Ingredientes activos: Vacuna contra el virus del papiloma humano [Tipos 6, 11, 16, 18] (recombinante, adsorbida)
Gardasil, suspensión inyectable
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
SUSPENSIÓN INYECTABLE GARDASIL
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
1 dosis (0,5 ml) contiene aproximadamente:
Virus del papiloma humano1 tipo 6 proteína L1 20 mcg
Virus del papiloma humano1 tipo 11 Proteína L1 40 mcg
Virus del papiloma humano1 tipo 16 Proteína L1 40 mcg
Virus del papiloma humano1 tipo 18 Proteína L1 20 mcg
1 Virus del papiloma humano = VPH.
2 Proteína L1 en forma de partículas similares a virus producidas por células de levadura (Saccharomycescerevisiae CANADE 3C-5 (Cepa 1895)) mediante tecnología de ADN recombinante.
3 adsorbido en adyuvante de sulfato de hidroxifosfato de aluminio amorfo (0,225 miligramos de Al).
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Suspensión inyectable.
Antes de agitar, Gardasil puede aparecer como un líquido transparente con un precipitado blanco. Después de agitarlo bien, aparece como un líquido blanco opalescente.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
Gardasil es una vacuna indicada para su uso a partir de los 9 años para la prevención de:
- lesiones genitales precancerosas (del cuello uterino, vulva y vagina), lesiones anales precancerosas, cánceres de cuello uterino y cánceres anales causados por varios tipos oncogénicos de virus del papiloma humano (VPH)
- lesiones genitales (condiloma acuminado) causadas por tipos específicos de VPH
Consulte las secciones 4.4 y 5.1 para obtener información importante sobre datos de apoyo para indicaciones terapéuticas.
El uso de Gardasil debe establecerse de acuerdo con las recomendaciones oficiales.
04.2 Posología y forma de administración
Dosis
Individuos de 9 a 13 años inclusive
Gardasil se puede administrar de acuerdo con un programa de 2 dosis (0,5 ml a los 0,6 meses) (ver sección 5.1).
Si la segunda dosis de la vacuna se administra antes de los 6 meses posteriores a la primera dosis, siempre se debe administrar una tercera dosis.
Alternativamente, Gardasil se puede administrar de acuerdo con un programa de 3 dosis (0,5 ml a los 0, 2, 6 meses).
La segunda dosis debe administrarse al menos un mes después de la primera dosis y la tercera dosis al menos 3 meses después de la segunda dosis. Las tres dosis deben administrarse dentro de un período de 1 año.
Personas mayores de 14 años
Gardasil debe administrarse de acuerdo con un programa de 3 dosis (0,5 ml a los 0, 2, 6 meses).
La segunda dosis debe administrarse al menos un mes después de la primera dosis y la tercera dosis debe administrarse al menos 3 meses después de la segunda dosis. Las tres dosis deben administrarse dentro del período de 1 año.
El uso de Gardasil debe estar de acuerdo con las recomendaciones oficiales.
Población pediátrica:
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Gardasil en niños menores de 9 años No hay datos disponibles (ver sección 5.1).
Se recomienda que las personas que reciben una primera dosis de Gardasil completen el ciclo de vacunación con Gardasil (ver sección 4.4).
No se ha establecido la necesidad de una dosis de refuerzo.
Método de administración
La vacuna debe administrarse mediante inyección intramuscular. El sitio preferido es la región deltoidea de la parte superior del brazo o el área anterolateral superior del muslo.
Gardasil no debe inyectarse por vía intravascular. No se ha estudiado la administración subcutánea e intradérmica. No se recomiendan estos métodos de administración (ver sección 6.6).
04.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad a los principios activos oa alguno de los excipientes.
Las personas que desarrollen síntomas indicativos de hipersensibilidad después de recibir una dosis de Gardasil no deben recibir dosis adicionales de Gardasil.
La administración de Gardasil debe posponerse en personas que padecen una enfermedad febril aguda grave. Sin embargo, la presencia de una infección leve, como una infección leve del tracto respiratorio superior o una fiebre leve, no es una contraindicación para la inmunización.
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
La decisión de vacunar a un sujeto debe tener en cuenta el riesgo de exposición previa al VPH y el beneficio potencial de la vacunación.
Como ocurre con todas las vacunas inyectables, siempre se debe disponer de un tratamiento médico adecuado en caso de que se produzca una reacción anafiláctica poco frecuente tras la administración de la vacuna.
El síncope (desmayo) puede ocurrir después, o incluso antes, de cualquier vacunación, especialmente en adolescentes, como una respuesta psicógena a la inyección de la aguja. Este fenómeno puede ir acompañado de diversos trastornos neurológicos como alteraciones visuales transitorias, parestesias y movimientos tónicos. fase de recuperación Por lo tanto, los sujetos vacunados deben mantenerse en observación durante aproximadamente 15 minutos después de la administración de la vacuna.
Es importante que se implementen los procedimientos adecuados para evitar lesiones causadas por desmayos.
Como ocurre con cualquier otra vacuna, es posible que la vacunación con Gardasil no garantice la protección de todas las personas vacunadas.
Gardasil solo protegerá contra las enfermedades causadas por los tipos de VPH 6, 11, 16 y 18, y en un grado limitado frente a las enfermedades causadas por algunos tipos de VPH relacionados (ver sección 5.1). Por lo tanto, se deben seguir tomando las precauciones adecuadas contra las enfermedades de transmisión sexual.
Gardasil está indicado solo para uso profiláctico y no tiene ningún efecto sobre las infecciones activas o la enfermedad clínica establecida por VPH. No se demostró que Gardasil tenga un efecto terapéutico. Por lo tanto, la vacuna no está indicada para el tratamiento del cáncer de cuello uterino, lesiones displásicas de alto grado del cuello uterino, vulva y vagina o verrugas genitales. La vacuna tampoco está indicada para prevenir la progresión de otras lesiones existentes relacionadas con el virus del papiloma humano.
Gardasil no previene las lesiones debidas a un tipo de VPH de la vacuna en personas infectadas con el mismo tipo de VPH en el momento de la vacunación (ver sección 5.1).
Para el uso de Gardasil en mujeres adultas, se debe tener en cuenta la variabilidad de la prevalencia de los tipos de VPH en diferentes áreas geográficas.
La vacunación no reemplaza la detección sistemática del cuello uterino. Dado que ninguna vacuna es 100% efectiva y que Gardasil no protege contra todos los tipos de VPH o infecciones preexistentes por VPH, la detección sistemática del cuello uterino sigue siendo fundamental y debe realizarse de acuerdo con las recomendaciones locales.
