de PDE1 y más de 700 veces mayor que la de PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 y 11. Específicamente, la selectividad de sildenafil por PDE5 es 4.000 veces mayor que la de PDE3, la isoenzima cAMP fosfodiesterasa específica implicada en el control de la contractilidad cardíaca.
El sildenafil provoca una disminución leve y transitoria de la presión arterial sistémica que, en la mayoría de los casos, no se traduce en efectos clínicos. Después de la administración crónica de 80 mg tres veces al día en pacientes con hipertensión sistémica, el cambio medio en la presión sistólica y diastólica desde el valor basal fue una reducción de 9,4 mmHg y 9,1 mmHg, respectivamente. Después de la administración crónica de 80 mg tres veces al día en pacientes con Hipertensión arterial Se observaron efectos menores de la reducción de la presión arterial (una reducción de la presión arterial sistólica y diastólica de 2 mmHg) A la dosis recomendada de 20 mg tres veces al día, no se observaron reducciones en la presión arterial sistólica o diastólica.
La administración de dosis orales únicas de sildenafil de hasta 100 mg a voluntarios sanos no produjo efectos clínicamente relevantes en el ECG. Tras la administración crónica de 80 mg tres veces al día en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, no se informaron efectos clínicamente relevantes en el ECG.
En un estudio sobre los efectos hemodinámicos de una dosis oral única de 100 mg de sildenafilo en 14 pacientes con enfermedad arterial coronaria grave (Enfermedad de la arteria coronaria, CAD) (estenosis de al menos una "arteria coronaria> 70%), los valores medios de la presión arterial sistólica y diastólica en reposo disminuyeron un 7% y un 6%, respectivamente, con respecto al valor basal. La presión pulmonar sistólica promedio disminuyó un 9% El sildenafil no alteró gasto cardíaco y no afectó la circulación sanguínea a través de las arterias coronarias estenóticas.
En algunos sujetos, con la ayuda del test Farnsworth-Munsell 100 HUE, una "hora después de la administración de una dosis de 100 mg, se detectaron alteraciones leves y transitorias en la percepción del color (azul / verde), sin efectos evidentes. 2 horas después administración. Se asume que el mecanismo subyacente a esta alteración en la percepción del color está relacionado con la inhibición de la PDE6, que está involucrada en la cascada de fototransducción en la retina. El sildenafilo no altera la agudeza visual ni el sentido del color. En un estudio controlado con placebo en un pequeño número de pacientes (n = 9) con degeneración macular temprana documentada relacionada con la edad, el uso de sildenafilo (dosis única de 100 mg) no mostró resultados clínicamente significativos. alteraciones en las pruebas de vista realizadas (agudeza visual, retícula de Amsler, capacidad de percibir colores con simulación de semáforos, perimetría de Humphrey y fotoestrés).
Eficacia clínica y seguridad
Eficacia en pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar (HAP)
Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 278 pacientes con hipertensión arterial pulmonar primaria, hipertensión arterial pulmonar asociada con enfermedad del tejido conectivo e hipertensión arterial pulmonar después de la reparación quirúrgica de lesiones cardíacas congénitas. Aleatorizados a uno de cuatro grupos de tratamiento : placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg o sildenafil 80 mg, tres veces al día. De los 278 pacientes aleatorizados, 277 recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio. La población del estudio consistió en 68 (25%) hombres y 209 ( 75%) mujeres con una edad media de 49 años (rango: 18-81 años) y con una distancia de medición de 6 minutos al inicio del estudio entre 100 y 450 metros (inclusive) (promedio = 344 metros). La hipertensión pulmonar primaria se diagnosticó en 175 pacientes (63%), la hipertensión arterial pulmonar con enfermedad del tejido conectivo en 84 pacientes (30%) y la hipertensión arterial pulmonar después de la cirugía en 18 pacientes (7%) reparadora de malformaciones congénitas del corazón. . La mayoría de los pacientes estaban en la Clase funcional II de la OMS (107/277; 39%) o III (160/277; 58%) con una distancia media de caminata en 6 minutos al inicio del estudio de 378 y 326 metros, respectivamente; menos pacientes fueron de Clase I (1/277; 0,4%) o IV (9/277; 3%). Pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ventrículo izquierdo
Se agregó sildenafil (o placebo) a la terapia de base de los pacientes que podría haber incluido una combinación de anticoagulantes, digoxina, bloqueadores de los canales de calcio, diuréticos u oxígeno. No se permitió el uso de prostaciclina, análogos de prostaciclina y antagonistas de los receptores de endotelina como terapia complementaria y tampoco se permitió la adición de arginina. Los pacientes que no respondieron al tratamiento previo con bosentan fueron excluidos del estudio.
