Ingredientes activos: Doxorrubicina
Caelyx 2 mg / ml concentrado para solución para perfusión
Indicaciones ¿Por qué se usa Caelyx? ¿Para qué sirve?
Caelyx es un agente contra el cáncer.
Caelyx se usa para tratar el cáncer de mama en pacientes con riesgo de problemas cardíacos. Caelyx también se usa para tratar el cáncer de ovario. Se usa para destruir células cancerosas, reducir el tamaño del tumor, retrasar el crecimiento del tumor y prolongar su supervivencia.
Caelyx también se usa en combinación con otro medicamento, bortezomib, para tratar el mieloma múltiple, un cáncer de la sangre, en pacientes que han recibido al menos una terapia previa.
Caelyx también se usa para mejorar el sarcoma de Kaposi, incluido el aplanamiento, la palidez e incluso la reducción del tamaño del tumor. Otros síntomas del sarcoma de Kaposi, como la hinchazón alrededor del tumor, también pueden mejorar o desaparecer.
Caelyx contiene una sustancia capaz de interactuar con las células para matar selectivamente las células cancerosas. El hidrocloruro de doxorrubicina contenido en Caelyx está encerrado en esferas muy pequeñas, llamadas liposomas pegilados, que facilitan el transporte del fármaco desde la sangre al tejido tumoral, evitando su dispersión en tejido sano.
Contraindicaciones Cuándo no se debe usar Caelyx
No tome Caelyx
- si es alérgico al hidrocloruro de doxorrubicina oa cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Caelyx
Informe a su médico sobre las siguientes condiciones:
- si está en tratamiento por problemas cardíacos o hepáticos;
- si tiene diabetes, ya que Caelyx contiene azúcar y es posible que deba ajustar su tratamiento para la diabetes en consecuencia;
- si tiene sarcoma de Kaposi y le han extirpado el bazo;
- si nota úlceras, decoloración o cualquier molestia en la boca.
Niños y adolescentes
Caelyx no debe usarse en niños y adolescentes porque se desconoce cómo les afecta el medicamento.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden cambiar el efecto de Caelyx?
Informe a su médico o farmacéutico.
- si está tomando o ha tomado recientemente otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta,
- sobre todos los tratamientos para el cáncer que está siguiendo o ha seguido en el pasado, ya que "se requiere especial atención para aquellos tratamientos que reducen el número de glóbulos blancos, ya que esto puede conducir a una" mayor reducción en el número de glóbulos ropa blanca. Si no está seguro de los tratamientos que ha recibido o las enfermedades que ha tenido, hable con su médico.
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo y lactancia
Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar cualquier medicamento.
Dado que el principio activo de Caelyx, el hidrocloruro de doxorrubicina, puede provocar cambios en el feto, es importante que informe a su médico si cree que está embarazada. Las mujeres deben evitar quedar embarazadas si ellas o su pareja reciben tratamiento con Caelyx y durante los seis meses posteriores a la interrupción del tratamiento.
Dado que el clorhidrato de doxorrubicina puede ser dañino para los bebés, las mujeres deben dejar de amamantar antes de comenzar el tratamiento con Caelyx. Los expertos recomiendan a las mujeres infectadas por el VIH que no amamanten a sus hijos bajo ninguna circunstancia para prevenir la transmisión del VIH.
Conducción y uso de máquinas
No conduzca ni utilice herramientas o máquinas si se siente cansado o somnoliento después del tratamiento con Caelyx.
Dosis, método y momento de administración Cómo utilizar Caelyx: Posología
Caelyx es una formulación única. No debe usarse indistintamente con otras formulaciones de clorhidrato de doxorrubicina.
Cuánto Caelyx se administra
Si está en tratamiento por cáncer de mama o de ovario, se le administrará Caelyx en una dosis de 50 mg por cada metro cuadrado de superficie corporal (según su altura y peso corporal). La dosis se repite cada 4 semanas hasta que la enfermedad progrese y pueda tolerar el tratamiento.
Si está siendo tratado por mieloma múltiple y ya ha recibido al menos un tratamiento anterior, se le administrará Caelyx en una dosis de 30 mg por metro cuadrado de superficie corporal (según su altura y peso corporal) por vía intravenosa. infusión 1 hora administrada inmediatamente después de la infusión de bortezomib el día 4 del régimen de tratamiento de bortezomib de 3 semanas La dosis se repetirá hasta que responda satisfactoriamente y tolere el tratamiento.
Si está en tratamiento para el sarcoma de Kaposi, se le administrará Caelyx en una dosis de 20 mg por cada metro cuadrado de superficie corporal (según su altura y peso). La dosis se repite cada 2 o 3 semanas durante 2 o 3 meses; posteriormente se repetirá cuando sea necesario para mantener una mejoría en su condición.
Cómo se administra Caelyx
Su médico le administrará Caelyx en forma de goteo (perfusión) en una vena. Dependiendo de la dosis y la indicación, esto durará desde 30 minutos hasta más de una hora (es decir, 90 minutos).
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Caelyx
La sobredosis aguda empeora los efectos secundarios como llagas en la boca o disminución de los glóbulos blancos y las plaquetas. El tratamiento consistirá en la administración de antibióticos, la transfusión de plaquetas, el uso de factores que estimulan la producción de glóbulos blancos y el tratamiento sintomático de llagas en la boca.
Si tiene más preguntas sobre el uso de Caelyx, consulte a su médico o farmacéutico.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Caelyx?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Las siguientes reacciones pueden ocurrir durante la perfusión de Caelyx: enrojecimiento de la cara, dificultad para respirar, dolor de cabeza, escalofríos, dolor de espalda, opresión en el pecho y / o garganta, dolor de garganta, presión arterial alta o baja, aumento de los latidos cardíacos, enfermedad cardíaca, hinchazón de la cara, fiebre, mareos, náuseas, malestar digestivo, picazón, enrojecimiento repentino de la piel y sudoración.En casos muy raros, se han producido convulsiones. También puede producirse dolor punzante o hinchazón en el lugar de la inyección. Si el goteo le hace sentir incómodo o doloroso mientras está tomando una dosis de Caelyx, informe a su médico de inmediato.
Comuníquese con su médico inmediatamente si:
- se desarrolla un enrojecimiento doloroso en las manos y los pies,
- desarrollar una sensación dolorosa en la piel y / o ampollas en el cuerpo o en la boca,
- tiene problemas de corazón,
- tiene llagas en la boca,
- tiene un aumento de temperatura u otros signos de infección,
- tiene "falta de aire repentina o dolor agudo en el pecho que puede empeorar con la respiración profunda o la tos",
- tiene hinchazón, calor o sensibilidad en los tejidos blandos de las piernas, a veces con dolor que empeora al ponerse de pie o caminar.
Otros efectos secundarios
En el período entre infusiones, pueden producirse los siguientes efectos:
Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 pacientes):
- enrojecimiento, hinchazón y llagas en las palmas de las manos y las plantas de los pies. Estos efectos se han observado con frecuencia y en ocasiones son graves. En casos graves, estos efectos pueden interferir con algunas actividades diarias y pueden durar hasta 4 semanas o más antes de desaparecer por completo. El médico puede, a su discreción, retrasar el inicio y / o reducir la dosis del tratamiento posterior (consulte Técnicas para prevenir y tratar el síndrome de manos y pies a continuación);
- dolor o llagas en la boca o garganta, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, pérdida de apetito, pérdida de peso;
- Disminución del número de glóbulos blancos, lo que puede aumentar la posibilidad de infecciones. La anemia (reducción de los glóbulos rojos) puede hacer que se sienta cansado y la disminución de las plaquetas en la sangre puede aumentar el riesgo de hemorragia. En casos raros, un número bajo de glóbulos blancos puede provocar infecciones graves. En un estudio clínico en pacientes con SK-SIDA que comparó Caelyx con otro tratamiento (bleomicina / vincristina), se encontró que puede haber una mayor probabilidad de algunas infecciones con Caelyx. Según la experiencia en pacientes con SK-SIDA, cuando se comparó Caelyx con el tratamiento estándar para el cáncer de ovario avanzado (topotecán), el riesgo de infecciones fue sustancialmente menor en el grupo de pacientes tratado con Caelyx. El riesgo de recuentos sanguíneos bajos e infecciones fue igualmente bajo en los estudios de cáncer de mama. Algunos de estos efectos pueden estar relacionados con la enfermedad, no con Caelyx;
- sensación general de cansancio, debilidad, sensación de hormigueo o dolor en las manos y los pies;
- perdida de cabello.
