Ingredientes activos: Clopidogrel, Ácido acetilsalicílico
DuoPlavin 75 mg / 75 mg comprimidos recubiertos con película
Los prospectos de Duoplavin están disponibles para los siguientes tamaños de envase:- DuoPlavin 75 mg / 75 mg comprimidos recubiertos con película
- DuoPlavin 75 mg / 100 mg comprimidos recubiertos con película
Indicaciones ¿Por qué se usa Duoplavin? ¿Para qué sirve?
DuoPlavin contiene clopidogrel y ácido acetilsalicílico (AAS) y pertenece a un grupo de medicamentos denominados agentes antiplaquetarios. Las plaquetas son elementos de la sangre de tamaño microscópico que se agrupan durante la coagulación de la sangre. Al prevenir esta aglutinación en ciertos tipos de vasos sanguíneos (llamados arterias), los agentes antiplaquetarios disminuyen la posibilidad de coágulos de sangre (un fenómeno llamado aterotrombosis).
Los adultos toman DuoPlavin para prevenir la formación de coágulos de sangre en las arterias endurecidas que pueden causar eventos aterotrombóticos (como apoplejía, ataque cardíaco o muerte).
Se le ha recetado DuoPlavin en lugar de dos medicamentos separados, clopidogrel y AAS, para ayudar a prevenir la formación de coágulos de sangre porque anteriormente ha sufrido un tipo severo de dolor de pecho conocido como 'angina inestable' o ataque cardíaco (ataque cardíaco miocárdico). Para tratar esta afección, es posible que su médico le haya colocado un stent en su arteria obstruida o estrecha para restaurar el flujo sanguíneo.
Contraindicaciones Cuándo no se debe usar Duoplavin
No tome DuoPlavin
- Si es alérgico al clopidogrel, al ácido acetilsalicílico (AAS) oa cualquiera de los demás componentes de este medicamento.
- Si es alérgico a otros medicamentos denominados antiinflamatorios no esteroideos, generalmente utilizados para tratar afecciones dolorosas y / o inflamatorias de músculos o articulaciones.
- Si tiene una afección médica que incluye una combinación de asma, secreción nasal (secreción nasal) y pólipos nasales (un tipo de crecimiento en la nariz).
- Si tiene sangrado activo, como una úlcera de estómago o sangrado en un área del cerebro.
- Si padece una enfermedad grave del hígado.
- Si padece una enfermedad renal grave.
- Si está en el último trimestre de embarazo
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Duoplavin
Si ocurre alguna de las situaciones mencionadas a continuación, informe a su médico antes de tomar DuoPlavin:
si tiene riesgo de hemorragia como:
- una condición médica que lo pone en riesgo de hemorragia interna (como una "úlcera de estómago)
- un trastorno de la sangre que lo hace propenso a sufrir hemorragias internas (hemorragia dentro de cualquier tejido, órgano o articulación de su cuerpo)
- una herida grave reciente
- cirugía reciente (incluida la cirugía dental)
- Cirugía programada (incluida la cirugía dental) en los próximos 7 días si ha tenido un coágulo en una arteria del cerebro (accidente cerebrovascular isquémico) que ha ocurrido en los últimos 7 días.
- si tiene una enfermedad del riñón o del hígado
- si anteriormente ha padecido asma o ha tenido alguna reacción alérgica, incluida una reacción a cualquier medicamento utilizado para tratar su enfermedad
- si tienes gota
- si tiene una enfermedad conocida como deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), debido al riesgo de una forma particular de anemia (recuento bajo de glóbulos rojos).
Mientras esté tomando DuoPlavin:
Debe informar a su médico
- en caso de que necesite una cirugía (incluida una cirugía dental)
- si sufre dolor de estómago o abdominal o "sangrado en el estómago o los intestinos" (heces rojas o negras)
- Debe informar a su médico de inmediato si desarrolla una afección médica conocida como púrpura trombocitopénica trombótica o PTT que incluye fiebre y hematomas debajo de la piel que aparecen como puntos rojos, con o sin fatiga extrema inexplicable, confusión, coloración amarillenta de la piel o los ojos (ictericia). ).
- Si se corta o se lastima, es posible que el sangrado demore más de lo normal en detenerse. Esto se debe a la forma en que actúa el medicamento, ya que evita la formación de coágulos de sangre. Para cortes y lesiones menores, como cortarse o afeitarse, esto generalmente no es un problema. Sin embargo, si está preocupado por su sangrado, debe contactar con su médico inmediatamente (ver sección "Posibles efectos adversos").
- Su médico puede ordenar análisis de sangre.
Niños y adolescentes
No se recomienda el uso de DuoPlavin en niños y adolescentes menores de 18 años. Existe una posible asociación entre el ácido acetilsalicílico (AAS) y el síndrome de Reye cuando los niños o adolescentes con una infección viral toman medicamentos que contienen AAS. El síndrome de Reye es una enfermedad muy rara que puede ser fatal.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden modificar el efecto de Duoplavin?
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento.
Algunos medicamentos pueden influir en el uso de DuoPlavin o viceversa.