El criterio principal de valoración de la eficacia fue el cambio desde el valor inicial en la distancia de caminata de 6 minutos (6MWD) después de 12 semanas. Se observó un aumento estadísticamente significativo en la 6MWD en los 3. grupos tratados con sildenafil en comparación con el placebo. Los aumentos corregidos con placebo en la 6MWD fueron 45 metros (p
Cuando se analizó por clase funcional de la OMS, se observó un aumento estadísticamente significativo en la 6MWD en el grupo de dosis de 20 mg. Para las clases II y III, se observaron aumentos corregidos con placebo de 49 metros (p = 0,0007) y 45 metros (p = 0,0031), respectivamente.
La mejora en la 6MWD fue evidente después de 4 semanas de tratamiento y este efecto se mantuvo en las semanas 8 y 12. Los resultados fueron generalmente consistentes en los subgrupos basados en la etiología (hipertensión arterial pulmonar primaria y asociada con enfermedad del tejido conectivo), clase funcional de la OMS, sexo , raza, área geográfica, presión arterial pulmonar media (presión arterial pulmonar media - mPAP) e índice de resistencia vascular pulmonar (Índice de resistencia vascular pulmonar - PVRI).
Los pacientes con todas las dosis de sildenafil lograron reducciones estadísticamente significativas en la presión arterial pulmonar media (mPAP) y la resistencia vascular pulmonar (PVR) en comparación con los pacientes tratados con placebo. Los efectos del tratamiento corregido con placebo sobre mPAP fueron - 2,7 mmHg (p = 0,04), - 3,0 mmHg (p = 0,01) y - 5,1 mmHg (p
Una mayor proporción de pacientes que recibieron cada una de las dosis de sildenafil (es decir, 28%, 36% y 42% de los sujetos que tomaron sildenafil en dosis de 20 mg, 40 mg y 80 mg tres veces al día, respectivamente) mostraron una mejoría hasta al menos una clase funcional de la OMS. a las 12 semanas, en comparación con placebo (7%). Las respectivas razones de probabilidad fueron 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) y 5,75 (p
Datos de supervivencia a largo plazo en la población ingenua
Los pacientes inscritos en el estudio fundamental fueron elegibles para participar en un estudio de extensión a largo plazo de etiqueta abierta. Después de 3 años, el 87% de los pacientes tomaban una dosis de 80 mg tres veces al día. Un total de 207 pacientes fueron tratados con Revatio en el estudio principal y se evaluó su supervivencia a largo plazo durante un mínimo de 3 años. En esta población, Kaplan -Las estimaciones de supervivencia de Meier a 1, 2 y 3 años fueron del 96%, 91% y 82%, respectivamente. En pacientes con clase funcional II de la OMS al inicio, la supervivencia a 1, 2 y 3 años fue del 99%, 91% y 84% respectivamente y para los pacientes con clase funcional III de la OMS al inicio del estudio fue del 94%, 90% y 81%, respectivamente.
Eficacia en pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar (cuando Revatio se usa en combinación con epoprostenol)
Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 267 pacientes con hipertensión arterial pulmonar estabilizada con epoprostenol intravenoso. Los pacientes con hipertensión arterial pulmonar incluyeron aquellos con hipertensión arterial pulmonar primaria (212/267; 79%) y con hipertensión arterial pulmonar asociada con enfermedad del tejido conectivo (55/267; 21%). La mayoría de los pacientes eran de clase funcional II de la OMS (68/267; 26%) o III (175/267; 66%); varios pacientes tenían clase funcional I (3 / 267; 1%) o IV (16/267; 6%) al inicio; para un pequeño número de pacientes (5/267; 2%), la Clase funcional de la OMS no fue Nota.