La seguridad e inmunogenicidad de la vacuna se evaluaron en personas con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) de entre 7 y 12 años (ver sección 5.1). Es posible que las personas con una respuesta inmunitaria reducida, debido al uso de una terapia inmunosupresora fuerte, un defecto genético u otras causas, no respondan a la vacuna.
Esta vacuna debe administrarse con precaución a personas con trombocitopenia o cualquier otro trastorno de la coagulación, ya que pueden producirse hemorragias en estas personas después de la administración intramuscular.
Actualmente se están realizando estudios de extensión a largo plazo para determinar la duración de la protección (ver sección 5.1).
No existen datos de seguridad, inmunogenicidad o eficacia que respalden la intercambiabilidad de Gardasil con otras vacunas contra el VPH.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
En todos los estudios clínicos, se excluyeron los sujetos que habían recibido inmunoglobulinas o hemoderivados humanos en los 6 meses anteriores a la primera dosis de vacuna.
Usar con otras vacunas
La administración concomitante (sin embargo, en diferentes lugares de inyección para las vacunas inyectables) de Gardasil con la vacuna contra la hepatitis B (recombinante) no interfiere con la respuesta inmune a los tipos de VPH. El nivel de anti-HBs seroprotector ≥ 10 mUI / ml) no cambió (96,5% para la vacunación concomitante y el 97,5% para la vacuna contra la hepatitis B administrada sola).
Los títulos geométricos medios de anticuerpos anti-HBs se redujeron con la coadministración, sin embargo, no se ha establecido la importancia clínica de esta observación.
Gardasil se puede administrar concomitantemente con una vacuna de refuerzo combinada que contiene difteria (d) y tétanos (T) junto con tos ferina [componente acelular] (ap) y / o poliomielitis [inactivada] (IPV) (vacunas dTap, dT-IPV, dTap- IPV) sin interferir de ninguna manera con la respuesta inmune a los diferentes componentes de cada vacuna. Sin embargo, se observó una tendencia más baja en los niveles de GMT anti-VPH en el grupo de pacientes que recibieron la coadministración.
Se desconoce la importancia clínica de esta observación. Estos datos se basan en los resultados observados en un estudio clínico realizado mediante la administración de una vacuna combinada dTap-IPV de forma concomitante con la primera dosis de Gardasil (ver sección 4.8).
No se ha estudiado la coadministración de Gardasil con vacunas distintas de las mencionadas anteriormente.
Usar con anticonceptivos hormonales.
En los ensayos clínicos, el 57,5% de las mujeres de 16 a 26 años y el 31,2% de las mujeres de 24 a 45 años que recibieron Gardasil estaban usando anticonceptivos hormonales durante el período de vacunación.El uso de anticonceptivos hormonales no parece haber afectado la respuesta inmunitaria a Gardasil.
04.6 Embarazo y lactancia
El embarazo
No se han realizado estudios de vacunas específicos en mujeres embarazadas. Durante el programa de desarrollo clínico, 3.819 mujeres (de las cuales 1.894 recibieron la vacuna y 1.925 el placebo) desarrollaron al menos un embarazo. No se informaron diferencias significativas en el tipo de anomalías o en la proporción de embarazos fallidos en las mujeres que recibieron Gardasil y las que recibieron placebo. Estos datos sobre mujeres embarazadas (más de 1000 casos afectados) indican que no hay malformaciones ni toxicidad fetal / neonatal.
Los datos sobre la administración de Gardasil durante el embarazo no han proporcionado ningún informe sobre la seguridad de uso. Sin embargo, estos datos son insuficientes para recomendar el uso de Gardasil durante el embarazo, por lo que debe posponerse la vacunación hasta la finalización del embarazo.
Hora de la comida
En las madres lactantes que recibieron Gardasil o placebo durante el período de vacunación de los ensayos clínicos, la incidencia de reacciones adversas en las madres y los lactantes fue comparable entre el grupo de la vacuna y el placebo. Además, la inmunogenicidad de la vacuna fue comparable entre las madres lactantes y las mujeres que fueron no amamantando durante la administración de la vacuna.
Por tanto, Gardasil puede utilizarse durante la lactancia.
Fertilidad
Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos con respecto a la toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). No se observó ningún efecto sobre la fertilidad masculina en ratas (ver sección 5.3).
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
04.8 Efectos indeseables
A. Resumen del perfil de seguridad
En 7 ensayos clínicos (incluidos 6 controlados con placebo), las personas inscritas recibieron Gardasil o placebo el día de la inscripción y aproximadamente 2 y 6 meses después de la inscripción. Pocas personas (0,2%) interrumpieron el ensayo debido a reacciones adversas. Se evaluó la seguridad, tanto para toda la población de estudio (6 estudios) como para un subgrupo predefinido de la población de estudio (1 estudio), basándose en la vigilancia de la tarjeta de vacunación (VRC - boleta de informe de vacunación), dentro de los 14 días siguientes a cada inyección de Gardasil o placebo. Las personas que fueron monitoreadas sobre la base de la vigilancia a través de la tarjeta de vacunación del VRC incluyeron 10.088 personas que recibieron Gardasil (incluidas 6.995 mujeres de 9 a 45 años y 3.093 hombres de 9 a 26 años, en el momento de la inscripción) y 7995 personas que recibieron placebo ( 5.692 mujeres y 2.303 hombres).
Las reacciones adversas más comunes observadas fueron las del lugar de la inyección (77,1% de los vacunados dentro de los 5 días posteriores a cada sesión de vacunación) y dolor de cabeza (16,6% de los vacunados). Estas reacciones adversas fueron generalmente de intensidad leve o moderada.
B. Cuadro resumen de reacciones adversas
Estudios clínicos
La Tabla 1 presenta las reacciones adversas relacionadas con la vacuna que se observaron en los sujetos que recibieron Gardasil con una frecuencia de al menos el 1,0%, y también con más frecuencia que la observada en los sujetos que recibieron placebo. Las reacciones se agruparon por frecuencia de acuerdo con la siguiente convención :
[Muy frecuentes (≥ 1/10); Frecuentes (≥ 1/100 a
Experiencia poscomercialización
La Tabla 1 también incluye eventos adversos adicionales que se notificaron espontáneamente durante el uso poscomercialización de Gardasil en todo el mundo. Dado que estos eventos se informaron voluntariamente a partir de un tamaño de población incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con exposición a la vacuna. En consecuencia, la frecuencia de estos eventos adversos se define como "desconocida".
Tabla 1: Eventos adversos después de la administración de Gardasil durante los estudios vigilancia clínica y poscomercialización
* Eventos adversos posteriores a la comercialización (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
1 En los ensayos clínicos, se observaron mareos como una reacción adversa común en mujeres. En los hombres, los mareos no se observaron con mayor frecuencia en los sujetos vacunados que en los sujetos que recibieron placebo.