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 pacientes):
- dolor de estómago;
- candidiasis oral (infección por hongos en la boca), llagas en la nariz, hemorragias nasales, herpes labial e inflamación de la lengua;
- Los valores de las pruebas de función hepática pueden aumentar o disminuir durante el tratamiento con Caelyx.
- somnolencia, mareos, desmayos, dolor de huesos, dolor de pecho, tensión muscular anormal, dolor muscular, calambres o hinchazón en las extremidades inferiores, hinchazón general, inflamación de la retina (la membrana del ojo estimulada por la luz), aumento del lagrimeo, visión borrosa , sensación de hormigueo o dolor en las manos y los pies;
- inflamación de los folículos pilosos, descamación de la piel, inflamación o erupción cutánea, pigmentación anormal (decoloración) de la piel y problemas en las uñas;
- problemas cardíacos, p. ej. latidos cardíacos irregulares, vasos sanguíneos dilatados;
- fiebre, temperatura elevada u otros signos de infección que pueden estar relacionados con la enfermedad;
- problemas respiratorios, es decir, dificultad para respirar o tos que pueden estar relacionados con infecciones contraídas como resultado de la enfermedad;
- insuficiencia de agua en el cuerpo (deshidratación), pérdida de peso grave y atrofia muscular, niveles bajos de calcio, magnesio, potasio o sodio en la sangre, niveles altos de potasio en la sangre;
- inflamación del esófago (esofagitis), inflamación del revestimiento del estómago, dificultad para tragar, boca seca, flatulencia, encías inflamadas (gingivitis), cambios en el sentido del gusto;
- inflamación de la vagina;
- dolor al orinar;
- si ha desarrollado previamente reacciones cutáneas, es decir, dolor, enrojecimiento y sequedad de la piel durante la radioterapia, aún pueden producirse durante el tratamiento con Caelyx;
- Con la combinación de Caelyx y bortezomib puede producirse dolor en las articulaciones, sensación reducida o anormal durante la estimulación, inflamación de la córnea, ojos rojos, escroto rojo. Cuando Caelyx se usa solo, algunos de estos efectos son menos probables y otros no ocurren en todos.
Poco frecuentes (afectan hasta 1 de cada 100 pacientes)
- confusión;
- inflamación de las venas y formación de coágulos de sangre en las venas que pueden bloquear el flujo de sangre a los pulmones y causar dificultad para respirar, dolor de pecho y palpitaciones.
Muy raras (afectan hasta 1 de cada 10.000 pacientes)
- reacción cutánea grave como descamación generalizada de la piel, formación de ampollas y erosión (úlceras) de las membranas mucosas (síndrome de Stevens-Johnson / necrólisis epidérmica tóxica);
- Puede ocurrir cáncer de boca si se toma Caelyx durante un período prolongado (más de un año).
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta algún efecto adverso, hable con su médico o enfermero. Esto incluye cualquier posible efecto adverso que no se mencione en este prospecto. También puede notificar los efectos secundarios directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V. Al notificar efectos secundarios, puede ayudar proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Las técnicas para prevenir y tratar el síndrome de manos y pies incluyen:
- siempre que sea posible, sumerja sus manos y / o pies en un recipiente con agua fría (por ejemplo, mientras mira televisión, lee o escucha la radio);
- mantenga las manos y los pies descubiertos (sin guantes, calcetines, etc.)
- permanecer en lugares frescos;
- tome baños fríos durante los períodos calientes;
- evite el ejercicio vigoroso que pueda causar traumatismo en el pie (por ejemplo, trotar);
- evitar la exposición de la piel a agua muy caliente (p. ej. hidromasaje, sauna);
- Evite los zapatos ajustados o de tacón alto.
Piridoxina (Vitamina B6):
- la vitamina B6 se puede comprar sin receta;
- tome 50-150 mg por día a partir de los primeros signos de enrojecimiento u hormigueo.
Caducidad y retención
Mantenga Caelyx fuera de la vista y del alcance de los niños.
Conservar en nevera (entre 2 ° C y 8 ° C). No congelar.
Después de la dilución:
- Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas a temperaturas entre 2 ° C y 8 ° C.
- Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y métodos de almacenamiento de la solución diluida antes de su uso son responsabilidad del usuario y no deben exceder las 24 horas cuando se almacena a temperaturas entre 2 ° C y 8 ° C. Los viales parcialmente utilizados deben eliminarse.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la etiqueta y la caja.
No use este medicamento si nota algún precipitado u otro tipo de partículas.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Otra información
Qué contiene Caelyx
- El ingrediente activo es clorhidrato de doxorrubicina. Un ml de Caelyx contiene 2 mg de clorhidrato de doxorrubicina en una formulación de liposomas pegilados.
- Los demás componentes son? - (2- [1,2-diestearoil-sn-glicerofosfoxi] etilcarbamoil) - omega-metoxi poli (oxietilen) -40 sal sódica (MPEG-DSPE), fosfatidilcolina de soja completamente hidrogenada (HSPC), colesterol, sulfato de amonio, sacarosa, histidina, agua para preparaciones inyectables, ácido clorhídrico e hidróxido de sodio.
Caelyx 2 mg / ml concentrado para solución para perfusión: viales capaces de suministrar un volumen de 10 ml (20 mg) o 25 ml (50 mg).
Aspecto de Caelyx y contenido del envase
La solución para perfusión es estéril, translúcida y roja. Caelyx está disponible en ampollas de vidrio en envases individuales o que contienen 10 viales.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
La siguiente información está destinada únicamente a médicos y profesionales sanitarios:
La solución de Caelyx debe manipularse con precaución. Se requiere el uso de guantes. Si Caelyx entra en contacto con la piel o las membranas mucosas, lávese bien con agua y jabón inmediatamente. Caelyx debe manipularse y desecharse de acuerdo con las precauciones indicadas para otros medicamentos contra el cáncer.
Determine la dosis de Caelyx a administrar (dependiendo de la dosis recomendada y la superficie corporal del paciente). Extraiga el volumen correcto de Caelyx con una jeringa esterilizada. Es necesario operar en condiciones estrictamente asépticas, ya que Caelyx no contiene conservantes ni agentes bacteriostáticos. Antes de la administración, la dosis correcta de Caelyx debe diluirse en una solución de glucosa al 5% (50 mg / ml) para perfusión intravenosa. Para dosis <90 mg diluir Caelyx en 250 ml y para dosis? 90 mg de Caelyx diluido en 500 ml.
Para reducir el riesgo de reacciones a la perfusión, la dosis inicial debe administrarse a una velocidad que no exceda de 1 mg / min. Si no se observa reacción a la perfusión, las perfusiones posteriores de Caelyx pueden administrarse durante un período de 60 minutos.
En el programa de ensayos clínicos de cáncer de mama, se permitió una modificación de la perfusión en aquellas pacientes que experimentaron una reacción tras la administración como la siguiente: el 5% de la dosis total se administró lentamente durante los primeros 15 minutos. la velocidad se duplicó durante los siguientes 15 minutos Si se toleraba, la infusión se completaba durante la siguiente hora para un tiempo total de inyección de 90 minutos.
Si el paciente presenta los primeros síntomas o signos de una reacción a la infusión, interrumpa la infusión inmediatamente, administre las premedicaciones adecuadas (antihistamínicos y / o corticosteroides de acción corta) y reanude la infusión a un ritmo más lento.
El uso de diluyentes distintos de la solución de glucosa al 5% (50 mg / ml) para infusión intravenosa o la presencia de cualquier agente bacteriostático, como el alcohol bencílico, puede provocar la precipitación de Caelyx.
Se recomienda que la línea de infusión que contiene Caelyx se conecte a la entrada lateral de una infusión intravenosa de glucosa al 5% (50 mg / ml). La infusión se puede administrar a través de una vena periférica, no usar con filtros en línea.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
CAELYX 2 MG / ML CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA INFUSIÓN
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Un ml de Caelyx contiene 2 mg de clorhidrato de doxorrubicina en una formulación de liposomas pegilados.
Caelyx consiste en una formulación liposomal en la que el clorhidrato de doxorrubicina se encapsula en liposomas en cuya superficie se une metoxi polietilenglicol (MPEG). Este proceso, conocido como pegilación, protege a los liposomas de ser reconocidos por el sistema mononuclear fagocítico (MPS), aumentando su tiempo de circulación en la sangre.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Concentrado para solución para perfusión.