Los pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con placebo o sildenafil (con titulación predeterminada a partir de 20 mg y aumentando a 40 mg hasta 80 mg, tres veces al día, según la tolerabilidad) cuando se usa en combinación con epoprostenol por vía intravenosa.
El criterio principal de valoración de la eficacia fue el cambio desde el inicio hasta la semana 16 en la prueba de distancia de caminata de 6 minutos. Hubo un beneficio clínico estadísticamente significativo del sildenafil sobre el placebo en una distancia de caminata de 6 minutos. Aumento medio corregido con placebo en una distancia de 26 Se observó metros a favor del sildenafil (IC del 95%: 10,8; 41,2) (p = 0,0009). Para los pacientes con una distancia de caminata inicial ≥ 325 metros, el efecto del tratamiento fue de 38,4 metros a favor del sildenafilo; para pacientes con una distancia caminada al inicio del estudio
Los pacientes tratados con sildenafil lograron una reducción estadísticamente significativa de la presión arterial pulmonar media (mPAP) en comparación con los pacientes tratados con placebo. Se observó un efecto del tratamiento medio corregido con placebo de -3,9 mmHg a favor del sildenafil (IC del 95%: -5,7; -2,1) (p = 0,00003). Un criterio de valoración secundario es indicar el tiempo hasta el empeoramiento clínico, definido como el tiempo desde aleatorización hasta la aparición del primer episodio de empeoramiento clínico (muerte, trasplante de pulmón, inicio del tratamiento con bosentan o deterioro clínico que requiera modificación del tratamiento con epoprostenol). El tratamiento con sildenafilo prolongó significativamente el tiempo hasta el empeoramiento clínico de la hipertensión arterial pulmonar en comparación con el placebo (p = 0,0074). Se produjeron episodios de empeoramiento clínico en 23 pacientes del grupo de placebo (17,6%), en comparación con 8 pacientes del grupo de tratamiento con sildenafilo (6,0%). %).
Datos de supervivencia a largo plazo en el estudio de base con epoprostenol
Los pacientes inscritos en el estudio de tratamiento complementario de epoprostenol fueron elegibles para inscribirse en un estudio abierto de extensión a largo plazo. A los 3 años, el 68% de los pacientes estaban tomando una dosis de 80 mg tres veces al día. En total, se trató a 134 pacientes con Revatio en el estudio inicial y se evaluó su supervivencia a largo plazo durante un mínimo de 3 años. En esta población, las estimaciones de supervivencia de Kaplan-Meier a 1, 2 y 3 años fueron del 92%, respectivamente, 81% y 74% .
Eficacia y seguridad en pacientes adultos con HAP (uso en combinación con bosentan)
Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 103 sujetos clínicamente estables con HAP (clase funcional II y III de la OMS) que habían estado tomando bosentan durante al menos tres meses. Los pacientes con HAP incluyeron sujetos con HAP. Primaria y HAP. asociada con enfermedad del tejido conectivo Los pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo o sildenafil (20 mg tres veces al día) en combinación con bosentan (62,5-125 mg dos veces al día).
El criterio principal de valoración de la eficacia fue un cambio en la 6MWD con respecto al valor inicial en la semana 12. Los resultados indican que no hay una diferencia significativa en el cambio medio con respecto al valor inicial en la 6MWD entre sildenafil (20 mg tres veces al día) y placebo (13, 62 m (95 % IC: -3,89 a 31,12) y 14,08 m (95% IC: -1,78 a 29,95), respectivamente).
Se observaron diferencias en la 6MWD entre pacientes con HAP primaria y pacientes con HAP asociada con enfermedad del tejido conectivo. Para los sujetos con HAP primaria (67 sujetos), los cambios medios desde el valor inicial fueron 26,39 m (IC del 95%: 10,70 a 42,08) y 11,84 m (IC del 95%: -8,83 a 32,52), para los grupos de sildenafil y placebo, respectivamente. Sin embargo, para los sujetos con HAP asociada con enfermedad del tejido conectivo (36 sujetos), los cambios medios desde el inicio fueron -18,32 m (IC del 95%: -65,66 a 29,02) y 17,50 m (IC del 95%: -9,41 a 44,41), para los grupos de sildenafil y placebo, respectivamente.