Además, en los ensayos clínicos se observaron reacciones adversas que los investigadores consideraron relacionadas con la vacuna o el placebo con una frecuencia inferior al 1%:
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Muy raras: broncoespasmo.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Raras: urticaria.
Se informaron nueve casos (0,06%) de urticaria en el grupo de Gardasil y se observaron 20 casos (0,15%) en el grupo de placebo que contenía adyuvante.
Durante los ensayos clínicos, los individuos de la población evaluada para determinar la seguridad en el uso informaron sobre cualquier condición médica nueva durante el período de seguimiento. Entre las 15,706 personas que recibieron Gardasil y 13,617 personas que recibieron placebo, se informaron 39 casos de artritis / artropatía inespecífica, incluidos 24 en el grupo de Gardasil y 15 en el grupo de placebo.
En un estudio clínico en el que participaron 843 adolescentes sanos (hombres y mujeres) de entre 11 y 17 años, la administración de la primera dosis de Gardasil de forma concomitante con una combinación de difteria, tétanos, tos ferina [componente acelular] y poliomielitis [inactivada] mostró que el lugar de la inyección Se notificaron con mayor frecuencia hinchazón y dolor de cabeza después de la coadministración. Las diferencias observadas fueron
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se ruega a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación.
04.9 Sobredosis
Se han notificado casos de administración de dosis de Gardasil superiores a las recomendadas.
En general, el perfil de reacciones adversas informado en caso de sobredosis fue comparable al de las dosis únicas recomendadas de Gardasil.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Vacuna viral, código ATC: J07BM01.
Mecanismo de acción
Gardasil es una vacuna tetravalente adyuvante no infecciosa recombinante preparada a partir de partículas similares a virus (VLP) altamente purificadas a partir de la proteína de la cápside principal L1 de los tipos 6, 11, 16 y 18 del VPH.
Las VLP no contienen ADN viral, no pueden infectar células, reproducirse ni causar enfermedades.
El VPH solo infecta a humanos, pero estudios en animales con papilomavirus similares sugieren que la eficacia de las vacunas L1 VLP está mediada por el desarrollo de una respuesta inmune de tipo humoral. Se estima que el VPH 16 y el VPH 18 son responsables de aproximadamente el 70% de los cánceres de cuello uterino y 75-80% de los cánceres anales; del 80% de los adenocarcinomas in situ (AIS), del 45-70% de las neoplasias intraepiteliales de alto grado del cuello uterino (NIC 2/3); 25% de las neoplasias intraepiteliales de bajo grado del cuello uterino (NIC 1); aproximadamente el 70% de las neoplasias intraepiteliales de vulva (VIN 2/3) y vagina (VaIN 2/3) relacionadas con el VPH de alto grado y el 80% de las neoplasias altas relacionadas con el VPH neoplasias intraepiteliales anales de grado (AIN 2/3).
Los VPH 6 y 11 son responsables de aproximadamente el 90% de las verrugas genitales y el 10% de las neoplasias intraepiteliales de bajo grado del cuello uterino (CIN 1). CIN 3 y AIS se han considerado como precursores directos del cáncer de cuello invasivo del útero.
El término "lesiones precancerosas genitales" descrito en la sección 4.1 identifica la neoplasia intraepitelial de alto grado del cuello uterino (NIC 2/3), la neoplasia intraepitelial de alto grado de la vulva (NVI 2/3) y la neoplasia intraepitelial de alto grado de la vagina (NIC 2/3).
El término "lesiones precancerosas anales" descrito en la sección 4.1 corresponde a neoplasia intraepitelial anal de alto grado (AIN 2/3).
La indicación se basa en la demostración de la eficacia de Gardasil en mujeres de 16 a 45 años y en hombres de 16 a 26 años, y en la demostración de la inmunogenicidad de Gardasil en niños y adolescentes de 9 a 15 años.
Estudios clínicos
Eficacia en mujeres de 16 a 26 años
La eficacia de Gardasil en mujeres de 16 a 26 años se evaluó en 4 ensayos clínicos de Fase II y III aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo que incluyeron un total de 20.541 mujeres inscritas y vacunadas. de una infección por VPH.
Los criterios de valoración primarios de eficacia incluyeron lesiones de la vulva y la vagina (verrugas genitales, VIN, VaIN) y cualquier grado de NIC y cánceres de cuello uterino relacionados con los tipos 6, 11, 16 o 18 del VPH (Protocolo 013, FUTURO I), NIC 2/3 y " adenocarcinoma in situ (AIS) y cánceres de cuello uterino relacionados con "VPH tipos 16 o 18 (Protocolo 015, FUTURO II), infección persistente y enfermedades relacionadas VPH tipos 6, 11, 16 o 18 (Protocolo 007); e infección persistente relacionada con VPH tipo 16 (Protocolo 005).
Los resultados de eficacia se presentan basándose en el análisis combinado de los diferentes protocolos de estudio. La eficacia para el CIN 2/3 o AIS relacionado con el VPH 16/18 se basa en los datos extraídos de los protocolos 005 (sólo criterios de valoración relacionados con el Tipo 16), 007, 013 y 015. La eficacia para todos los demás criterios de valoración se basa en los protocolos 007, 013 y 015. La mediana de duración del período de seguimiento de estos estudios en los protocolos 005, 007, 013 y 015 fue de 4, 3, 3 y 3 años, respectivamente. la mediana de duración del seguimiento de los protocolos combinados (005, 007, 013 y 015) fue de 3,6 años Los resultados de los estudios individuales apoyan los resultados de los análisis combinados.Se ha demostrado que Gardasil es eficaz contra las enfermedades causadas por el VPH causadas por cada uno de los cuatro tipos de VPH contenidos en la vacuna. Al final del estudio, los individuos inscritos en los dos estudios de Fase III (Protocolo 013 y Protocolo 015) fueron seguidos durante un máximo de 4 años (mediana de 3,7 años).
La neoplasia intraepitelial cervical (NIC) de grado 2/3 (displasia de moderada a grave) y el adenocarcinoma in situ (AIS) se han utilizado en ensayos clínicos como marcador clínico sustituto del cáncer de cuello uterino.
Eficacia en mujeres sin experiencia con los tipos de VPH contenidos en la vacuna
Los análisis primarios de eficacia, con respecto a los tipos de VPH contenidos en la vacuna (VPH 6, 11, 16 y 18), se realizaron en la población por protocolo (EPP Eficacia por protocolo) (p. ej., las 3 vacunas en el plazo de 1 año de la inscripción, sin desviaciones importantes del protocolo del estudio y sin experiencia con los tipos de VPH relevantes antes de la dosis 1 y hasta 1 mes después de la dosis 3 (mes 7) La eficacia se midió desde la visita hasta el mes 7. En general, El 73% de las mujeres no habían recibido tratamiento previo (PCR negativa y seronegativa) para los 4 tipos de VPH.