La suspensión es estéril, translúcida y roja.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
Caelyx está indicado:
- Como monoterapia en pacientes con cáncer de mama metastásico, donde existe un mayor riesgo cardíaco.
- Para el tratamiento del cáncer de ovario avanzado en mujeres que han fracasado con la quimioterapia de primera línea basada en platino.
- En combinación con bortezomib para el tratamiento del mieloma múltiple progresivo en pacientes que hayan recibido previamente al menos un tratamiento y que ya se hayan sometido o no puedan someterse a un trasplante de médula ósea.
- Para el tratamiento del sarcoma de Kaposi relacionado con el sida (KS-AIDS), en pacientes con recuentos bajos de CD4 (linfocitos CD4 3) y enfermedad mucocutánea o visceral difusa.
Caelyx puede utilizarse como quimioterapia sistémica de primera o segunda línea en pacientes con SK-SIDA con enfermedad avanzada o en pacientes intolerantes a un tratamiento de quimioterapia de combinación sistémica previa con al menos dos de las siguientes sustancias: un alcaloide de la vinca, bleomicina y doxorrubicina estándar ( o una "otra antraciclina).
04.2 Posología y forma de administración
Caelyx solo debe administrarse bajo la supervisión de un oncólogo que se especialice en la administración de agentes citotóxicos.
Caelyx posee propiedades farmacocinéticas únicas; por lo tanto, no debe usarse indistintamente con otras formulaciones de clorhidrato de doxorrubicina.
Cáncer de mama / cáncer de ovario :
Caelyx debe administrarse por vía intravenosa a una dosis de 50 mg / m2 una vez cada 4 semanas hasta que la enfermedad progrese y el paciente pueda tolerar el tratamiento.
Mieloma múltiple : Caelyx se administra a una dosis de 30 mg / m2 el día 4 del régimen de bortezomib de 3 semanas, como una perfusión intravenosa de 1 hora inmediatamente después de la perfusión de bortezomib. El régimen de bortezomib consiste en una dosis de 1,3 mg / m2 los días 1, 4, 8 y 11 cada 3 semanas. La terapia debe repetirse siempre que el paciente demuestre una respuesta satisfactoria y sea capaz de tolerar el tratamiento. La dosis del día 4 de ambos medicamentos se puede retrasar hasta 48 horas si es médicamente necesario Las dosis de bortezomib deben estar separadas por al menos 72 horas.
Para dosis intravenosas.
Para dosis ≥ 90 mg: diluir Caelyx en 500 ml de solución de glucosa al 5% (50 mg / ml) para perfusión intravenosa.
Para minimizar el riesgo de reacciones relacionadas con la perfusión, la dosis inicial debe administrarse a una velocidad no superior a 1 mg / minuto. Si no se observan reacciones, las perfusiones posteriores de Caelyx se pueden administrar durante 60 minutos.
En aquellos pacientes que tuvieron una reacción después de la administración, se permitió una modificación de la perfusión como la siguiente:
El 5% de la dosis total debe administrarse lentamente durante los primeros 15 minutos. Si se tolera sin reacción, la velocidad de perfusión se puede duplicar durante los próximos 15 minutos. Si se tolera, la perfusión se puede completar durante la siguiente hora para un tiempo total de inyección de 90 minutos.
Sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA :
Caelyx se administra por vía intravenosa a dosis de 20 mg / m2 cada dos o tres semanas. Evite intervalos de menos de 10 días, ya que no se puede excluir una acumulación del producto y un aumento de la toxicidad. Para lograr una respuesta terapéutica, se recomienda que los pacientes sean tratados durante un período de dos a tres meses. Continúe el tratamiento según sea necesario para mantener la respuesta terapéutica.
La dosis de Caelyx se diluye en 250 ml de solución de glucosa al 5% (50 mg / ml) para perfusión intravenosa y se administra mediante perfusión intravenosa durante 30 minutos.
Para todos los pacientes :
Si el paciente experimenta los primeros signos o síntomas de una reacción a la perfusión (ver secciones 4.4 y 4.8), interrumpa la perfusión inmediatamente, administre la premedicación adecuada (antihistamínicos y / o corticosteroides de acción corta) y reanude la perfusión en un momento posterior, a una velocidad más lenta.
No administre Caelyx en forma de bolo o solución sin diluir. Se recomienda que la línea de perfusión que contiene Caelyx se conecte a la entrada lateral de una perfusión intravenosa de glucosa al 5% (50 mg / ml) para diluir aún más la solución y minimizar el riesgo de trombosis y extravasación. La perfusión se puede administrar a través de una vena periférica. No usar con filtros en línea. Caelyx no debe administrarse por vía intramuscular o subcutánea (ver sección 6.6).
Para el manejo de eventos adversos como eritrodisestesia palmoplantar (EPP), estomatitis o toxicidad hematológica, se puede reducir la dosis o posponer la administración. Las pautas para el ajuste de dosis de Caelyx después de estos eventos adversos se proporcionan en las tablas siguientes: La clasificación de toxicidad en estas tablas se basa en los Criterios de toxicidad comunes del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTC).
Las tablas para EPP (Tabla 1) y estomatitis (Tabla 2) proporcionan el esquema seguido para el ajuste de dosis durante los ensayos clínicos en el tratamiento del cáncer de mama u ovario (modificación del curso de tratamiento recomendado de 4 semanas): si estas toxicidades ocurren en pacientes con KS-AIDS, el curso de tratamiento recomendado de 2-3 semanas se puede modificar de manera similar.
La tabla de toxicidad hematológica (Tabla 3) proporciona el esquema seguido para la modificación de la dosis durante los estudios clínicos realizados solo en pacientes con cáncer de mama o de ovario. Para el ajuste de la dosis en pacientes con SK-SIDA, ver sección 4.8.
Pautas de ajuste de dosis de Caelyx
Para los pacientes con mieloma múltiple tratados con Caelyx en combinación con bortezomib que desarrollen PPE o estomatitis, la dosis de Caelyx debe ajustarse como se describe en las Tablas 1 y 2 anteriores. La Tabla 4 a continuación proporciona el esquema seguido para otros ajustes de dosis durante el ensayo clínico en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que recibieron Caelyx y bortezomib en terapia combinada. Para obtener más información sobre la dosificación y los ajustes de dosis de bortezomib, consulte también el Resumen de las características del producto (RCP) de bortezomib.
* Para obtener más información sobre la dosificación y los ajustes de dosis de bortezomib, consulte la ficha técnica de bortezomib.
Pacientes con insuficiencia hepática : la farmacocinética de Caelyx, determinada en un pequeño número de pacientes con niveles elevados de bilirrubina total, no difiere de la de los pacientes con bilirrubina total normal; sin embargo, hasta que se disponga de más información, la dosis de Caelyx en pacientes con insuficiencia hepática debe reducirse según la experiencia de los ensayos clínicos en cáncer de mama y ovario, de la siguiente manera: al inicio del tratamiento, si la bilirrubina está entre 1,2 y 3,0 mg / dl , la primera dosis se reduce en un 25%. Si la bilirrubina es> 3,0 mg / dL, la primera dosis se reduce en un 50%. Si el paciente tolera la primera dosis sin un aumento de la bilirrubina sérica o de las enzimas hepáticas, la dosis del segundo ciclo puede aumentarse al siguiente nivel, es decir, si la primera dosis se redujo en un 25%, lleve la dosis completa al siguiente nivel. segundo ciclo; si la primera dosis se redujo en un 50%, aumente al 75% de la dosis completa en el segundo ciclo. Si se tolera, la dosis se puede aumentar a la dosis completa en los ciclos posteriores. Caelyx puede administrarse a pacientes con metástasis hepáticas y aumentos concomitantes de bilirrubina y enzimas hepáticas hasta 4 veces el límite superior del rango normal. Antes de la administración de Caelyx, evaluar la función hepática con pruebas de laboratorio clínico convencionales como ALT / AST alcalina fosfatasa y bilirrubina.
Pacientes con insuficiencia renal : Dado que la doxorrubicina se metaboliza en el hígado y se excreta en la bilis, no es necesario ajustar la dosis. Los datos farmacocinéticos de la población (en un rango probado de aclaramiento de creatinina de 30-156 ml / min) demuestran que la eliminación de Caelyx no se ve afectada por la función renal No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml / min.