En general, las reacciones adversas fueron generalmente similares entre los dos grupos de tratamiento (sildenafilo más bosentan frente a bosentan solo) y coherentes con el perfil de seguridad conocido de sildenafilo en monoterapia (ver secciones 4.4 y 4.5).
Población pediátrica
Un total de 234 sujetos de entre 1 y 17 años fueron tratados en un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, de grupos paralelos y de dosis variable. Los sujetos (38% hombres y 62% mujeres) tenían un peso corporal ≥ 8 kg y tenían hipertensión pulmonar primaria (HPP) [33%] o hipertensión arterial pulmonar (HAP) secundaria a cardiopatía congénita [derivación sistémica-pulmonar 37% , reparación quirúrgica 30%]. En este ensayo, 63 de 234 pacientes (27%) tenían edad y 171 de 234 pacientes (73%) tenían 7 años o más (dosis baja de sildenafil = 40; dosis media = 38; y dosis alta = 49; placebo = 44) . La mayoría de los sujetos pertenecían a la clase funcional I de la OMS (75/234; 32%) o clase II (120/234; 51%) al inicio; menos pacientes pertenecían a la clase III (35/234; 15%) o clase IV (1 / 234; 0,4%); para algunos pacientes (3/234; 1,3%), se desconocía la clase funcional de la OMS.
Los pacientes nunca habían recibido una terapia específica para la HAP y no se permitió en el estudio el uso de prostaciclina, análogos de prostaciclina y antagonistas de los receptores de endotelina, ni tampoco la suplementación con arginina, nitratos, alfabloqueantes e inhibidores potentes del CYP450 3A4. El objetivo del estudio fue evaluar la eficacia de 16 semanas de tratamiento crónico con sildenafil oral en pacientes pediátricos para mejorar la capacidad de ejercicio, según la prueba.
Ejercicio cardiopulmonar (Prueba de esfuerzo cardiopulmonar, CPET) en pacientes que se desarrollaron lo suficiente como para permitir la prueba (n = 115). Los criterios de valoración secundarios incluyeron la monitorización hemodinámica, la evaluación de los síntomas, la clase funcional de la OMS, los cambios en el tratamiento de base y las mediciones de la calidad de vida.
Los sujetos se distribuyeron en uno de los tres grupos de tratamiento con sildenafil: recibieron regímenes de Revatio tres veces al día en dosis bajas (10 mg), medianas (10-40 mg) o altas (20-80 mg), o placebo. Las dosis reales administradas en un grupo dependieron del peso corporal (ver sección 4.8). El porcentaje de pacientes tratados con medicamentos de apoyo al inicio del estudio (anticoagulantes, digoxina, bloqueantes de los canales de calcio, diuréticos y / u oxígeno) fue similar en el grupo de tratamiento combinado con sildenafil (47,7%) y en el grupo de tratamiento con placebo (41,7%).
El criterio de valoración principal fue el cambio porcentual corregido con placebo en el VO2 máximo desde el inicio hasta la semana 16, según el CPET en los grupos de dosis combinados (Tabla 2). Un total de 106 de 234 sujetos (45%), que incluían niños ≥ 7 años de edad que se desarrolló lo suficiente como para permitir la prueba. Los niños que consumieron oxígeno (VO2) fue comparable en todos los grupos de tratamiento con sildenafil (17,37 a 18,03 ml / kg / min), y ligeramente superior para el grupo de tratamiento con placebo (20,02 ml / kg / min). Los resultados del análisis principal (grupos de dosis combinada versus placebo) no fueron estadísticamente significativos (p = 0,056) (ver Tabla 2). La diferencia estimada entre la dosis media de sildenafil y placebo fue del 11,33% (IC del 95%: 1,72 a 20,94). ) (ver Tabla 2).