La Tabla 2 presenta los resultados de eficacia en los criterios de valoración relacionados analizados a los 2 años desde la inscripción y al final del estudio (duración media del seguimiento = 3,6 años) en la población por protocolo.
En un análisis complementario, se evaluó la eficacia de Gardasil frente a CIN 3 y AIS relacionados con el VPH 16/18.
Tabla 2: Análisis de la eficacia de Gardasil contra lesiones cervicales de alto grado en la población de EPP
* Número de personas con al menos una visita de seguimiento después del séptimo mes
** según la evidencia virológica, es probable que el primer caso de NIC 3 en un paciente con infección crónica por el VPH 52 esté relacionado causalmente con el VPH 52. Se encontró que solo 1 de las 11 muestras tenía VPH 16 (en el mes 32,5) y fue no detectado en el tejido recolectado y examinado durante el procedimiento de electroescisión en bucle (LEEP). En el segundo caso de NIC 3 observado en un paciente infectado con VPH 51 el día 1 (en 2 de 9 muestras), el VPH 16 se encontró en una biopsia en el Mes 51 (en 1 de 9 muestras) y el VPH 56 se detectó en 3 de 9 muestras en el mes 52 en tejido recolectado y examinado durante LEEP.
*** Los pacientes fueron seguidos hasta por 4 años (mediana 3.6 años)
Nota: Los valores porcentuales y los intervalos de confianza se normalizaron con respecto al tiempo de seguimiento por persona.
Al final del estudio y en los protocolos combinados,
la eficacia de Gardasil contra la NIC 1 relacionada con el VPH 6, 11, 16, 18 fue del 95,9% (IC del 95%: 91,4-98,4), la eficacia de Gardasil contra la NIC o la AIS relacionada con los VPH 6, 11, 16, 18 fue 96,0% (IC del 95%: 92,3-98,2), la eficacia de Gardasil contra VIN2 / 3 y VaIN 2/3 relacionados con HPV 6, 11, 16, 18, fue del 100% (IC del 95%: 67,2-100) y 100 % (IC del 95%: 55,4-100), respectivamente.
La eficacia de Gardasil contra las verrugas genitales relacionadas con el VPH 6, 11, 16, 18 fue del 99,0% (IC del 95%: 96,2-99,9).
En el protocolo 012, la eficacia de Gardasil para la definición de infección persistente a los 6 meses [muestras positivas en dos o más visitas consecutivas con 6 meses de diferencia (± 1 mes) o más] fue del 98,7% (IC del 95%: 95,1-99,8) para el VPH 16 y 100,0% (IC del 95%: 93,2-100,0) para el VPH 18, después de hasta 4 años de seguimiento (valor medio de 3,6 años). Para la definición de 12 meses de infección persistente, la eficacia fue del 100,0% (95%). % CI: 93,9-100,0) frente a VPH 16 y 100,0% (95% CI: 79,9-100,0) frente a VPH 18.
Eficacia en mujeres con evidencia de infección o enfermedad por VPH 6, 11, 16 o 18, el día 1 No hubo evidencia de protección contra la enfermedad causada por los tipos de VPH contenidos en la vacuna para la cual las mujeres dieron positivo por PCR el día 1. Mujeres que ya estaban infectados con uno o más tipos de VPH contenidos en la vacuna antes de la vacunación se encontraron protegidos de la enfermedad clínica causada por los otros tipos de VPH contenidos en la vacuna.
Eficacia en mujeres con y sin infección o enfermedad por VPH 6, 11, 16 o 18
La población Intención de tratar modificado (ITT) incluyó mujeres que habían recibido al menos una vacuna, independientemente del estado basal del VPH el día 1 y para quienes el recuento de casos comenzó desde el mes 1 después de la dosis 1. Esta población es similar a la población femenina general con respecto a la prevalencia de Infección o enfermedad por VPH al momento de la inscripción. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3: Eficacia de Gardasil contra lesiones cervicales de alto grado en la población ITT modificado que incluyó mujeres independientemente del estado de VPH inicial
* Número de personas con al menos una visita de seguimiento después de 30 días desde el Día 1
** El porcentaje de eficacia se calcula en base a los protocolos combinados. La eficacia para la NIC 2/3 o AIS relacionada con el VPH 16/18 se basa en los datos extraídos de los protocolos 005 (solo criterios de valoración relacionados con el tipo 16), 007, 013 y 015. Se siguió a los pacientes durante un máximo de 4 años (mediana 3,6 años).
Nota: Los valores porcentuales y los intervalos de confianza se normalizaron con respecto al tiempo de seguimiento por persona.
La eficacia frente a VIN 2/3 relacionado con VPH 6, 11, 16, 18 fue del 73,3% (IC del 95%: 40,3-89,4), frente a VaIN 2/3, 11, 16, 18 relacionado con VPH 6 fue del 85,7% ( IC del 95%: 37,6-98,4), y contra las verrugas genitales relacionadas con el VPH 6, 11, 16, 18, fue del 80,3% (IC del 95%: 73,9-85,3) en los protocolos combinados al final del estudio.
En general, el 12% de la población combinada del estudio tuvo una prueba de Papanicolaou anormal indicativa de NIC el día 1. En el "entorno de mujeres con pruebas de Papanicolaou anormales el día 1 que no habían tenido conocimiento de los tipos de VPH contenidos en la vacuna el día 1, 1 "la eficacia de la vacuna se mantuvo alta. La eficacia de la vacuna no se observó en mujeres con frotis de Papanicolaou anormales el día 1 que ya estaban infectadas con los tipos de VPH contenidos en la vacuna.
Protección contra el impacto general de las patologías cervicales del VPH en mujeres jóvenes de entre 16 y 26 años
El impacto de Gardasil sobre el riesgo general de enfermedad cervical por VPH (por ejemplo, enfermedades causadas por cualquier tipo de VPH) se evaluó 30 días después de la primera dosis en 17.599 personas inscritas en los dos estudios de eficacia de fase III (Protocolos 013 y 015) . Entre las mujeres que no habían tenido experiencia con los 14 tipos comunes de VPH y que tuvieron una prueba de Papanicolaou negativa el día 1, la administración de Gardasil redujo la incidencia de NIC 2/3 o AIS relacionados con los tipos de VPH contenidos o no en la vacuna. 42,7% ( 95% CI: 23,7-57,3) y la incidencia de verrugas genitales 82,8% (95% CI: 74,3-88,8) al final del estudio.