Pacientes esplenectomizados con SK-SIDA : Como no hay experiencia con el uso de Caelyx en pacientes sometidos a esplenectomía, no se recomienda su uso.
Pacientes pediátricos : La experiencia en niños es limitada. Caelyx no está recomendado en pacientes menores de 18 años.
Pacientes de edad avanzada : Un análisis de población muestra que la edad en el rango probado (21-75 años) no altera significativamente la farmacocinética de Caelyx.
04.3 Contraindicaciones
• Hipersensibilidad al principio activo oa alguno de los excipientes.
Caelyx no debe utilizarse para el tratamiento del SK-SIDA que puede tratarse eficazmente con terapia local o con interferón alfa sistémico.
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
Toxicidad cardiaca : Se recomienda que todos los pacientes tratados con Caelyx se sometan de forma rutinaria a electrocardiogramas (ECG) frecuentes. Los cambios transitorios en el patrón del ECG, como el aplanamiento de la onda T, la subnivelación del segmento ST y las arritmias benignas, no se consideran señales de unión para la interrupción del tratamiento con Caelyx. Sin embargo, la reducción del complejo QRS se considera el signo más indicativo de insuficiencia cardíaca. Si se produce esta alteración, se debe considerar la prueba decisiva de toxicidad miocárdica por antraciclina, es decir, la biopsia endomiocárdica.
Los métodos más específicos del electrocardiograma para la evaluación y control de la función cardíaca son la medición de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo mediante ecocardiografía o, preferiblemente, mediante arteriografía de múltiples puertos (MUGA). Estos métodos deben aplicarse de forma rutinaria previa al inicio de la terapia con Caelyx y debe repetirse periódicamente durante el tratamiento. La evaluación de la función ventricular izquierda se considera esencial antes de cualquier administración adicional de Caelyx que exceda una dosis acumulativa permitida de antraciclina durante la vida útil de 450 mg / m2.
Las pruebas de evaluación y los métodos descritos anteriormente con respecto a la monitorización cardíaca durante la terapia con antraciclinas deben usarse en el siguiente orden: monitorización ECG, medición de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, biopsia endomiocárdica. Si el resultado de una prueba indica una posible lesión asociada con la terapia con Caelyx, el beneficio de continuar La terapia debe sopesarse cuidadosamente contra el riesgo de lesión del miocardio.
Trate a los pacientes con enfermedades cardíacas que necesiten tratamiento con Caelyx solo cuando el beneficio supere el riesgo.
Se debe tener precaución en pacientes con función cardíaca deteriorada que estén siendo tratados con Caelyx.
Siempre que se sospeche una miocardiopatía, es decir, cuando la fracción de eyección del ventrículo izquierdo haya disminuido sustancialmente en comparación con los valores previos al tratamiento y / o la fracción de eyección del ventrículo izquierdo sea menor que el valor relevante desde un punto de vista pronóstico (p. Ej.
La insuficiencia cardíaca congestiva debida a una miocardiopatía puede ocurrir de forma repentina, incluso varias semanas después de la interrupción del tratamiento, sin que esté precedida por cambios en el electrocardiograma.
Se debe tener precaución en pacientes tratados con otras antraciclinas. La dosis total de hidrocloruro de doxorrubicina también debe tener en cuenta cualquier terapia previa (o concomitante) con compuestos cardiotóxicos como otras antraciclinas / antraquinonas o p. Ej. 5-fluorouracilo. La toxicidad cardíaca también puede ocurrir con dosis acumulativas de antraciclinas por debajo de 450 mg / m2 en pacientes con irradiación mediastínica previa o en pacientes tratados concomitantemente con ciclofosfamida.
A nivel cardíaco, el perfil de seguridad de la posología recomendada para el cáncer de mama y de ovario (50 mg / m2) es comparable al de 20 mg / m2 en pacientes con SK-SIDA (ver sección 4.8).
Mielosupresión : Muchos pacientes tratados con Caelyx tienen mielosupresión subyacente debido a varios factores, como una infección por VIH preexistente o numerosas terapias concomitantes o previas, o tumores que afectan la médula ósea. En el estudio pivotal en pacientes con cáncer de ovario tratadas con 50 mg / m2, la mielosupresión fue generalmente de leve a moderada, reversible y no se asoció con episodios de infección neutropénica o sepsis. Además, en un ensayo clínico controlado de Caelyx versus topotecán, la incidencia de sepsis relacionada con el tratamiento fue sustancialmente menor en el grupo de cáncer de ovario tratado con Caelyx que en el grupo tratado con topotecán. Se observó una baja incidencia similar de mielosupresión. con cáncer de mama metastásico en tratamiento con Caelyx en un ensayo clínico de primera línea. A diferencia de la experiencia en pacientes con cáncer de mama u ovario, la mielosupresión parece ser el acontecimiento adverso limitante de la dosis en pacientes con SK-SIDA (ver sección 4.8). ante la posibilidad de mieloablación, se deben realizar análisis de sangre periódicos con frecuencia durante la terapia con Caelyx, y al menos antes de cada dosis de Caelyx.
La mielosupresión grave y persistente puede provocar una superinfección o hemorragia.
En ensayos clínicos controlados realizados en pacientes con SK-SIDA en comparación con el régimen de bleomicina / vincristina, las infecciones oportunistas fueron aparentemente más frecuentes durante el tratamiento con Caelyx. Los pacientes y los médicos deben ser conscientes de este aumento de la incidencia y actuar en consecuencia.
Al igual que con otros agentes antineoplásicos que dañan el ADN en pacientes que reciben tratamiento combinado con doxorrubicina, se han notificado leucemias mieloides agudas secundarias y mielodisplasias. En consecuencia, todo paciente tratado con doxorrubicina debe mantenerse bajo control hematológico.
Debido a la diferencia en el perfil farmacocinético y los regímenes de dosificación, Caelyx no debe usarse indistintamente con otras formulaciones de clorhidrato de doxorrubicina.
Reacciones asociadas con la infusión. : Pueden producirse reacciones a la infusión graves y, en ocasiones, potencialmente mortales a los pocos minutos de comenzar la infusión de Caelyx. Se caracterizan por reacciones de tipo alérgico o anafilactoide cuyos síntomas incluyen asma, rubor, erupción, picazón, dolor de pecho, fiebre, hipertensión, taquicardia, picazón, sudoración. , dificultad para respirar, edema facial, escalofríos, dolor de espalda, opresión en el pecho y la garganta y / o hipotensión En muy raras ocasiones, se han observado convulsiones como reacción a la perfusión (ver sección 4.8). Normalmente, una suspensión temporal de la perfusión resuelve estos síntomas sin más intervención terapéutica. Sin embargo, deben estar disponibles para su uso inmediato medicamentos para tratar estos síntomas (por ejemplo, antihistamínicos, corticosteroides, epinefrina y anticonvulsivos), así como equipos de emergencia. pacientes, el tratamiento puede reanudarse después de que todos los síntomas hayan desaparecido, sin recaída. Las reacciones a la perfusión rara vez reaparecen después del primer ciclo de tratamiento. Para minimizar el riesgo de reacciones a la perfusión, la dosis inicial debe administrarse a una velocidad de perfusión que no supere 1 mg / minuto (ver sección 4.2).
Pacientes diabéticos : Debe tenerse en cuenta que cada vial de Caelyx contiene sacarosa y se administra como una solución de glucosa al 5% (50 mg / ml) para perfusión intravenosa.
Para conocer los acontecimientos adversos frecuentes que requieren una modificación o interrupción de la dosis, ver sección 4.8.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han realizado estudios formales de interacción entre otros medicamentos y Caelyx, aunque se han realizado estudios de combinación de fase II con agentes quimioterapéuticos convencionales en pacientes con cánceres ginecológicos. Se debe tener precaución en el uso concomitante de medicamentos que se sabe que interactúan con el clorhidrato de doxorrubicina estándar. Caelyx, al igual que otras preparaciones de clorhidrato de doxorrubicina, puede potenciar la toxicidad de otras terapias contra el cáncer. En ensayos clínicos en pacientes con tumores sólidos (incluyendo cáncer de mama y de ovario) tratados concomitantemente con ciclofosfamida o taxanos, no se encontraron nuevas toxicidades acumulativas En pacientes con SIDA, después de la administración de clorhidrato de doxorrubicina estándar, casos de exacerbación de cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida y aumento de la hepatotoxicidad de 6-mercaptopurina. También se requiere precaución cuando se requiere la administración concomitante de otros agentes citotóxicos, en particular agentes mielotóxicos.