Tabla 2: Cambio porcentual corregido con placebo en el VO2 pico desde el inicio por grupos de tratamiento activo
n = 29 para el grupo placebo
Estimaciones basadas en ANCOVA con ajustes para covariables de VO2, línea de base máxima, etiología y grupos de peso corporal
Se observaron mejoras relacionadas con la dosis con el índice de resistencia vascular pulmonar (Índice de resistencia vascular pulmonar, PVRI) y presión arterial pulmonar media (presión arterial pulmonar media, mPAP). Los grupos de dosis media y alta de sildenafil mostraron reducciones en el PVRI en comparación con el placebo, del 18% (IC del 95%: 2% al 32%) y del 27% (IC del 95%: 14% al 39%), respectivamente; mientras que el grupo de dosis baja no mostró diferencias significativas en comparación con el placebo (diferencia del 2%). Los grupos de dosis media y alta de sildenafil mostraron cambios en la mPAP desde el inicio en comparación con el placebo de -3,5 mmHg (IC del 95%: -8,9; 1,9) y -7,3 mmHg (IC del 95%: -12,4; -2,1), respectivamente; mientras que el grupo de dosis baja mostró una pequeña diferencia en comparación con el placebo (diferencia de 1,6 mmHg). Con el índice cardíaco, se observaron mejoras en los tres grupos de sildenafil en comparación con placebo, 10%, 4% y 15% para los grupos de dosis baja, media y alta, respectivamente.
Solo se demostraron mejoras significativas en la clase funcional en sujetos con dosis altas de sildenafil en comparación con placebo. Los odds ratios para los grupos de dosis baja, media y alta de sildenafil en relación con el placebo fueron 0,6 (IC del 95%: 0,18, 2,01), 2,25 (IC del 95%: 0,75, 6)., 69) y 4,52 (IC del 95%: 1,56; 13,10), respectivamente.
Datos de estudios de extensión a largo plazo
De los 234 sujetos pediátricos tratados en el estudio controlado con placebo a corto plazo, 220 ingresaron al estudio de extensión a largo plazo. Los sujetos que fueron asignados al grupo de placebo en el estudio a corto plazo fueron reasignados al azar al tratamiento con sildenafil; los sujetos que pesaban ≤ 20 kg ingresaron a los grupos de dosis media o alta (1: 1), mientras que los sujetos que pesaban> 20 kg ingresaron a los grupos de dosis baja, media o alta (1: 1: 1). De los 229 sujetos que recibieron sildenafil en general, 55, 74 y 100 sujetos estaban en los grupos de dosis baja, media y alta, respectivamente. Durante los estudios a corto y largo plazo, la duración total del tratamiento desde el inicio doble ciego para cada sujeto individual osciló entre 3 y 3129 días. En los grupos de tratamiento con sildenafilo, la duración media del tratamiento con sildenafilo fue de 1696 días (excluyendo el 5 sujetos que recibieron placebo doble ciego y que no fueron tratados en el estudio de extensión a largo plazo).
Las estimaciones de supervivencia a 3 años de Kaplan-Meier en pacientes> 20 kg de peso al inicio del estudio fueron del 94%, 93% y 85% en los grupos de dosis baja, media y alta, respectivamente; para pacientes de ≤ 20 kg de peso al inicio del estudio, las estimaciones de supervivencia fueron del 94% y 93% para los sujetos en los grupos de dosis media y alta, respectivamente (ver secciones 4.4 y 4.8).
Se informó un total de 42 muertes durante el estudio, tanto durante el tratamiento como durante el seguimiento de la supervivencia. 37 muertes ocurrieron antes de la decisión del Comité de Monitoreo de Datos de escalar la dosis en pacientes a una dosis más baja, según el desequilibrio en los datos de mortalidad que se encontraron con el aumento de las dosis de sildenafil. Entre estas 37 muertes, el número (%) de muertes fue de 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) y 22/100 (22%) en los grupos de dosis baja, media y alta, respectivamente 5 muertes Las causas de muerte estuvieron relacionadas con la hipertensión arterial pulmonar. No se deben utilizar dosis superiores a las recomendadas en pacientes pediátricos con hipertensión arterial pulmonar (ver secciones 4.2 y 4.4).