En especial, debe informar a su médico si está tomando:
- anticoagulantes orales, medicamentos utilizados para reducir la coagulación sanguínea
- AAS u otro medicamento antiinflamatorio no esteroideo, generalmente utilizado para tratar afecciones dolorosas y / o inflamatorias de músculos o articulaciones.
- heparina o cualquier otro medicamento inyectable utilizado para reducir la coagulación de la sangre
- omeprazol, esomeprazol o cimetidina, medicamentos utilizados para tratar problemas de estómago metotrexato, un medicamento utilizado para tratar enfermedades graves de las articulaciones (artritis reumatoide) o enfermedades de la piel (psoriasis)
- probenecid, benzbromarona o sulfinpirazona, medicamentos utilizados para tratar la gota
- fluconazol, voriconazol, ciprofloxacina o cloranfenicol, medicamentos utilizados para combatir infecciones bacterianas y fúngicas
- carbamazepina u oxcarbazepina, medicamentos para tratar algunas formas de epilepsia
- ticlopidina, otros agentes antiplaquetarios,
- un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (incluidos, entre otros, fluoxetina o fluvoxamina), medicamentos normalmente utilizados para tratar la depresión,
- moclobemida, un medicamento utilizado para tratar la depresión.
Debe interrumpir cualquier otro tratamiento con clopidogrel mientras esté tomando DuoPlavin.
El uso ocasional de AAS (que no exceda los 1000 mg en 24 horas) generalmente no debería causar problemas, pero el uso prolongado de AAS en otras circunstancias debe ser discutido con su médico o farmacéutico.
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo y lactancia
No use este medicamento durante el tercer trimestre del embarazo.
Es preferible no usar este medicamento durante el primer y segundo trimestre del embarazo.
Si está embarazada o sospecha que está embarazada, informe a su médico o farmacéutico antes de tomar DuoPlavin. Si queda embarazada mientras toma DuoPlavin, consulte a su médico de inmediato, ya que se recomienda no tomar DuoPlavin durante el embarazo.
No debe amamantar mientras usa este medicamento.
Si está amamantando o planea hacerlo, consulte a su médico antes de tomar este medicamento.
Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar cualquier medicamento.
Conducción y uso de máquinas
Es poco probable que DuoPlavin afecte a la capacidad para conducir o utilizar máquinas.
DuoPlavin contiene lactosa
Si su médico le ha dicho que padece una "intolerancia a algunos azúcares (por ejemplo, lactosa), consulte a su médico antes de tomar este medicamento".
DuoPlavin contiene aceite de ricino hidrogenado
Esto puede provocar malestar estomacal y diarrea.
Dosis, método y momento de administración Cómo usar Duoplavin: Posología
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico o farmacéutico. Si no está seguro, consulte a su médico o farmacéutico.
La dosis recomendada es de un comprimido de DuoPlavin al día, que se debe tomar por vía oral con un vaso de agua durante o entre las comidas.
Debe tomar el medicamento a la misma hora todos los días.
Según su afección, su médico determinará la duración del tratamiento con DuoPlavin. Si ha tenido un ataque cardíaco, este medicamento debe recetarse durante al menos 4 semanas. En cualquier caso, DuoPlavin debe tomarse durante el tiempo que el médico lo considere necesario.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Duoplavin
Si toma más DuoPlavin del que debiera
Comuníquese con su médico o con el departamento de emergencias del hospital más cercano por un mayor riesgo de hemorragia.
Si olvidó tomar DuoPlavin
Si olvidó tomar una dosis, pero lo recuerda dentro de las 12 horas siguientes a su hora habitual, tome un comprimido de inmediato y luego el siguiente a la hora habitual.
Si han pasado más de 12 horas, simplemente tome la siguiente dosis a la hora habitual, no tome una dosis doble para compensar las tabletas olvidadas.
Para envases de 14, 28 y 84 comprimidos, puede comprobar el día en que se tomó el último comprimido de DuoPlavin consultando el calendario impreso en el blister.
Si deja de tomar DuoPlavin
No interrumpa el tratamiento a menos que su médico se lo indique. Antes de interrumpir o reiniciar el tratamiento, comuníquese con su médico.
Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico o farmacéutico.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Duoplavin?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Comuníquese con su médico inmediatamente si:
- fiebre, signos de infección o debilidad severa. Estos efectos pueden deberse a una disminución poco frecuente de algunas células sanguíneas.
- signos de problemas hepáticos como coloración amarillenta de la piel y / o los ojos (ictericia), con o sin sangrado que aparece debajo de la piel como puntos rojos, y / o confusión (ver sección "Advertencias y precauciones")
- hinchazón en la boca o trastornos de la piel como erupción, picazón, ampollas. Estos pueden ser signos de una reacción alérgica.
El efecto secundario más común informado con DuoPlavin es el sangrado. El sangrado puede manifestarse como sangrado en el estómago o los intestinos, hematomas, hematomas (sangrado inusual o hematomas debajo de la piel), hemorragias nasales, sangre en la orina. En algunos casos, también se han notificado hemorragias en los ojos, intracraneales (especialmente en los ancianos), en los pulmones y las articulaciones.