En la población ITT modificada, el beneficio de la vacuna con respecto a la incidencia global de NIC 2/3 o AIS (causado por cualquier tipo de VPH) y verrugas genitales fue mucho menor, con una reducción del 18,4% (IC del 95%) , respectivamente.: 7,0-28,4) y 62,5% (IC 95%: 54,0-69,5), ya que Gardasil no influye en el curso de la infección o enfermedades ya presentes al inicio de la vacunación.
Impacto en procedimientos terapéuticos cervicales concluyentes
El impacto de Gardasil en la tasa de uso de procedimientos terapéuticos cervicales concluyentes, independientemente de los tipos de VPH que causaron la infección, se evaluó en 18 150 personas inscritas en los Protocolos 007, 013 y 015. En la población que no había recibido VPH (entendida como naïve a los 14 tipos más comunes de VPH y con frotis de Papanicolaou negativos el día 1), Gardasil redujo el porcentaje de mujeres que experimentaron un procedimiento terapéutico cervical concluyente (procedimiento de electroescisión en bucle o conización con hoja fría) en un 41,9% (IC del 95%: 27,7-53,5) al final del estudio. En la población ITT, la reducción correspondiente fue del 23,9% (IC 95%: 15,2-31,7).
Efectividad en protección cruzada
La eficacia de Gardasil contra CIN (cualquier grado) y CIN 2/3 o AIS causada por 10 tipos de VPH no contenidos en la vacuna (VPH 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) , estructuralmente relacionado con el VPH 16 o el VPH 18, se evaluó en función de los datos de eficacia de la fase III agrupados (N = 17.599) después de una mediana de seguimiento de 3,7 años (al final del estudio). La eficacia se evaluó frente a criterios de valoración como enfermedades causadas por tipos de VPH no contenidos en la vacuna en combinaciones preespecificadas Los estudios no se diseñaron para evaluar la eficacia frente a enfermedades causadas por tipos únicos de VPH.
El análisis principal se realizó en poblaciones de tipo específico, es decir, mujeres que eran seronegativas al tipo de VPH analizado pero que podían ser seropositivas para otros tipos de VPH (96% de la población total). Después de 3 años, en el primer intervalo de tiempo , el "análisis primario no alcanzó significación estadística para todos los criterios de valoración preespecificados. Los resultados finales al final del estudio sobre la incidencia combinada de CIN 2/3 o AIS en esta población después de una mediana de seguimiento de 3,7 años se muestran en la Tabla 4. Para los criterios de valoración compuestos, la eficacia estadísticamente significativa contra las patologías del VPH ha sido demostrado contra los tipos de VPH relacionados filogenéticamente con el VPH 16 (especialmente el VPH 31), mientras que se observó una eficacia no estadísticamente significativa para los tipos de VPH relacionados filogenéticamente con el VPH 18 (incluido el VPH 45). sólo se obtuvo significación para el VPH 31.
Tabla 4: Resultados para CIN 2/3 o AIS en individuos † sin experiencia para tipos específicos de VPH (resultados al final del estudio)
Eficacia en mujeres de 24 a 45 años
La eficacia de Gardasil en mujeres de 24 a 45 años de edad se evaluó en un ensayo clínico de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (Protocolo 019, FUTURE III), que incluyó a un total de 3.817 mujeres a las que se inscribió y vacunados sin una selección previa de la presencia de "infección por VPH".
Los criterios de valoración primarios de eficacia incluyeron la incidencia combinada de infección persistente (definición de 6 meses), verrugas genitales, lesiones vulvares y vaginales, todos los grados CIN, AIS y cánceres de cuello uterino relacionados con los tipos de VPH.6, 11, 16 o 18, y relacionados a los tipos de VPH 16 o 18. La duración media del seguimiento de este estudio fue de 4,0 años.
Eficacia en mujeres sin experiencia con los tipos de VPH contenidos en la vacuna
Los análisis de eficacia primarios se realizaron en la población por protocolo (PPE) (es decir, las 3 vacunaciones dentro de 1 año de inscripción, sin desviaciones importantes del protocolo del estudio y sin experiencia con los tipos de VPH relevantes antes de la dosis 1 y hasta 1 mes después de la dosis 3 (Mes 7)). La eficacia se midió desde la visita hasta el mes 7. En general, el 67% de las mujeres no habían tenido experiencia (PCR negativa y seronegativa) para los 4 tipos de VPH en el momento de la inscripción. La eficacia de Gardasil contra la incidencia combinada de infección persistente, verrugas genitales, vulva y lesiones vaginales, todos los grados CIN, AIS y cánceres de cuello uterino relacionados con el VPH tipo 6, 11, 16 o 18, fue del 88,7% (IC del 95%: 78,1 - 94,8).
La eficacia de Gardasil contra la incidencia combinada de infección persistente, verrugas genitales, lesiones de la vulva y la vagina, CIN de cualquier grado, AIS y cáncer de cuello uterino relacionado con los tipos 16 o 18 del VPH fue del "84,7% (IC del 95%: 67,5 - 93,7).
Eficacia en mujeres con y sin infección o enfermedad por VPH 6, 11, 16 o 18 La población bajo análisis juego completo (también conocida como población ITT) incluyó mujeres que habían recibido al menos una vacuna, independientemente del estado basal del VPH el día 1, y para quienes el recuento de casos comenzó desde el día 1. Esta población es similar a la población femenina general en comparación con la prevalencia de infección o enfermedad por VPH en el momento de la inscripción.
La eficacia de Gardasil frente a la incidencia combinada de infección persistente, verrugas genitales, lesiones de vulva y vagina, CIN de cualquier grado, AIS y cáncer de cuello uterino relacionado con los tipos de VPH 6, 11, 16 o 18, fue del 47,2% (IC del 95% : 33,5 - 58,2).
La eficacia de Gardasil frente a la incidencia combinada de infección persistente, verrugas genitales, lesiones de vulva y vagina, CIN de cualquier grado, AIS y cáncer de cuello uterino relacionado con los tipos 16 o 18 del VPH fue del 41,6% (IC del 95%: 24,3 - 55,2).
Eficacia en mujeres (de 16 a 45 años) con evidencia de infección previa con un tipo de vacuna (seropositiva) VPH que ya no era detectable al inicio de la vacunación (PCR negativa)
En análisis post hoc de sujetos (que recibieron al menos una dosis de vacuna) con evidencia de infección previa con un tipo de vacuna (seropositivo) que ya no era detectable (PCR negativo) al inicio de la vacunación, la eficacia de Gardasil en la prevención de afecciones debidas a la recurrencia del mismo tipo de VPH fue del 100% (IC del 95%: 62,8 - 100,0; 0 frente a 12 casos [n = 2.572 sujetos de los estudios combinados realizados en mujeres jóvenes]) en comparaciones de NIC 2/3 , VIN 2/3, VaIN 2/3 y verrugas genitales relacionadas con VPH 6, 11, 16 y 18 en mujeres de 16 a 26 años. La eficacia fue del 68,2% (IC del 95%: 17,9 - 89,5; 6 frente a 20 casos [n = 832 sujetos de estudios realizados en mujeres jóvenes y adultas combinadas]) frente a infecciones persistentes relacionadas con el VPH 16 y 18 en mujeres de 16 a 45 años. años.