El VO2 máximo se evaluó 1 año desde el inicio del estudio controlado con placebo. De los sujetos tratados con sildenafil que se desarrollaron para permitir el CPET, 59/114 sujetos (52%) no mostraron un empeoramiento del VO2 máximo desde el inicio del tratamiento con sildenafil. De manera similar, 191 de 229 sujetos (83%) que recibieron sildenafil habían mantenido o mejorado su clase funcional de la OMS en la evaluación de 1 año.
La Agencia Europea de Medicamentos ha pospuesto la obligación de presentar los resultados de los estudios de Revatio en recién nacidos con hipertensión arterial pulmonar (HAP) (ver sección 4.2 para información sobre uso pediátrico).
05.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
El sildenafil se absorbe rápidamente. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan dentro de los 30 a 120 minutos (mediana de 60 minutos) de la administración oral en ayunas. La biodisponibilidad absoluta media después de la administración oral es del 41% (rango 25-63%). Después de la administración oral tres veces al día, el AUC y la Cmax aumentan proporcionalmente en el rango de dosis de 20 a 40 mg. Después de la administración oral de 80 mg tres veces al día, se observó un aumento en los niveles plasmáticos de sildenafil mayor que un aumento proporcional a la dosis. En pacientes con hipertensión arterial pulmonar, la biodisponibilidad oral de sildenafil después de la administración de 80 mg tres veces al día fue en promedio un 43% (IC del 90%: 27% -60%) más alta que con las dosis más bajas.
Cuando el sildenafilo se toma con las comidas, la tasa de absorción se reduce con un retraso medio de la T de 60 minutos y una reducción media de la Cmax del 29%. Sin embargo, el grado de absorción no se vio afectado significativamente (el AUC se redujo en un 11%).
Distribución
El volumen de distribución medio en estado estacionario de sildenafilo (Vss), es decir, distribución tisular, es de 105 l. Tras el uso de dosis orales de 20 mg tres veces al día, la concentración plasmática total media a máxima de sildenafilo en estado de equilibrio es de aproximadamente 113 ng / ml.
El sildenafil y su principal metabolito circulante, el N-desmetilo, se unen en un 96% a las proteínas plasmáticas. La unión a proteínas es independiente de las concentraciones totales del fármaco.
Biotransformación
El sildenafilo se metaboliza principalmente por las isoenzimas microsomales hepáticas CYP3A4 (ruta principal) y CYP2C9 (ruta secundaria). El principal metabolito se deriva de la N-desmetilación del sildenafil. Este metabolito tiene un perfil de selectividad para la fosfodiesterasa similar al del sildenafil y una potencia in vitro para la PDE5 aproximadamente el 50% de la del medicamento inalterado.
El metabolito N-desmetilo se metaboliza adicionalmente, con una vida media terminal de aproximadamente 4 horas.
En pacientes con hipertensión arterial pulmonar, las concentraciones plasmáticas del metabolito N-desmetilo son aproximadamente el 72% de las de sildenafil después de la administración de 20 mg tres veces al día (lo que resulta en una contribución del 36% a los efectos farmacológicos de sildenafil). Se desconoce el efecto resultante sobre la eficacia.
Eliminación
El aclaramiento corporal total de sildenafilo es de 41 l / hy la semivida terminal es de 3-5 horas. Tras la administración oral o intravenosa, el sildenafilo se elimina como metabolitos, principalmente en las heces (aproximadamente el 80% de la dosis oral administrada). menor grado en la orina (aproximadamente el 13% de la dosis oral administrada).
Farmacocinética en grupos particulares de pacientes
Personas mayores
Se observó una reducción en el aclaramiento de sildenafil en voluntarios sanos de edad avanzada (≥ 65 años), con concentraciones plasmáticas de sildenafil y el metabolito activo N-desmetil aproximadamente un 90% más altas que las encontradas en voluntarios sanos más jóvenes (18-45 años). Debido a las diferencias relacionadas con la edad en la unión a proteínas plasmáticas, el aumento correspondiente en las concentraciones plasmáticas de sildenafilo libre fue aproximadamente del 40%.