Si experimenta sangrado prolongado mientras toma DuoPlavin
Si se corta o se lastima, es posible que el sangrado demore más de lo normal en detenerse. Esto se debe a la forma en que actúa el medicamento, ya que evita la formación de coágulos de sangre. Para cortes y lesiones menores, como cortarse o afeitarse, esto generalmente no es un problema. Sin embargo, si está preocupado por su hemorragia, debe ponerse en contacto con su médico inmediatamente (ver sección 2 "Advertencias y precauciones").
Otros efectos secundarios incluyen:
Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 pacientes):
Diarrea, dolor abdominal, indigestión y ardor de estómago.
Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 pacientes):
Dolor de cabeza, úlcera de estómago, vómitos, náuseas, estreñimiento, exceso de gases en el estómago o intestinos, erupción cutánea, picazón, mareos, sensación de hormigueo y entumecimiento.
Efectos adversos raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1000 pacientes):
Vértigo
Efectos adversos muy raros (pueden afectar hasta 1 de cada 10.000 pacientes):
Ictericia (coloración amarillenta de la piel y / o los ojos); ardor de estómago y / o esófago (garganta), dolor abdominal severo con o sin dolor de espalda; fiebre, dificultad para respirar a veces asociada con tos; reacciones alérgicas generalizadas (por ejemplo; sensación generalizada de calor con malestar general repentino hasta desmayo); hinchazón en la boca; ampollas en la piel; alergia cutánea; ardor en la boca (estomatitis); disminución de la presión arterial; confusión; alucinaciones; dolor en las articulaciones; dolor muscular; cambios en el gusto, inflamación de los vasos arteriales pequeños.
Reacciones adversas con frecuencia no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles):
Úlcera perforada, zumbido en los oídos, pérdida de audición, reacciones alérgicas repentinas potencialmente mortales, enfermedad renal, hipoglucemia, gota (una afección caracterizada por dolor e hinchazón en las articulaciones causada por cristales de ácido úrico), empeoramiento de las alergias alimentarias y una forma particular de anemia (bajo número de glóbulos rojos) (ver sección "Advertencias y precauciones").
Además, su médico puede identificar cambios en sus análisis de sangre u orina.
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluidos los posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede notificar los efectos secundarios directamente a través del sistema de notificación nacional que figura en el Apéndice V. Al notificar los efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja y el blister después de CAD. La fecha de caducidad se refiere al último día de ese mes.
Conservar por debajo de 25 ° C.
No use este medicamento si nota algún signo visible de deterioro.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Qué contiene DuoPlavin
Los ingredientes activos son clopidogrel y ácido acetilsalicílico (AAS). Cada comprimido contiene 75 mg de clopidogrel (como hidrogenosulfato) y 75 mg de ácido acetilsalicílico. Los demás componentes son:
- núcleo del comprimido: manitol (E421), macrogol 6000, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, almidón de maíz, aceite de ricino hidrogenado (ver sección "DuoPlavin contiene aceite de ricino hidrogenado"), ácido esteárico y sílice coloidal anhidra
- recubrimiento del comprimido: lactosa monohidrato (ver sección "DuoPlavin contiene lactosa"), hipromelosa (E464), dióxido de titanio (E171), triacetina (E1518), óxido de hierro amarillo (E172)
- agente de pulido: cera de carnauba
Aspecto de DuoPlavin y contenido del envase
Los comprimidos de DuoPlavin 75 mg / 75 mg son ovalados, ligeramente biconvexos, amarillos, recubiertos con película, grabados con "C75" en una cara y "A75" en la otra. DuoPlavin se presenta en cajas que contienen:
- 14, 28, 30 y 84 comprimidos en blísters de aluminio / aluminio
- Comprimido de 30x1, 50x1, 90x1 y 100x1 en blísters monodosis perforados de aluminio / aluminio.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
DUOPLAVIN 75 MG / 75 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene 75 mg de clopidogrel (como hidrogenosulfato) y 75 mg de ácido acetilsalicílico (AAS).
Excipientes con efectos conocidos:
Cada comprimido recubierto con película contiene 7 mg de lactosa y 3,3 mg de aceite de ricino hidrogenado.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película (comprimido).
Amarillo, ovalado, ligeramente biconvexo, grabado con "C75" en una cara y "A75" en la otra.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
DuoPlavin está indicado en la prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes adultos que ya están siendo tratados con clopidogrel y ácido acetilsalicílico (AAS).
DuoPlavin es un medicamento compuesto por una combinación de dosis fija indicada para la continuación de la terapia en:
• síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin ondas Q), incluidos los pacientes sometidos a la colocación de un stent después de una intervención coronaria percutánea
• síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST en pacientes con tratamiento farmacológico que son candidatos a tratamiento trombolítico.
Para obtener más información, consulte la sección 5.1.
04.2 Posología y forma de administración
Dosis
Adultos y ancianos
DuoPlavin se administra en una dosis única diaria de 75 mg / 75 mg.
DuoPlavin se toma después de iniciar el tratamiento con clopidogrel y AAS administrados por separado.