04.6 Embarazo y lactancia
El embarazo : Se cree que el clorhidrato de doxorrubicina causa graves defectos de nacimiento cuando se administra durante el embarazo. Por tanto, Caelyx no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.
Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo, ya sea que ellas o su pareja estén siendo tratadas con Caelyx o dentro de los seis meses posteriores al final de la terapia con Caelyx (ver sección 5.3).
Hora de la comida : No se sabe si Caelyx se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos, incluidas las antraciclinas, se excretan en la leche materna y debido al potencial de reacciones adversas graves para el bebé, la madre debe dejar de amamantar antes de comenzar con Caelyx. Los expertos en salud aconsejan a las mujeres infectadas por el VIH que no amamanten a sus hijos bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH.
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Caelyx sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, los estudios clínicos realizados hasta la fecha indican que la somnolencia y la somnolencia no se asocian con frecuencia (
04.8 Efectos indeseables
La reacción adversa más común notificada en los ensayos clínicos de cáncer de mama / ovario (50 mg / m2 cada 4 semanas) fue la eritrodisestesia palmoplantar (EPP) La incidencia global notificada de EPP fue del 44,0% al 46,1%. Estos efectos fueron en su mayoría leves, con casos graves (grado III) notificados en 17% - 19,5%. La incidencia de los casos notificados con riesgo de vida (Grado IV) fue de manos y pies a bajas temperaturas, manteniéndolos en agua fría (remojándose, bañándose o nadando), evitando fuentes excesivas de calor / agua caliente y sin constricciones (sin calcetines, guantes o zapatos ajustados) El EPP parece estar relacionado principalmente con la pauta posológica y puede reducirse aumentando el intervalo de dosis a 1-2 semanas (ver sección 4.2). Sin embargo, en algunos pacientes, esta reacción puede ser grave y debilitante y requerir la interrupción del tratamiento. También se han notificado con frecuencia estomatitis / mucositis y náuseas en sujetos tratados por cáncer de mama / ovario, mientras que en pacientes con sida-SK (20 mg / m2 cada 2 semanas) la mielosupresión (principalmente leucopenia) fue el efecto adverso más común (ver KS-AIDS) .Se notificaron casos de EPP en el 16% de los pacientes con mieloma múltiple tratados con Caelyx en combinación con bortezomib. No se notificaron casos de EPP de grado 4. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (relacionadas o emergentes de la terapia) con la terapia combinada (Caelyx + bortezomib) fueron (40%), diarrea (35%), neutropenia (33%) , trombocitopenia (29%), vómitos (28%), fatiga (27%) y estreñimiento (22%).
Cáncer de mama : En un ensayo clínico de fase III (I97-328), 509 pacientes con cáncer de mama avanzado que no habían recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica fueron tratadas con Caelyx (n = 254) a una dosis de 50 mg / m2 cada 4 semanas o doxorrubicina. (n = 255) a una dosis de 60 mg / m2 cada 3 semanas. Los siguientes efectos secundarios comunes se notificaron con más frecuencia con doxorrubicina que con Caelyx: náuseas (53% frente a 37%; Grado III / IV 5% frente a 3%), vómitos (31% frente a 19%; Grado III / IV 4 % vs. menos del 1%), diversas manifestaciones de alopecia (66% vs. 20%), alopecia pronunciada (54% vs. 7%) y neutropenia (10% vs. 4%; Grado III / IV 8% vs. .2%).
Mucositis (23% frente a 13%; Grado III / IV 4% frente a 2%) y estomatitis (22% frente a 15%; Grado III / IV 5% frente a 2%) se notificaron con mayor frecuencia con Caelyx que con doxorrubicina . La duración media de los eventos graves más comunes (Grado III / IV) para ambos grupos fue de 30 días o menos. Consulte la Tabla 5 para obtener la lista completa de reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con Caelyx.
La incidencia de efectos hematológicos potencialmente mortales (Grado IV) fue
Las anormalidades de laboratorio clínicamente significativas (Grados III y IV) fueron pocas en este grupo, con niveles elevados de bilirrubina total, AST y ALT reportados en 2.4%, 1.6% y
* eritrodisestesia palmo-plantar (síndrome mano-pie).
Cáncer de ovarios : 512 pacientes con cáncer de ovario (una subpoblación de 876 pacientes con tumores sólidos) fueron tratadas en ensayos clínicos con Caelyx a una dosis de 50 mg / m2. Consulte la Tabla 6 para conocer las reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con Caelyx.
* eritrodisestesia palmoplantar (síndrome mano-pie).
La mielosupresión fue mayoritariamente leve a moderada y manejable. La sepsis relacionada con leucopenia no se observó con frecuencia (
En una subpoblación de 410 pacientes con cáncer de ovario, los cambios clínicamente significativos en los parámetros de laboratorio durante los ensayos clínicos con Caelyx incluyeron un aumento de la bilirrubina total (generalmente en pacientes con metástasis hepáticas) (5%) y los niveles séricos de creatinina (5%). Los aumentos en los niveles de AST se han informado con menos frecuencia (
Pacientes con tumores sólidos: en un estudio de cohorte más grande de 929 pacientes con tumores sólidos (incluido el cáncer de mama y de ovario) tratados principalmente con una dosis de 50 mg / m2 cada 4 semanas, el perfil de seguridad y la incidencia de eventos adversos fueron comparables a los de los pacientes tratados. en los ensayos piloto de cáncer de mama y de ovario.
Mieloma múltiple: En un estudio de fase III, de los 646 pacientes con mieloma múltiple que habían recibido previamente al menos un tratamiento, 318 fueron tratados con Caelyx 30 mg / m2 administrado como una perfusión intravenosa de 1 hora el día 4 de la terapia con bortezomib. Bortezomib se administró a una dosis de 1,3 mg / m2 los días 1, 4, 8 y 11 cada tres semanas en combinación con Caelyx o como monoterapia. Consulte la Tabla 7 para ver las reacciones adversas notificadas en ≥ 5% de los pacientes tratados con la terapia de combinación de Caelyx y bortezomib.
Neutropenia, trombocitopenia y anemia fueron las reacciones adversas hematológicas notificadas con más frecuencia con la combinación de Caelyx y bortezomib y bortezomib solo. La incidencia de neutropenia de grado 3 y 4 fue mayor en el grupo de terapia combinada que en el grupo de terapia combinada. en monoterapia (28% vs 14%). La incidencia de trombocitopenia de grado 3 y 4 fue mayor para la terapia de combinación que para la monoterapia (22% frente a 14%). La incidencia de anemia fue comparable en los dos grupos (7% frente a 5%).
Los casos de estomatitis se notificaron con más frecuencia en el grupo de combinación (16%) que en el grupo de monoterapia (3%) y muchos de ellos fueron de grado 2 o menos. Se notificó estomatitis de grado 3 en el 2% de los pacientes en terapia de combinación No grado 4 se informó estomatitis.
Las náuseas y los vómitos se notificaron con más frecuencia en el grupo de combinación (40% y 28%) que en el grupo de monoterapia (32% y 15%); la mayoría fueron de grado de gravedad 1 y 2.
La interrupción del tratamiento con uno o ambos fármacos debido a reacciones adversas se produjo en el 38% de los pacientes. Los efectos secundarios más comunes que llevaron a la interrupción del tratamiento con bortezomib y Caelyx incluyeron EPP, neuralgia, neuropatía periférica, neuropatía sensorial periférica, trombocitopenia, fracción de eyección disminuida y fatiga.
* eritrodisestesia palmoplantar (síndrome mano-pie).
** Las reacciones adversas de grado 3 y 4 se basan en las reacciones adversas de cada gravedad con una "incidencia global ≥ 5% (ver las reacciones adversas enumeradas en la primera columna).
KS-SIDA : Los estudios clínicos en pacientes con SK-SIDA tratados con Caelyx a una dosis de 20 mg / m2 indican que el efecto adverso más frecuente asociado con la administración de Caelyx es la mielosupresión, que también ocurre con mucha frecuencia (aproximadamente la mitad de los pacientes).