Eficacia en hombres de 16 a 26 años
Se evaluó la eficacia frente a verrugas genitales externas, neoplasia intraepitelial (PIN) peneana / perineal / perianal grado 1/2/3 e infección persistente, relacionada con los tipos 6, 11, 16, 18 del VPH.
La eficacia de Gardasil en hombres de 16 a 26 años se evaluó en un ensayo clínico de fase III aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (Protocolo 020), que incluyó un total de 4055 hombres que se inscribieron y vacunaron sin una preselección para Infección por VPH La mediana de duración del seguimiento fue de 2,9 años.
Se evaluó la eficacia frente a neoplasia intraepitelial anal (AIN grados 1/2/3) y cáncer anal, e infección intraanal persistente, en un subgrupo de 598 hombres (GARDASIL = 299; placebo = 299), pertenecientes al Protocolo 020, que han informado haber tenido relaciones sexuales con otros hombres (población HSH).
La población de HSH tiene un mayor riesgo de infección anal por VPH que la población general; Se supone que el beneficio absoluto de la vacunación en términos de prevención del cáncer anal en la población general es muy bajo.
La infección por VIH fue un criterio de exclusión (ver también sección 4.4).
Eficacia en hombres que no han recibido vacunas y que tienen tipos de VPH
Los análisis de eficacia primarios, con respecto a los tipos de VPH contenidos en la vacuna (VPH 6, 11, 16, 18), se realizaron en la población por protocolo (PPE, es decir, las 3 vacunaciones dentro de 1 año de inscripción, sin desviación más alta por estudio y sin experiencia con los tipos de VPH relevantes antes de la dosis 1 y hasta 1 mes después de la dosis 3 (mes 7)). La eficacia se midió a partir de la visita en el mes 7. En general l "83% de los hombres (87% de los sujetos heterosexuales y 61 % de los sujetos pertenecientes a la población de HSH) eran naive (PCR negativa y seronegativa) para los 4 tipos de VPH en el momento de la inscripción.
La neoplasia intraepitelial anal (AIN) de grado 2/3 (displasia de moderada a grave) se ha utilizado en ensayos clínicos como marcador clínico sustituto del cáncer anal.
Los resultados de eficacia para los criterios de valoración relevantes analizados al final del estudio (duración media del seguimiento = 2,4 años) en la población por protocolo se presentan en la Tabla 5. No se demostró la eficacia contra PIN de grado 1/2/3.
Tabla 5: Eficacia de Gardasil contra lesiones genitales externas en la población de PPE * de hombres de 16 a 26 años
* Los sujetos incluidos en la población de EPP recibieron las 3 vacunas en el plazo de 1 año después de la inscripción, no presentaron desviaciones importantes del protocolo del estudio y no conocieron los tipos de VPH relevantes antes de la dosis 1 y hasta 1 mes después de la dosis 3 (mes 7).
Al final del análisis del estudio con respecto a las lesiones anales en la población de HSH (mediana de duración del seguimiento de 2,15 años), el efecto preventivo contra AIN 2/3 relacionado con los tipos de VPH 6, 11, 16, 18 es de 74,9 % (IC del 95%: 8,8 - 95,4; 3/194 casos frente a 13/208) y frente a AIN 2/3 relacionados con los tipos de VPH 16 o 18 fue del 86,6% (IC del 95%: 0,0 - 99,7; 1/194 casos frente a 8 / 208).
Actualmente se desconoce la duración de la protección contra el cáncer anal. En el estudio de extensión a largo plazo del Protocolo 020 para hombres de 16 a 26 años, en la población por protocolo de hombres vacunados con Gardasil en el estudio base, no hubo casos de enfermedad por VPH (verrugas genitales relacionadas con VPH 6/11, lesiones genitales HPV 6/11/16/18 y AIN de cualquier grado del HPV 6/11/16/18 en la población de HSH) se han observado hasta aproximadamente 6 años.
Eficacia en hombres con o sin infección o enfermedad previa por VPH 6, 11, 16 o 18
La población bajo análisis juego completo (también conocida como población ITT) incluyó a hombres que habían recibido al menos una vacuna, independientemente del estado basal del VPH el día 1, y para quienes el recuento de casos comenzó desde el día 1. Esta población es similar a la población general masculina adulta en relación con el prevalencia de infección o enfermedad por VPH en el momento de la inscripción.
La eficacia de Gardasil contra las verrugas genitales externas del VPH 6, 11, 16, 18 fue del 68,1% (IC del 95%: 48,8 - 79,3).
La eficacia de Gardasil contra VPH 6, 11, 16 o 18 y AIN 2/3 relacionados con VPH 16 y 18 en el subestudio de HSH fue del 54,2%, respectivamente (IC del 95%: 18,0 - 75, 3; 18/275 casos vs 39 / 276 casos) y 57,5% (IC 95%: -1,8 - 83,9; 8/275 casos vs 19/276 casos).
Protección contra el impacto general de la enfermedad por VPH en hombres de 16 a 26 años
El impacto de Gardasil en el riesgo general de lesión genital externa se evaluó después de la primera dosis en 2545 sujetos inscritos en el estudio de eficacia de fase III (Protocolo 020). Entre los hombres que no habían tenido experiencia con los 14 tipos comunes de VPH, la administración de Gardasil redujo la incidencia de lesiones genitales externas relacionadas con los tipos de VPH contenidos o no en la vacuna en un 81,5% (IC del 95%: 58,0 - 93,0).
En la población bajo análisis juego completo (FAS) el beneficio de la vacuna en comparación con la incidencia general de lesiones genitales externas (EGL) fue menor, con una reducción del 59,3% (IC del 95%: 40,0 - 72,9), ya que Gardasil no influye en el curso de la infección o enfermedades. ya presente al inicio de la vacunación.