- En pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin ondas Q): no se ha establecido formalmente la duración óptima del tratamiento. Los datos de los ensayos clínicos respaldan el uso hasta 12 meses y el beneficio máximo se observó a los 3 meses (ver sección 5.1) .Si se suspende DuoPlavin, los pacientes podrían beneficiarse de la continuación del tratamiento con un único agente antiplaquetario.
- En pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST: La terapia debe iniciarse lo antes posible después de la aparición de los síntomas y continuar durante al menos 4 semanas. En este contexto, no se ha estudiado el beneficio de combinar clopidogrel con AAS durante más de cuatro semanas (ver sección 5.1) .Si se interrumpe DuoPlavin, los pacientes podrían beneficiarse de un tratamiento continuado con un único agente antiplaquetario.
Si olvida una dosis:
• dentro de las 12 horas siguientes a la hora habitual programada: los pacientes deben tomar la dosis inmediatamente y la siguiente a la hora habitual programada.
• más allá de las 12 horas: los pacientes deben tomar su dosis a la hora habitual programada y no tomar dos dosis al mismo tiempo.
Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de DuoPlavin en niños y adolescentes menores de 18. No se recomienda DuoPlavin en esta población.
Insuficiencia renal
DuoPlavin no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.3).
La experiencia terapéutica en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada es limitada (ver sección 4.4), por lo que se recomienda precaución en el uso de DuoPlavin en estos pacientes.
Insuficiencia hepática
DuoPlavin no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3).
La experiencia terapéutica en pacientes con disfunción hepática moderada que pueden tener diátesis hemorrágica es limitada (ver sección 4.4), por lo que se recomienda precaución en el uso de DuoPlavin en estos pacientes.
Método de administración
Para uso oral.
Puede administrarse con o sin comidas.
04.3 Contraindicaciones
Debido a la presencia de ambos componentes en el medicamento, DuoPlavin está contraindicado en caso de:
• Hipersensibilidad a los principios activos oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Insuficiencia hepática severa.
• Sangrado patológico en curso como por ejemplo. en presencia de una úlcera péptica o hemorragia
intracraneal.
Además, debido a la presencia de AAS, su uso también está contraindicado en caso de:
• Hipersensibilidad a antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y síndrome asmático, rinitis y pólipos nasales. Pacientes con mastocitosis preexistente, en los que el uso de ácido acetilsalicílico puede inducir reacciones de hipersensibilidad graves (incluido choque circulatorio con enrojecimiento, hipotensión, taquicardia y vómitos).
• Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina
• Tercer trimestre del embarazo (ver sección 4.6).
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
Trastornos hemorrágicos y hematológicos
Debido al riesgo de hemorragia y reacciones adversas hematológicas, se debe considerar un hemograma completo y / u otras pruebas apropiadas siempre que se produzcan síntomas clínicos que sugieran hemorragia durante el tratamiento (ver sección 4.8) .Como combinación de dos agentes antiplaquetarios plaquetarios, DuoPlavin debe Se debe utilizar con precaución en pacientes que pueden tener riesgo de aumento de hemorragias después de un traumatismo, cirugía u otras afecciones patológicas y en pacientes en tratamiento con otros AINE, incluidos los inhibidores de la COX-2. heparina, inhibidores de la glucoproteína IIb / IIIa, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). ), o trombolíticos Se debe seguir de cerca a los pacientes para detectar cualquier signo de sangrado, incluido el sangrado oculto, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y / o después de procedimientos cardíacos invasivos o cirugía.No se recomienda la coadministración de DuoPlavin y anticoagulantes orales ya que puede resultar en un aumento de la intensidad del sangrado (ver sección 4.5).
Antes de someterse a cualquier cirugía y antes de tomar un nuevo medicamento, los pacientes deben informar a su médico y dentista que están siendo tratados con DuoPlavin. Si un paciente va a someterse a una cirugía electiva, se debe revisar la necesidad de terapia con dos agentes antiplaquetarios y se debe considerar la posibilidad de usar solo un agente antiplaquetario. Si los pacientes necesitan suspender temporalmente la terapia antiplaquetaria, la administración de DuoPlavin debe suspenderse 7 días. antes de la cirugía.
DuoPlavin prolonga el tiempo de hemorragia y debe usarse con precaución en pacientes con lesiones propensas a hemorragias (particularmente gastrointestinales e intraoculares).
También se debe advertir a los pacientes que el uso de DuoPlavin podría prolongar cualquier sangrado y que deben informar a su médico en caso de sangrado anormal (por ubicación o duración).
Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT)
Muy raramente se ha notificado púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) después del uso de clopidogrel, a veces después de una exposición breve, que se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada con o con problemas neurológicos, disfunción renal o fiebre.
La PTT es una afección potencialmente mortal que requiere un tratamiento inmediato que incluye plasmaféresis.
Hemofilia adquirida
Se ha notificado hemofilia adquirida después del uso de clopidogrel. En caso de prolongación aislada del tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT) con o sin hemorragia continua, se debe considerar la hemofilia adquirida. Los pacientes con un diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida deben ser manejados y tratados por especialistas médicos. Se debe suspender el tratamiento con clopidogrel.