La leucopenia es la reacción adversa notificada con más frecuencia con Caelyx en esta población; se han notificado neutropenia, anemia y trombocitopenia. Estos efectos pueden ocurrir al principio del tratamiento. La toxicidad hematológica puede requerir una reducción de la dosis o la suspensión o el aplazamiento del tratamiento. Suspender temporalmente el tratamiento con Caelyx en pacientes cuando el recuento absoluto de neutrófilos es 3 y / o el recuento de plaquetas es 3. Se puede administrar G-CSF (o GM-CSF) como terapia de apoyo concomitante en ciclos posteriores cuando el recuento absoluto de neutrófilos es 3 La toxicidad hematológica para los pacientes con cáncer de ovario es menos grave que para los pacientes con SK-SIDA (ver la sección anterior sobre pacientes con cáncer de ovario).
Los efectos secundarios respiratorios se observaron comúnmente en los ensayos clínicos de Caelyx y pueden estar relacionados con infecciones oportunistas en pacientes con SIDA. Se han producido infecciones oportunistas en pacientes con SK tras la administración de Caelyx; estas infecciones son frecuentes en pacientes con inmunodeficiencia inducida por el VIH. Las infecciones oportunistas más comunes observadas en los ensayos clínicos fueron candidiasis, citomegalovirus, herpes simple, neumonía. Pneumocystis carinii y complejo de mycobacterium avium.
Reacciones adversas observadas en pacientes con SK-SIDA según las categorías de frecuencia CIOMS III (Muy frecuentes (> 1/10); Frecuentes (> 1/100, 1 / 1.000,
Infecciones e infestaciones:
Frecuentes: moniliasis oral
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático:
Muy frecuentes: neutropenia, anemia, leucopenia.
Frecuentes: trombocitopenia.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición:
Frecuentes: anorexia.
Desórdenes psiquiátricos:
Poco frecuentes: confusión.
Trastornos del sistema nervioso:
Frecuentes: mareos.
Poco frecuentes: parestesia.
Trastornos oculares:
Frecuentes: retinitis
Trastornos vasculares:
Frecuentes: vasodilatación
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
Frecuentes: disnea.
Desórdenes gastrointestinales:
Muy frecuentes: náuseas.
Frecuentes: diarrea, estomatitis, vómitos, ulceración de la boca, dolor abdominal, glositis, estreñimiento, náuseas y vómitos.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Frecuentes: alopecia, erupción
Poco frecuentes: eritrodisestesia palmoplantar (PPE)
Desordenes generales y condiciones administrativas del sitio:
Frecuentes: astenia, fiebre, reacciones agudas asociadas a la perfusión.
Pruebas de diagnóstico:
Frecuentes: pérdida de peso.
Otras reacciones adversas que se encuentran con menos frecuencia (reacciones anafilácticas. Rara vez se han notificado erupciones en ampollas en esta población después de la comercialización.
Las anomalías de laboratorio clínicamente significativas aparecieron con frecuencia (≥ 5%) e incluían elevaciones de la fosfatasa alcalina, AST y bilirrubina que se consideraron asociadas con la enfermedad y no con Caelyx. Se encontraron disminuciones de hemoglobina y plaquetas con menor frecuencia (virus del VIH y no en Caelyx.
Todos los pacientes Se notificaron reacciones asociadas con la infusión de Caelyx definidas por los siguientes índices de Costart en 100 de 929 pacientes (10,8%) con tumores sólidos: reacción alérgica, reacción anafilactoide, asma, edema facial, hipotensión, vasodilatación, urticaria, dolor de espalda, dolor de pecho, escalofríos, fiebre, hipertensión, taquicardia, dispepsia, náuseas, sensación de mareo, disnea, faringitis, erupción cutánea, picazón, sudoración, reacciones en el lugar de la inyección e interacciones medicamentosas. En raras ocasiones (2%) se informa la suspensión permanente del tratamiento. Las reacciones a la infusión (12,4%) y los casos de interrupción del tratamiento (1,5%) se notificaron en el programa de cáncer de mama con una incidencia similar En pacientes con mieloma múltiple tratados con Caelyx y bortezomib, las reacciones asociadas a la infusión se notificaron con una frecuencia del 3%. En pacientes con SK-SIDA, las reacciones asociadas a la perfusión se han caracterizado por enrojecimiento, dificultad para respirar, edema facial, dolor de cabeza, escalofríos, dolor de espalda, opresión en el pecho y la garganta y / o hipotensión y pueden esperarse con una incidencia del 5%. - 10%. Muy raramente, se han observado convulsiones como reacción a la perfusión En todos los pacientes, las reacciones relacionadas con la perfusión se produjeron principalmente durante la primera perfusión. Una suspensión temporal de la perfusión generalmente resuelve estos síntomas sin el uso de terapia adicional. En casi todos los pacientes, el tratamiento con Caelyx se puede reanudar después de que todos los síntomas se hayan resuelto sin recaídas. Rara vez se producen reacciones a la perfusión después del primer ciclo de tratamiento con Caelyx (ver sección 4.2).
En pacientes tratados con Caelyx se ha notificado mielosupresión asociada con anemia, trombocitopenia, leucopenia y neutropenia y, en raras ocasiones, neutropenia de tipo febril.
Se ha producido estomatitis en pacientes tratados con infusiones continuas de clorhidrato de doxorrubicina convencional y, con frecuencia, en pacientes tratados con Caelyx. La estomatitis no interfirió con la finalización del tratamiento por parte de los pacientes y, por lo general, no requirió ajustes de dosis a menos que afectara la capacidad del paciente para alimentarse. En este caso, el intervalo de dosis puede aumentarse en 1-2 semanas o reducirse la dosis (ver sección 4.2).
El tratamiento con doxorrubicina en dosis acumulativas permisibles de por vida> 450 mg / m2 o dosis más bajas para pacientes con factores de riesgo cardíaco se asocia con una mayor incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva. Nueve de cada diez biopsias endomiocárdicas, realizadas en pacientes con SK-SIDA y tratadas con dosis de Caelyx superiores a 460 mg / m2, no mostraron miocardiopatía inducida por antraciclinas. La dosis recomendada de Caelyx para pacientes con SK-SIDA es de 20 mg / m2 cada dos o tres semanas. La dosis acumulativa a la que se espera que la cardiotoxicidad se convierta en un riesgo para estos pacientes con SK-SIDA (> 400 mg / m2) se necesitarían más de 20 ciclos de terapia con Caelyx, cuya administración demora entre 40 y 60 semanas.
Ocho pacientes con tumores sólidos tratados con dosis acumuladas de antraciclina de 509 mg / m2 - 1680 mg / m2 se sometieron a biopsia endomiocárdica. La puntuación del rango de cardiotoxicidad de Billingham fue de 0 a 1,5, que corresponden a una toxicidad cardíaca leve o nula.
En un estudio importante de Fase III frente a doxorrubicina, 58/509 (11,4%) sujetos aleatorizados (10 tratados con Caelyx a una dosis de 50 mg / m2 / cada 4 semanas en comparación con 48 pacientes tratados con doxorrubicina a una dosis de 60 mg / m2 / cada 3 semanas) cumplieron los criterios definidos por el protocolo para la toxicidad cardíaca durante el tratamiento y / o el seguimiento. La toxicidad cardíaca se definió como una reducción mayor o igual a 20 puntos del valor si la FEVI en reposo se mantuvo en el rango normal o como una reducción mayor o igual a 10 puntos si la FEVI se volvió anormal (menor que el límite inferior de normal). Ninguno de los 10 sujetos tratados con Caelyx que tenían toxicidad cardíaca basada en los valores de FEVI desarrolló signos y síntomas característicos de ICC. Por el contrario, 10 de los 48 sujetos tratados con doxorrubicina que presentaron toxicidad cardíaca basada en los valores de la FEVI también desarrollaron signos y síntomas de ICC.
En pacientes con tumores sólidos, incluida una subpoblación de pacientes con cáncer de mama y de ovario, tratados con una dosis de 50 mg / m2 / ciclo con dosis acumulativas de antraciclina durante toda la vida, es decir, hasta 1.532 mg / m2, la incidencia de la disfunción cardíaca significativa fue baja. De los 418 pacientes tratados con 50 mg / m2 / ciclo de Caelyx y monitorizados para la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) antes del tratamiento y al menos una vez durante el seguimiento mediante la exploración MUGA, 88 pacientes recibieron una dosis acumulada de antraciclinas> 400 mg / m2, nivel de exposición asociado con un mayor riesgo de toxicidad cardiovascular con la doxorrubicina convencional. De estos 88 pacientes, solo 13 (15%) informaron al menos un "cambio clínicamente significativo en su FEVI, definido como un valor de FEVI inferior al 45% o una disminución de al menos 20 puntos desde el inicio. Además, solo 1 paciente (tratado con una dosis acumulada de antraciclina de 944 mg / m2) interrumpió el tratamiento debido a síntomas clínicos de insuficiencia cardíaca congestiva.