Impacto en biopsias y procedimientos terapéuticos concluyentes
El impacto de Gardasil en la tasa de biopsias realizadas y los tratamientos de EGL independientemente de los tipos de VPH se evaluó en 2.545 personas inscritas en el Protocolo 020. En la población sin VPH (sin experiencia en los 14 tipos comunes de VPH), Gardasil redujo el porcentaje de hombres que se sometieron a una biopsia. 54,2% (IC 95%: 28,3 - 71,4) y el porcentaje de los que fueron tratados 47,7% (IC 95%: 18,4 - 67,1) al final del estudio. En la población FAS, la reducción correspondiente fue del 45,7% ( IC del 95%: 29,0 - 58,7) y 38,1% (IC del 95%: 19,4 - 52,6).
Inmunogenicidad
Prueba para medir la respuesta inmune
No se ha identificado un nivel mínimo de anticuerpos asociado con la protección para las vacunas contra el VPH. La inmunogenicidad de Gardasil se evaluó en 20.132 niñas y mujeres de 9 a 26 años (Gardasil n = 10.723; placebo n = 9.409), en 5.417 niños y hombres de 9 a 26 años (Gardasil n = 3.109; placebo n = 2.308), y en 3.819 mujeres de entre 24 y 45 años (Gardasil n = 1.911; placebo n = 1.908).
Para evaluar la inmunogenicidad de cada tipo contenido en la vacuna, se utilizaron inmunoensayos específicos del tipo, en particular el ensayo competitivo basado en la tecnología Luminex (cLIA) con estándares específicos del tipo. Este ensayo mide los anticuerpos contra un solo epítopo neutralizante para cada tipo específico de VPH.
Respuestas inmunitarias a Gardasil 1 mes después de la dosis 3
En ensayos clínicos realizados en mujeres de 16 a 26 años, se demostró que el 99,8%, 99,8%, 99,8% y 99,5% de las personas que recibieron Gardasil eran seropositivas, respectivamente. Anti-VPH 6, anti-VPH 11, anti-VPH 16 y anti-VPH 18, dentro de 1 mes después de la dosis 3. En el estudio clínico en mujeres de 24 a 45 años, el 98,4%, 98,1%, 98,8% y 97,4% de las personas que recibieron Gardasil mostraron seropositividad al anti-VPH 6 , anti-VPH 11, anti-VPH 16 y anti-VPH 18, respectivamente, 1 mes después de la dosis 3. En estudios clínicos en hombres de 16 a 26 años, 98,9%, 99,2%, 98,8% y 97,4% de las personas que recibieron Gardasil se volvieron seropositivas para VPH 6, VPH 11, VPH 16 y VPH 18, respectivamente, 1 mes después de la dosis 3.Gardasil indujo una "media geométrica alta de títulos de anticuerpos anti-VPH (GMT) 1 mes después de la dosis 3 en todos los grupos de edad evaluados.
Como se esperaba para mujeres de 24 a 45 años (Protocolo 019), los títulos de anticuerpos fueron más bajos que los observados en mujeres jóvenes de 16 a 26 años. Los niveles de anti-VPH en los individuos del grupo de placebo que transmitieron una infección por VPH (seropositivos y PCR negativos) fueron sustancialmente más bajos que los niveles inducidos por la vacuna.
Además, los niveles de anti-VPH (GMT) en los individuos vacunados permanecieron en o por encima del valor de corte sérico durante hacer un seguimiento estudios de Fase III a largo plazo (consulte la sección sobre Persistencia de la respuesta inmune de Gardasil en estudios clínicos).
"Puente" de la eficacia de Gardasil entre mujeres y niñas
Un estudio clínico (Protocolo 016) comparó la inmunogenicidad de Gardasil en niñas de entre 10 y 15 años con la observada en mujeres de entre 16 y 23 años.El 100% mostró seropositividad a todos los serotipos contenidos en la vacuna en el plazo de 1 mes desde la dosis 3.
La Tabla 6 proporciona una comparación de los GMT anti-VPH 6, 11, 16 y 18 observados 1 mes después de la dosis 3 en niñas de 9 a 15 años frente a los observados en mujeres de 16 a 26 años.
Tabla 6: Puente de inmunogenicidad entre niñas de 9 a 15 años y mujeres de 16 a 26 años (población por protocolo) según los títulos medidos por el método cLIA
Las respuestas anti-VPH en el mes 7 en niñas de 9 a 15 años no fueron más bajas que las respuestas anti-VPH en mujeres de 16 a 26 años para quienes la eficacia se definió en estudios de fase III La inmunogenicidad estuvo relacionada con la edad y en el mes 7 anti-VPH los niveles fueron significativamente más altos en los individuos más jóvenes menores de 12 años en comparación con los mayores.
Sobre la base de este puente de inmunogenicidad, se extrapola la eficacia de Gardasil en niñas de entre 9 y 15 años.
"Puente" de la eficacia de Gardasil entre hombres y niños
Se utilizaron tres estudios clínicos (Protocolos 016, 018 y 020) para comparar la inmunogenicidad de Gardasil en niños de 9 a 15 años frente a hombres de 16 a 26 años. En el grupo vacunado, desde 97, 4 a 99,9% mostró seropositividad a todos los serotipos contenidos en la vacuna en el plazo de 1 mes a partir de la dosis 3.
La Tabla 7 compara los GMT anti-VPH 6, 11, 16 y 18, en niños de 9 a 15 años versus aquellos en hombres de 16 a 26 años 1 mes después de la dosis 3.
Tabla 7: Puente de inmunogenicidad entre niños de 9 a 15 años y hombres mayores entre 16 y 26 años (población por protocolo) según los títulos medidos por el método cLIA
GMT - título geométrico medio en mMU / ml (mMU = unidades mili-Merck)
Las respuestas anti-VPH en el mes 7 para niños de 9 a 15 años no fueron más bajas que las respuestas anti-VPH observadas en hombres de 16 a 26 años para los cuales se estableció la eficacia en estudios de Fase III. La inmunogenicidad estuvo relacionada con la edad y anti-VPH. Los niveles de VPH en el mes 7 fueron significativamente más altos en individuos más jóvenes.
Sobre la base de este puente de inmunogenicidad, se deduce la eficacia de Gardasil en niños de entre 9 y 15 años.
Persistencia de la respuesta inmune de Gardasil en estudios clínicos
Para las mujeres de 16 a 26 años, el seguimiento de inmunogenicidad más prolongado fue en el Protocolo 007 donde se observaron GMT anti-VPH 6, anti-VPH 11, anti-VPH 16, anti-VPH 18., En el mes 7. Los GMT disminuyeron a través de Mes 24 y luego estabilizado hasta al menos el Mes 60. No se ha establecido la duración exacta de la inmunidad siguiendo un esquema de 3 dosis.
En los estudios de fase III en mujeres de 16 a 26 años de edad, al final del estudio, el 90%, 95%, 98% y 60% de las personas que recibieron Gardasil en la población por protocolo evaluada para inmunogenicidad eran respectivamente anti -HPV 6, anti-VPH 11, anti-VPH 16 y anti-VPH 18 seropositivos con la prueba cLIA.