Accidente cerebrovascular o accidente cerebrovascular isquémico transitorio reciente
La combinación de AAS con clopidogrel ha mostrado un aumento del sangrado mayor en pacientes con accidente isquémico transitorio reciente o ictus que tienen un alto riesgo de recurrencia de eventos isquémicos, por lo que esta combinación debe administrarse con precaución fuera de situaciones clínicas en las que la asociación ha mostrado beneficios.
Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenética: Cuando se administra clopidogrel a la dosis recomendada en pacientes metabolizadores lentos de CYP2C19, la formación del metabolito activo de clopidogrel se reduce y el efecto sobre la función plaquetaria es menor. Hay pruebas disponibles para identificar el genotipo CYP2C19 de un paciente.
Dado que el CYP2C19 convierte el clopidogrel en su metabolito activo en parte, se espera que el uso de fármacos que inhiban la actividad de esta enzima conduzca a una reducción de los niveles farmacológicos del metabolito activo del clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción es incierta. Como precaución, se debe desaconsejar el uso concomitante de inhibidores potentes o moderados de CYP2C19 (ver sección 4.5 para obtener una lista de inhibidores de CYP2C19; ver también sección 5.2).
Reacciones cruzadas entre tienopiridinas
Se debe evaluar a los pacientes en busca de antecedentes clínicos de hipersensibilidad a las tienopiridinas (como clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) ya que se ha informado de reactividad cruzada entre tienopiridinas (ver sección 4.8). Las tienopiridinas pueden causar reacciones alérgicas de moderadas a graves como erupción cutánea, angioedema o reacciones cruzadas hematológicas como trombocitopenia y neutropenia. Los pacientes que han experimentado una reacción alérgica y / o hematológica previa a una tienopiridina pueden tener un mayor riesgo de desarrollar la misma u otra reacción a otra tienopiridina. Se recomienda vigilar los signos de hipersensibilidad en pacientes con alergia conocida a las tienopiridinas.
Se recomienda precaución debido a la presencia de ASA.
• en pacientes con antecedentes de asma o trastornos alérgicos, debido al mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad
• en pacientes con gota, ya que dosis bajas de AAS aumentan las concentraciones de urato
• en niños y jóvenes menores de 18 años, ya que existe una posible asociación entre el AAS y el síndrome de Reye. El síndrome de Reye es una enfermedad muy rara que puede ser fatal.
• Este medicamento debe administrarse bajo estrecha supervisión médica en pacientes con deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6PD), debido al riesgo de hemólisis (ver sección 4.8).
Sistema gastrointestinal (GI)
DuoPlavin debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de úlcera péptica o hemorragia gastroduodenal o con trastornos leves del tracto gastrointestinal superior, ya que estos pueden ser causados por úlceras gástricas que pueden provocar hemorragia gástrica. Se han informado efectos secundarios gastrointestinales (GI) que incluyen dolor de estómago, ardor, náuseas, vómitos y hemorragia gastrointestinal.Los trastornos menores del tracto gastrointestinal, como la dispepsia, son comunes y pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. y hemorragia, incluso en ausencia de alteraciones gastrointestinales previas. Se debe informar a los pacientes de los signos y síntomas de los efectos secundarios gastrointestinales y de las medidas que deben tomar si se producen (ver sección 4.8).
Excipientes
DuoPlavin contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar el medicamento. Este medicamento contiene aceite de ricino hidrogenado que puede causar malestar estomacal y diarrea.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Anticoagulantes orales
No se recomienda la coadministración de DuoPlavin y anticoagulantes orales ya que puede resultar en un aumento de la intensidad del sangrado (ver sección 4.4). Aunque, La administración de clopidogrel 75 mg / día no cambió la farmacocinética de S-warfarina ni el Índice Internacional Normalizado (INR) en pacientes en tratamiento a largo plazo con warfarina, la coadministración de clopidogrel y warfarina aumenta el riesgo de hemorragia debido a los efectos. independiente de la hemostasia.
Inhibidores de la glicoproteína IIb / IIIa
DuoPlavin se debe utilizar con precaución en pacientes que toman inhibidores de la glucoproteína IIb / IIIa concomitantes (ver sección 4.4).
Heparina
En un estudio clínico realizado en sujetos sanos, tras la administración de clopidogrel no fue necesario modificar la dosis de heparina ni se alteró el efecto de la heparina sobre la coagulación. La coadministración de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel. Es posible una interacción farmacodinámica entre DuoPlavin y heparina, con un mayor riesgo de hemorragia, por lo que el uso concomitante debe realizarse con precaución (ver sección 4.4).
Trombolíticos
Se ha estudiado la seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, fármacos trombolíticos específicos de fibrina o no fibrina y heparinas en pacientes con infarto agudo de miocardio. La incidencia de hemorragia clínicamente significativa fue similar a la observada cuando se administraron fármacos trombolíticos y heparina junto con AAS (ver sección 4.8). La seguridad de la administración concomitante de DuoPlavin y otros fármacos trombolíticos no se ha establecido formalmente y debe realizarse con precaución ( ver sección 4.4).