Insuficiencia renal
En voluntarios con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina = 30-80 ml / min), no se observaron alteraciones en la farmacocinética de sildenafilo tras la administración de una dosis oral única de 50 mg. En voluntarios con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina
Además, el AUC y la Cmáx del metabolito N-desmetilo aumentaron significativamente en un 200% y un 79%, respectivamente, en sujetos con insuficiencia renal grave en comparación con sujetos con función renal normal.
Deterioro hepático
En voluntarios con cirrosis hepática leve a moderada (Child-Pugh A y B), se observó una reducción en el aclaramiento de sildenafil, lo que resultó en un aumento en el AUC (85%) y Cmax (47%), en comparación con voluntarios de edad comparable. no tiene insuficiencia hepática. Además, el AUC y la Cmáx del metabolito N-desmetilo aumentaron significativamente en un 154% y un 87% respectivamente en pacientes con cirrosis en comparación con sujetos con función hepática normal.No se ha estudiado la farmacocinética de sildenafilo en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Farmacocinética poblacional
En pacientes con hipertensión arterial pulmonar, las concentraciones medias en estado estacionario fueron un 20-50% más altas en el rango de dosis estudiado de 20-80 mg tres veces al día en comparación con voluntarios sanos, el doble de Cmin en comparación con voluntarios sanos. Ambos datos sugieren un aclaramiento menor y / o una mayor biodisponibilidad oral de sildenafil en pacientes con hipertensión arterial pulmonar en comparación con voluntarios sanos.
Población pediátrica
A partir del análisis del perfil farmacocinético de sildenafil en pacientes que participaron en ensayos clínicos pediátricos, se demostró que el peso corporal es un buen predictor de la exposición al fármaco en niños. Los valores de la vida media plasmática de sildenafilo se calcularon en un rango de 4,2 a 4,4 horas en el rango de peso corporal de 10 a 70 kg y no mostraron diferencias que pudieran parecer clínicamente relevantes. La Cmáx después de una dosis oral única de 20 mg de sildenafilo se estimó en 49, 104 y 165 ng / ml para pacientes de 70, 20 y 10 kg, respectivamente. La Cmax después de una dosis oral única de 10 mg de sildenafil se estimó en 24, 53 y 85 ng / ml para pacientes de 70, 20 y 10 kg, respectivamente. T se calculó en aproximadamente 1 hora y fue casi independiente del peso corporal.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.
En las crías de ratones tratados con 60 mg / kg de sildenafil antes y después del nacimiento, una reducción del tamaño de las crías, una reducción del peso de las crías el día 1 y una reducción de la supervivencia el día 4 con una "exposición al fármaco aproximadamente cincuenta veces superior a la esperada en humanos exposición con la dosis de 20 mg tres veces al día Se observaron efectos en estudios no clínicos con exposiciones consideradas suficientemente superiores a la exposición humana máxima y esto indica poca relevancia para el uso clínico.
No hubo reacciones adversas, con posible relevancia para el uso clínico, en animales a niveles de exposición clínicamente relevantes que no se observaron también en los estudios clínicos.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Núcleo:
Celulosa microcristalina
Fosfato de hidrógeno de calcio (anhidro)
Croscarmelosa sódica
Estearato de magnesio
Película de revestimiento:
Hipromelosa
Dióxido de titanio (E171)
Lactosa monohidrato
Triacetato de glicerol
06.2 Incompatibilidad
Irrelevante.
06.3 Período de validez
5 años.
06.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar por encima de 30 ° C. Almacenar en el paquete original para protegerlo de la humedad.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Blísteres de PVC / Aluminio en envases de 90 comprimidos
Envase de 90 comprimidos en caja de cartón.
Blísteres de PVC / Aluminio en envases de 300 comprimidos
Envase de 300 comprimidos en caja de cartón
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
No hay instrucciones especiales para su eliminación.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Reino Unido.
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU / 1/05/318/001
EU / 1/05/318/004
036982041
036982015
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 28 de octubre de 2005
Última fecha de renovación: 23 de septiembre de 2010
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
D.CCE Julio de 2016