En el estudio de fase III en mujeres de 24 a 45 años, después de una mediana de seguimiento de 4,0 años, el 91,5%, 92,0%, 97,4% y 47,9% de las personas que recibieron Gardasil en la población por protocolo evaluada para inmunogenicidad fueron anti-VPH 6, anti-VPH 11, anti-VPH 16 y anti-VPH 18 seropositivos con la prueba cLIA, respectivamente.
Los hombres vacunados con Gardasil entre los 16 y 26 años de edad en el estudio base del Protocolo 020 serán seguidos durante un máximo de 10 años en el estudio de extensión. Dependiendo del tipo de VPH, se encontró que el 48-97% y el 82-100% de los sujetos eran seropositivos con las pruebas cLIA e IgG LIA 6 años después de la vacunación, respectivamente.
En el seguimiento a más largo plazo en mujeres de 16 a 45 años y en hombres de 16 a 26 años, sujetos que fueron seronegativos para anti-VPH 6, anti-VPH 11, anti-VPH 16, anti-VPH 18, medidos con el cLIA prueba, al final del estudio, todavía estaban protegidos contra las manifestaciones clínicas de la enfermedad.
Evidencia de respuestas anamnésicas (memoria inmunitaria)
Se observó evidencia de una respuesta anamnésica en mujeres vacunadas que eran seropositivas a los tipos relevantes de VPH antes de la vacunación. Además, un subgrupo de mujeres vacunadas que recibieron una dosis adicional de Gardasil 5 años después del inicio del ciclo de vacunación, mostró una rápida y fuerte respuesta anamnésica con niveles de GMT anti-VPH superiores a los observados un mes después de la dosis 3.
Sujetos infectados por el VIH
Se realizó un estudio académico que documenta la seguridad e inmunogenicidad de Gardasil en 126 sujetos infectados por el VIH de entre 7 y 12 años (incluidos 96 vacunados con Gardasil). La seroconversión a los cuatro antígenos se produjo en más del 96% de los sujetos. Los GMT fueron ligeramente inferiores que se informó en otros estudios en sujetos de la misma edad sin infección por VIH. Se desconoce la relevancia clínica de la respuesta menor. El perfil de seguridad fue similar. al de sujetos libres de VIH en otros estudios. Los niveles de CD4 o ARN del VIH medidos en plasma no se vieron afectados por la vacunación.
Respuesta inmune a Gardasil usando un programa de 2 dosis en sujetos de 9 a 13 años de edad
Un estudio clínico mostró que entre las niñas que recibieron 2 dosis de la vacuna contra el VPH con 6 meses de diferencia, las respuestas de anticuerpos a 4 tipos de VPH un mes después de la última dosis no fueron inferiores a las respuestas observadas entre las mujeres jóvenes. Que recibieron 3 dosis de la vacuna en 6 meses.
En el mes 7, en la población por protocolo, la respuesta inmune en niñas de 9 a 13 años (n = 241) que recibieron 2 dosis de Gardasil (a los 0,6 meses) no fue menor y numéricamente mayor que la respuesta en mujeres 16 a 26 años (n = 246) que habían recibido 3 dosis de Gardasil (a los 0, 2, 6 meses).
A los 36 meses de seguimiento, los GMT en las niñas (2 dosis, n = 86) permanecieron no menos que los GMT en las mujeres (3 dosis, n = 86) para los 4 tipos de VPH.
En el mismo estudio, en niñas de 9 a 13 años de edad, la respuesta inmune después de un programa de 2 dosis fue numéricamente más baja que un programa de 3 dosis (n = 248 en el mes 7; n = 82 en el mes 36). Se desconoce la relevancia clínica de estas observaciones.
No se ha establecido la duración de la protección de una pauta de 2 dosis de Gardasil.
05.2 "Propiedades farmacocinéticas
No aplica.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los estudios de toxicidad de dosis única y repetida y los estudios de tolerancia local no revelaron ningún riesgo particular para los seres humanos.
Gardasil indujo respuestas de anticuerpos específicos contra los tipos 6, 11, 16 y 18 del VPH en ratas preñadas después de inyecciones intramusculares únicas o múltiples. Los anticuerpos contra los cuatro tipos de VPH se transmitieron a la descendencia durante la gestación y posiblemente durante la lactancia. No hubo efectos relacionados con el tratamiento sobre los parámetros de desarrollo, el comportamiento, la capacidad reproductiva o la fertilidad de la descendencia.
La administración de Gardasil a ratas macho a la dosis humana completa (120 μg de proteína total) no tuvo ningún efecto sobre la capacidad reproductiva, incluida la fertilidad, el recuento de espermatozoides y la motilidad, y no se observaron cambios obvios en los testículos. Histomorfologías ni efectos relacionados con la vacuna sobre el peso testicular.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Cloruro de sodio
L-histidina
Polisorbato 80
Borato de sodio
Agua para preparaciones inyectables
Para el adyuvante, consulte la sección 2.
06.2 Incompatibilidad
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros productos.
06.3 Período de validez
3 años.
06.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar en nevera (entre 2 ° C y 8 ° C).
No congelar. Conserve el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
0,5 ml de suspensión en vial (vidrio) con tapón (elastómero de clorobutilo recubierto de FluroTec o Teflón) y cápsula de plástico flip-off (precinto de aluminio), en envases de 1, 10 o 20 dosis.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
La vacuna debe usarse tal como se suministra; no se requiere dilución ni reconstitución.
Debe administrarse la dosis completa recomendada de la vacuna.
Agitar bien antes de usar. Es necesario agitar con cuidado inmediatamente antes de usar para mantener la vacuna en suspensión.
Los medicamentos que se administran por vía parenteral deben inspeccionarse visualmente para detectar la presencia de partículas y decoloración antes de la administración.
No use la vacuna en presencia de partículas o si el color parece estar alterado.
Uso del vial de dosis única
Retirar la dosis de 0,5 ml de vacuna del vial monodosis utilizando una aguja estéril y una jeringa sin conservantes, desinfectantes y detergentes. Una vez que se ha perforado el vial de dosis única, la vacuna debe retirarse y usarse de inmediato, y el vial debe desecharse.
Disposición
Los medicamentos no utilizados y los desechos derivados de este medicamento deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones locales.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Sanofi Pasteur MSD SNC, 162 avenue Jean Jaurès, 69007 Lyon, Francia
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU / 1/06/357/001
037311014
EU / 1/06/357/002
037311026
EU / 1/06/357/018
037311180
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 20 de septiembre de 2006
Fecha de la última renovación: 22 de septiembre de 2011
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
Junio de 2014
.jpg)