AINE
En un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno provocó un aumento de la hemorragia digestiva oculta. En consecuencia, no se recomienda el uso concomitante de AINE, incluidos los inhibidores de la COX-2 (ver sección 4.4).
Los datos experimentales sugieren que el ibuprofeno puede inhibir el efecto de la aspirina en dosis bajas sobre la agregación plaquetaria cuando se administra de forma concomitante. Sin embargo, las limitaciones de estos datos y las incertidumbres que rodean la extrapolación de datos ex vivo de la situación clínica implican que no se pueden extraer conclusiones firmes sobre el uso regular de ibuprofeno y que no se consideran probables efectos clínicamente relevantes para el uso ocasional de ibuprofeno (ver sección 5.1).
Metamizol
El metamizol puede reducir el efecto del AAS sobre la agregación plaquetaria cuando se toma concomitantemente. Por lo tanto, esta combinación debe usarse con precaución en pacientes que toman dosis bajas de AAS para cardioprotección.
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
Dado que los ISRS afectan la activación plaquetaria y aumentan el riesgo de hemorragia, la coadministración de ISRS con clopidogrel debe realizarse con precaución.
Otro tratamiento concomitante con clopidogrel
Dado que el CYP2C19 convierte en parte clopidogrel en su metabolito activo, se espera que el uso de medicamentos que inhiben la actividad de esta enzima conduzca a una reducción de los niveles farmacológicos del metabolito activo del clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción es no estoy seguro. Como precaución, se debe desaconsejar el uso concomitante de inhibidores potentes o moderados del CYP2C19 (ver secciones 4.4 y 5.2).
Los medicamentos que inhiben el CYP2C19 incluyen omeprazol y esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina y cloranfenicol.
Inhibidores de la bomba de protones (IBP):
La administración de omeprazol, dosis única de 80 mg / día y clopidogrel, tanto concomitantemente como con 12 horas de diferencia, disminuyó la exposición al metabolito activo en un 45% (dosis de carga) y en un 40% (dosis de mantenimiento). La disminución se asoció con una reducción. en la inhibición de la agregación plaquetaria en un 39% (dosis de carga) y un 21% (dosis de mantenimiento). Interacción similar. Se han informado datos contradictorios sobre las implicaciones clínicas de esta interacción farmacocinética (PK) / farmacodinámica (PD) en términos de eventos cardiovasculares importantes en estudios clínicos y observacionales. Como precaución, se debe desaconsejar el uso concomitante de omeprazol o esomeprazol (ver sección 4.4).
Se observaron reducciones menos marcadas en la exposición a metabolitos con pantoprazol y lansoprazol.
Las concentraciones plasmáticas del metabolito activo se redujeron en un 20% (dosis de carga) y un 14% (dosis de mantenimiento) durante el tratamiento concomitante con 80 mg de pantoprazol una vez al día. Esto se asoció con una reducción en la inhibición media de la agregación plaquetaria del 15% y el 11%, respectivamente. Estos resultados indican que clopidogrel se puede administrar con pantoprazol.
No hay evidencia de que otros fármacos reductores del ácido gástrico, como los bloqueadores H2 (excepto la cimetidina, que es un inhibidor de CYP2C19) o los antiácidos, interfieran con la actividad antiplaquetaria de clopidogrel.
Otros medicamentos
Se han realizado muchos otros estudios clínicos con clopidogrel y otras terapias concomitantes para investigar posibles interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas. No se observaron interacciones farmacodinámicas relevantes cuando se administró clopidogrel con atenolol o nifedipino solos o en combinación. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel no se vio afectada significativamente por la administración concomitante de fenobarbital o estrógeno.
La farmacocinética de digoxina y teofilina no se vio afectada por la coadministración con clopidogrel. Los antiácidos no alteraron la absorción de clopidogrel.
Los datos del estudio CAPRIE indican que la fenitoína y la tolbutamida, que son metabolizadas por CYP2C9, pueden administrarse de forma segura al mismo tiempo que clopidogrel.
Otras terapias concomitantes con AAS
Se han notificado interacciones con los siguientes medicamentos con AAS:
Uricosúricos (benzbromarona, probenecida, sulfinpirazona)
Se recomienda precaución ya que el AAS puede inhibir el efecto de los fármacos uricosúricos mediante la eliminación competitiva del ácido úrico.
Metotrexato
Debido a la presencia de AAS, el metotrexato utilizado en dosis superiores a 20 mg / semana debe administrarse con precaución de forma concomitante con DuoPlavin, ya que este último puede inhibir la eliminación renal de metotrexato, lo que puede provocar toxicidad en la médula ósea.
Otras interacciones con ASA
También se han notificado interacciones entre los siguientes medicamentos y dosis más altas (antiinflamatorias) de AAS: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), acetazolamida, antiepilépticos (fenitoína y ácido valproico), betabloqueantes, diuréticos e hipoglucemiantes orales.