Al igual que con otros agentes antineoplásicos que dañan el ADN, se han notificado leucemias mieloides agudas secundarias y mielodisplasia en pacientes que reciben tratamiento combinado con doxorrubicina. En consecuencia, todo paciente tratado con doxorrubicina debe mantenerse bajo control hematológico.
Caelyx se considera un irritante, aunque hasta la fecha se ha observado muy raramente necrosis local después de la extravasación. Los estudios en animales indican que la administración de clorhidrato de doxorrubicina en formulación liposomal reduce el potencial de daño por extravasación. Si hay signos y síntomas de extravasación (p. Ej., Dolor punzante, eritema), detenga la infusión inmediatamente y reanude la infusión en una vena diferente. La aplicación de hielo en el lugar de la extravasación durante unos 30 minutos puede ayudar a aliviar la reacción. Caelyx no debe administrarse por vía intramuscular o subcutánea.
En raras ocasiones, puede producirse la reaparición de reacciones cutáneas por radioterapia previa con la administración de Caelyx.
Raras veces se han notificado afecciones cutáneas graves como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica desde la comercialización de Caelyx.
Rara vez se han observado casos de tromboembolismo venoso que incluyen tromboflebitis, trombosis venosa y embolia pulmonar en pacientes tratados con Caelyx. Sin embargo, como los pacientes con cáncer tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedad tromboembólica, no se puede determinar una relación causal.
04.9 Sobredosis
La sobredosis aguda de clorhidrato de doxorrubicina empeora los efectos tóxicos de la mucositis, leucopenia y trombocitopenia. El tratamiento de la sobredosis aguda en pacientes con mielosupresión grave requiere hospitalización, administración de antibióticos, transfusión de plaquetas y granulocitos y tratamiento sintomático de la mucositis.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: agentes citotóxicos (antraciclinas y sustancias relacionadas), código ATC: L01DB.
El principio activo de Caelyx es hidrocloruro de doxorrubicina, un antibiótico citotóxico del grupo de las antraciclinas obtenido de Streptomyces peucetius var. cesio. Se desconoce el mecanismo exacto de la actividad antitumoral de la doxorrubicina. En general, se cree que la inhibición de la síntesis de ADN, ARN y proteínas es la principal causa del efecto citotóxico, probablemente debido a la intercalación de la antraciclina entre los pares de bases adyacentes de la doble hélice del ADN, impidiendo que se desenrolle para la replicación.
En un ensayo aleatorizado de fase III que comparó Caelyx con doxorrubicina, participaron 509 pacientes con cáncer de mama metastásico. Se logró el objetivo especificado por el protocolo de demostrar la no inferioridad de Caelyx con respecto a la doxorrubicina; el cociente de riesgo relativo (HR) con respecto a la supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 1,00 (IC del 95% para HR = 0,82-1,22) HR tratamiento para SLP cuando se ajustó para las variables pronósticas correspondió a la SLP para la población ITT.
El análisis primario de toxicidad cardíaca mostró que el riesgo de desarrollar un evento cardíaco en función de la dosis acumulada de antraciclina fue significativamente menor con Caelyx que con doxorrubicina (HR = 3.16, p 2, no ocurrieron eventos cardíacos con Caelyx.
Se completó un estudio comparativo de fase III de Caelyx versus topotecan en 474 pacientes con cáncer de ovario epitelial que fracasaron en la quimioterapia de primera línea basada en platino. C "fue un beneficio de supervivencia general (SG) de los pacientes tratados con Caelyx en comparación con los tratados con topotecán, como lo indica el cociente de riesgo relativo (HR) de 1.216 (IC del 95%; 1.000, 1.478), P = 0.050. El 1 , Las tasas de supervivencia a 2 y 3 años fueron del 56,3%, 34,7% y 20,2% para Caelyx, respectivamente, en comparación con 54,0%, 23,6% y 13,2% para Topotecan.
En el subgrupo de pacientes con enfermedad sensible al platino la diferencia fue mayor: HR de 1.432 (IC del 95%; 1.066, 1.923), p = 0.017. Las tasas de supervivencia a 1, 2 y 3 años fueron 74,1%, 51,2% y 28,4% para Caelyx, respectivamente, en comparación con 66,2%, 31,0% y 17,5% para Topotecan.
Los tratamientos fueron similares en el subgrupo de pacientes con enfermedad no sensible al platino: HR de 1.069 (IC 95%; 0.823, 1.387), p = 0.618. Las tasas de supervivencia a 1, 2 y 3 años fueron 41,5%, 21,1% y 13,8% para Caelyx, respectivamente, en comparación con 43,2%, 17,2% y 9,5% para Topotecan.
En 646 pacientes con mieloma múltiple que habían recibido al menos una terapia previa y que no habían progresado con la terapia basada en antraciclinas, se llevó a cabo un ensayo clínico de fase III, abierto, multicéntrico, aleatorizado, de grupos paralelos, para comparar la tolerabilidad y la "eficacia de Terapia combinada de Caelyx + bortezomib versus monoterapia con bortezomib. Hubo una mejora significativa en el criterio de valoración principal, el tiempo hasta la progresión (TTP), en los pacientes tratados con la terapia combinada de Caelyx + bortezomib en comparación con los pacientes tratados con bortezomib solo, según lo indicado por una reducción del riesgo (RR ) del 35% (IC del 95%; 21-47%), p
05.2 Propiedades farmacocinéticas
Caelyx es una formulación liposomal pegilada de circulación prolongada de clorhidrato de doxorrubicina. Los liposomas pegilados contienen segmentos unidos a la superficie del polímero hidrófilo metoxi polietilenglicol (MPEG). Estos grupos lineales se extienden desde la superficie del liposoma creando una capa protectora que reduce las interacciones entre la membrana lipídica de dos capas y los componentes del plasma. Esto permite que los liposomas Caelyx circulen en la sangre durante períodos prolongados. Los liposomas pegilados son lo suficientemente pequeños (diámetro medio de aproximadamente 100 nm) para pasar intactos (por extravasación) a través de los capilares fenestrados que irrigan los tumores. Se encontró evidencia de penetración de liposomas pegilados de vasos sanguíneos y de entrada y acumulación en tumores en ratones con cáncer de colon C-26 y en ratones transgénicos con lesiones similares a KS. Los liposomas pegilados también se caracterizan por una matriz lipídica de baja permeabilidad y un sistema tampón acuoso interno, que ayudan a mantener el clorhidrato de doxorrubicina encapsulado mientras el liposoma permanece en circulación.
La farmacocinética plasmática de Caelyx en humanos difiere significativamente de la descrita en la literatura para las preparaciones estándar de clorhidrato de doxorrubicina. A las dosis más bajas (10 mg / m2 - 20 mg / m2), Caelyx se caracteriza por una farmacocinética lineal. Entre 10 mg / m2 y 60 mg / m2 de Caelyx se caracteriza por una farmacocinética no lineal. El clorhidrato de doxorrubicina estándar presenta una distribución tisular significativa (volumen de distribución de 700 a 1.100 l / m2) y un aclaramiento de eliminación rápido (24 a 73 l / h / m2). El perfil farmacocinético de Caelyx indica, por otro lado, que este producto permanece principalmente confinado dentro del volumen plasmático, y que el aclaramiento de doxorrubicina de la sangre depende del transportador liposomal. La disponibilidad de doxorrubicina comienza después de la extravasación de los liposomas y su entrada en el compartimento de tejidos.
Para dosis equivalentes, la concentración plasmática y los valores de AUC de Caelyx que representan principalmente clorhidrato de doxorrubicina en liposomas pegilados (que contienen 90% - 95% de la doxorrubicina medida) son significativamente más altos que los valores obtenidos con preparaciones estándar de clorhidrato de doxorrubicina.
Caelyx no debe usarse indistintamente con otras formulaciones de clorhidrato de doxorrubicina.