Otras interacciones con clopidogrel y AAS
Más de 30.000 pacientes fueron incluidos en estudios clínicos con clopidogrel + AAS en dosis de mantenimiento menores o iguales a 325 mg y recibieron varios medicamentos concomitantes, incluidos diuréticos, betabloqueantes, inhibidores de la ECA, bloqueadores de los canales de calcio, agentes reductores del colesterol, vasodilatadores coronarios, agentes antidiabéticos. (incluida la insulina), antiepilépticos y antagonistas de la glicoproteína IIb / IIIa sin evidencia de interacciones negativas clínicamente significativas.
Además de la información descrita anteriormente sobre interacciones con medicamentos específicos, no se han realizado estudios de interacción con DuoPlavin y algunos medicamentos comúnmente administrados a pacientes con enfermedad aterotrombótica.
04.6 Embarazo y lactancia
El embarazo
No se dispone de datos clínicos sobre la exposición a DuoPlavin durante el embarazo. DuoPlavin no debe utilizarse durante los dos primeros trimestres del embarazo a menos que la condición clínica de la mujer requiera tratamiento con clopidogrel / AAS.
Debido a la presencia de AAS, DuoPlavin está contraindicado durante el tercer trimestre del embarazo.
Clopidogrel:
Como no se dispone de datos clínicos sobre la exposición a clopidogrel durante el embarazo, es preferible evitar el uso de diclopidogrel durante el embarazo como medida de precaución.
Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario / fetal, el parto o el desarrollo posnatal (ver sección 5.3).
COMO UN:
Dosis bajas (hasta 100 mg / día):
Los estudios clínicos indican que las dosis de hasta 100 mg / día limitadas al uso obstétrico, que requieren un seguimiento especializado, parecen seguras.
Dosis de 100 a 500 mg / día:
No hay experiencia clínica suficiente sobre el uso de dosis superiores a 100 mg / día y hasta 500 mg / día.
Por lo tanto, las recomendaciones siguientes para dosis de 500 mg / día y superiores también son válidas para este rango de dosis.
Dosis de 500 mg / día y superiores:
La inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede afectar negativamente al embarazo y / o al desarrollo embriofetal. Los datos de estudios epidemiológicos indican que existe un mayor riesgo de abortos espontáneos, malformaciones cardíacas y gastrosquisis después del uso de un inhibidor de la síntesis. Prostaglandinas al principio del embarazo. El riesgo absoluto de corazón La malformación aumenta de menos del 1% a aproximadamente el 1,5% Se cree que el riesgo aumenta con la dosis y la duración del tratamiento.
En animales, se ha demostrado que la administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas causa toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Hasta la semana 24 de amenorrea (quinto mes de embarazo), no se debe administrar ácido acetilsalicílico a menos que sea estrictamente necesario. En caso de administración de ácido acetilsalicílico a una mujer que esté intentando quedarse embarazada, o hasta la semana 24 de amenorrea (quinto mes de embarazo) ), la dosis debe ser lo más baja posible y la duración del tratamiento lo más breve posible.
Desde el comienzo del sexto mes de embarazo, todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden exponer al feto a:
• toxicidad cardiopulmonar (con cierre prematuro del conducto arterial e hipertensión pulmonar);
• disfunción renal, que puede convertirse en insuficiencia renal con oligo-hidroamnios;
la madre y el recién nacido, al final del embarazo, para:
• posible prolongación del tiempo de hemorragia, efecto antiplaquetario que puede producirse incluso a dosis muy bajas;
• inhibición de las contracciones uterinas con el consiguiente retraso o prolongación del trabajo de parto.
El embarazo
Se desconoce si clopidogrel se excreta en la leche materna. Los estudios en animales han demostrado que clopidogrel se excreta en la leche. Se sabe que el AAS se excreta en cantidades limitadas en la leche materna.
Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con DuoPlavin.
Fertilidad
No se conocen datos de fertilidad con DuoPlavin. No se ha demostrado que clopidogrel altere la fertilidad en estudios con animales. No se sabe si la dosis de AAS en DuoPlavin altera la fertilidad.
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
DuoPlavin tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas.
04.8 Efectos indeseables
Resumen del perfil de seguridad
Se ha evaluado la seguridad de clopidogrel en más de 42.000 pacientes que participaron en estudios clínicos, incluidos más de 30.000 pacientes tratados con clopidogrel + AAS y más de 9.000 pacientes tratados durante 1 año o más. Las reacciones adversas clínicamente relevantes observadas en cuatro estudios principales, el estudio CAPRIE (estudio de comparación entre clopidogrel y ASA) y los estudios CURE, CLARITY y COMMIT (estudios que comparan clopidogrel en combinación con AAS frente a AAS solo) se comentan a continuación. En el estudio CAPRIE, clopidogrel 75 mg / día fue, en general, comparable a ASA 325 mg / día independientemente de la edad, el sexo y la raza de los pacientes. Además de la experiencia de los ensayos clínicos, se han notificado espontáneamente otras reacciones adversas.
El sangrado es la reacción notificada con más frecuencia tanto en los ensayos clínicos como en la experiencia postcomercialización, donde se notificó principalmente durante el primer mes de tratamiento. En el estudio CAPRIE en pacientes tratados con clopidogrel y AAS, la "incidencia general de cualquier tipo de el sangrado fue del 9,3%. La incidencia de casos graves fue similar para clopidogrel y AAS.