Farmacocinética poblacional
La farmacocinética de Caelyx se evaluó en 120 pacientes de 10 estudios clínicos diferentes utilizando el enfoque farmacocinético poblacional. La farmacocinética de Caelyx en el rango de dosis de 10 mg / m2 a 60 mg / m2 se describe mejor mediante una combinación de dos compartimentos, modelo con entradas de orden cero y eliminación de Michealis-Menten. El aclaramiento intrínseco medio de Caelyx fue de 0,030 L / h / m2 (rango de 0,008 a 0,152 L / h / m2) y el volumen de distribución central medio fue de 1,93 L / m2 (rango de 0,96 a 3,85 l / m2) que se aproxima al volumen plasmático. La vida media aparente osciló entre 24 y 231 horas, con una media de 73,9 horas.
Pacientes con cáncer de mama
La farmacocinética de Caelyx determinada en 18 pacientes con cáncer de mama fue similar a la farmacocinética determinada en una población más grande de 120 pacientes con varios cánceres. El aclaramiento intrínseco medio fue de 0,016 L / h / m2 (rango de 0,008-0,027 L / h / m2), el volumen medio de distribución fue de 1,46 L / m2 (rango de 1,10-1,64 L / m2). La vida media aparente media fue de 71,5 horas (rango de 45,2 a 98,5 horas).
Pacientes con cáncer de ovario
La farmacocinética de Caelyx evaluada en 11 pacientes con cáncer de ovario fue similar a la determinada en la población más grande de 120 pacientes con varios cánceres. El aclaramiento intrínseco medio fue de 0,021 L / h / m2 (rango de 0,009 a 0,041 L / h / m2) y el volumen de distribución central medio fue de 1,95 L / m2 (rango de 1,67 a 2, 40 l / m2). La vida media aparente media fue de 75,0 horas (rango de 36,1 a 125 horas).
Pacientes con KS-AIDS
Se evaluó la farmacocinética plasmática de Caelyx en 23 pacientes con SK a los que se les administraron dosis únicas de 20 mg / m2 mediante perfusión durante 30 minutos. Los parámetros farmacocinéticos de Caelyx (que representan principalmente el clorhidrato de doxorrubicina en liposomas pegilados y niveles bajos de clorhidrato de doxorrubicina no encapsulado) se midieron después de la administración de 20 mg / m2 y se presentan en la Tabla 8.
Tabla 8. Parámetros farmacocinéticos en pacientes con SK-SIDA tratados con Caelyx
* Medido al final de una infusión de 30 minutos.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
El perfil toxicológico de Caelyx en estudios de administración repetida en animales es muy similar al informado para infusiones a largo plazo de clorhidrato de doxorrubicina estándar en humanos. Con Caelyx, la encapsulación de clorhidrato de doxorrubicina en liposomas pegilados produce los siguientes efectos: diferente intensidad.
Cardiotoxicidad : Los estudios realizados en conejos han demostrado que la cardiotoxicidad de Caelyx se reduce en comparación con la inducida por las formulaciones convencionales de clorhidrato de doxorrubicina.
Toxicidad cutánea : En estudios realizados con la administración repetida de Caelyx en ratas y perros, se observó inflamación grave de la dermis y formaciones de úlceras a dosis clínicamente relevantes. En el estudio con perros, la incidencia y la gravedad de estas lesiones se redujeron reduciendo la dosis o prolongando los intervalos entre dosis. También se observaron lesiones dérmicas similares, que se describen como eritrodisestesia palmoplantar, en pacientes después de una infusión intravenosa a largo plazo ( ver sección 4.8).
Respuesta anafilactoide : Se observó una respuesta aguda caracterizada por hipotensión, membranas mucosas pálidas, salivación, emesis y períodos de hiperactividad seguidos de hipoactividad y letargo después de la administración de liposomas pegilados (placebo) durante estudios de toxicología de dosis repetidas en perros. Se observó una respuesta similar pero menos severa en perros tratados con Caelyx y doxorrubicina estándar.
La respuesta hipotensiva se redujo en intensidad con el tratamiento previo a base de antihistamínicos. Sin embargo, la respuesta no puso en peligro a los perros que se recuperaron rápidamente después de suspender el tratamiento.
Toxicidad local : Los estudios de tolerancia subcutánea muestran que Caelyx, en comparación con el clorhidrato de doxorrubicina estándar, causa irritación local o daño tisular más leve después de una posible extravasación.
Mutagenicidad y carcinogenicidad. : aunque no se han realizado estudios al respecto, el clorhidrato de doxorrubicina, un componente farmacológicamente activo de Caelyx, es mutagénico y cancerígeno. Los liposomas pegilados con placebo no son mutagénicos ni genotóxicos.
Toxicidad reproductiva : Caelyx causa atrofia testicular y ovárica leve a moderada después de una dosis única de 36 mg / kg en ratones. Hubo disminución del peso testicular e hipospermia en ratas tratadas con dosis repetidas ≥ 0,25 mg / kg / día y en perros, degeneración generalizada de los túbulos seminíferos y una marcada disminución de la espermatogénesis (ver sección 4.6).
Nefrotoxicidad : Un estudio demostró que "una sola administración intravenosa de Caelyx de más del doble de la dosis clínica da como resultado toxicidad renal en monos. Se observó toxicidad renal incluso con dosis únicas más bajas de doxorrubicina HCl en ratas y conejos. Desde una evaluación. Paciente global Los datos de seguridad poscomercialización de Caelyx no sugirieron una tendencia significativa de Caelyx en términos de nefrotoxicidad, los datos observados en monos pueden no ser relevantes para la evaluación del riesgo del paciente.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
? - (2- [1,2-diestearoil-sn-glicerofosfoxi] etilcarbamoil) -? - metoxi poli (oxietilen) -40 sal sódica (MPEG-DSPE)
fosfatidilcolina de soja completamente hidrogenada (HSPC)
colesterol
sulfato de amonio
sacarosa
histidina
agua para preparaciones inyectables
ácido clorhídrico
hidróxido de sodio
06.2 Incompatibilidad
Este medicamento no debe mezclarse con otros productos excepto con los mencionados en la sección 6.6.
06.3 Período de validez
20 meses
Después de la dilución:
- Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas a temperaturas entre 2 ° C y 8 ° C.
- Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y métodos de almacenamiento de la solución diluida antes de su uso son responsabilidad del usuario y no deben exceder las 24 horas cuando se almacena a temperaturas entre 2 ° C y 8 ° C.
- Los viales parcialmente usados deben desecharse.
06.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar en nevera (entre 2 ° C y 8 ° C). No congelar.
Para conocer las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Vial de vidrio tipo I con tapón de bromobutilo gris siliconado y precinto de aluminio que contiene un volumen capaz de liberar 10 ml (20 mg) o 25 ml (50 mg).
Caelyx se suministra en envases individuales o envases de diez viales.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
No utilice el producto si hay precipitado u otro tipo de partículas.
La solución de Caelyx debe manipularse con precaución. Se requiere el uso de guantes. Si Caelyx entra en contacto con la piel o las membranas mucosas, lávese a fondo con agua y jabón inmediatamente. Caelyx debe manipularse y desecharse de acuerdo con las precauciones normales utilizadas para otros medicamentos contra el cáncer de acuerdo con las regulaciones locales.
Determine la dosis de Caelyx a administrar (dependiendo de la dosis recomendada y la superficie corporal del paciente). Extraiga el volumen correcto de Caelyx con una jeringa esterilizada. Es necesario operar en condiciones estrictamente asépticas, ya que Caelyx no contiene conservantes ni agentes bacteriostáticos. Antes de la administración, la dosis correcta de Caelyx debe diluirse en una solución de glucosa al 5% (50 mg / ml) para perfusión intravenosa. Para dosis
El uso de diluyentes distintos de la solución de glucosa al 5% (50 mg / ml) para infusión intravenosa o la presencia de cualquier agente bacteriostático, como alcohol bencílico, puede provocar la precipitación de Caelyx.
Se recomienda que la línea de infusión que contiene Caelyx se conecte a la entrada lateral de una infusión intravenosa de glucosa al 5% (50 mg / ml). La infusión se puede administrar a través de una vena periférica, no utilizar con filtros en línea.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Janssen Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU / 1/96/011/001
033308014
EU / 1/96/011/002
033308026
EU / 1/96/011/003
033308038
EU / 1/96/011/004
033308040
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 21 de junio de 1996
Fecha de la última revalidación: 19 de mayo de 2006
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
Noviembre de 2010