En el estudio CURE no hubo un exceso de hemorragia mayor con clopidogrel + AAS en los 7 días posteriores al injerto de derivación de arteria coronaria en pacientes que interrumpieron el tratamiento más de 5 días antes de la cirugía. Días antes de la cirugía de derivación, la incidencia fue del 9,6% para clopidogrel + AAS y 6,3% para AAS solo.
En el estudio CLARITY, hubo un aumento general del sangrado en el grupo de clopidogrel + AAS en comparación con el grupo de AAS solo. La incidencia de hemorragia mayor fue similar en todos los grupos. Este hallazgo fue consistente en los subgrupos de pacientes definidos por las características iniciales y por el tipo de terapia fibrinolítica o heparina. En el estudio COMMIT, la tasa general de hemorragia mayor no cerebral o no cerebral de el sangrado fue bajo y similar en los dos grupos.
Tabla de reacciones adversas
La siguiente tabla enumera las reacciones adversas clínicamente relevantes observadas en estudios clínicos o que se notificaron espontáneamente con clopidogrel solo, con AAS solo o con clopidogrel en combinación con AAS. Su frecuencia se define utilizando las siguientes convenciones: común (≥1 / 100,
* Información reportada en la literatura para AAS con frecuencia "no conocida".
** Información relacionada con clopipdogrel con frecuencia "desconocida".
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento, ya que permite una monitorización continua de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación.
04.9 Sobredosis
Clopidogrel
La sobredosis de clopidogrel puede prolongar el tiempo de hemorragia y las consiguientes complicaciones hemorrágicas. Si se observa sangrado, se debe considerar la terapia adecuada.
No se conoce un antídoto para la actividad farmacológica de clopidogrel. Si se requiere una corrección rápida del tiempo de hemorragia prolongada, una transfusión de plaquetas puede revertir los efectos de clopidogrel.
COMO UN
Los siguientes síntomas están asociados con una intoxicación moderada: mareos, dolor de cabeza, tinnitus, confusión y síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos y dolor de estómago).
En caso de intoxicación grave, se producen graves alteraciones del equilibrio ácido-base. Una hiperventilación inicial provoca alcalosis respiratoria. La acidosis respiratoria se produce debido al efecto depresor sobre el centro respiratorio. Una acidosis metabólica también es causada por la presencia de salicilatos. Como los niños y los bebés a menudo se ven solo en una etapa avanzada de intoxicación, por lo general ya han alcanzado la etapa de acidosis.
También pueden presentarse los siguientes síntomas: hipertermia y sudoración, que provocan deshidratación, inquietud, convulsiones, alucinaciones e hipoglucemia. La depresión del sistema nervioso puede provocar coma, colapso cardiovascular y paro respiratorio. La dosis letal de ácido acetilsalicílico es de 25-30 g. Las concentraciones de salicilatos en plasma superiores a 300 mg / l (1,67 mmol / l) indican intoxicación.
La sobredosis de la combinación de dosis fija de clopidogrel / AAS puede estar asociada con un aumento del sangrado y las consiguientes complicaciones hemorrágicas debido a la actividad farmacológica de clopidogrel y AAS.
Puede producirse edema pulmonar no cardiogénico con una sobredosis aguda y crónica de ácido acetilsalicílico (ver sección 4.8).
Si se ha ingerido una dosis tóxica, se requiere hospitalización. En caso de intoxicación moderada, se puede intentar inducir el vómito; en caso de falla, está indicado el lavado gástrico. Luego se administran carbón activado (adsorbente) y sulfato de sodio (laxante). Está indicada la alcalinización de la orina (250 mmol de bicarbonato de sodio durante 3 horas) con monitorización del pH de la orina. En caso de intoxicación grave, se prefiere el tratamiento con hemodiálisis. Otros signos de intoxicación deben tratarse según los síntomas.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antitrombóticos, agentes antiplaquetarios excluyendo heparina, código ATC: B01AC30.
Mecanismo de acción
El clopidogrel es un profármaco, uno de sus metabolitos es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Clopidogrel debe ser metabolizado por las enzimas CYP450 para producir el metabolito activo que inhibe la agregación plaquetaria. El metabolito activo de clopidogrel inhibe selectivamente la unión del difosfato de adenosina (ADP) a su receptor plaquetario P2Y12 y, en consecuencia, inhibe la activación del complejo de glicoproteína GPIIb-IIIa mediada por ADP y, por tanto, inhibe la agregación plaquetaria. Debido a la unión irreversible, las plaquetas expuestas a clopidogrel se ven afectadas por el resto de su vida (aproximadamente 7-10 días) y la recuperación de la función plaquetaria normal ocurre con un curso que depende del recambio plaquetario. La agregación plaquetaria inducida por agonistas distintos del ADP también se inhibe bloqueando la amplificación de la activación plaquetaria debida al ADP liberado.
Debido a que el metabolito activo es producido por la actividad de las enzimas CYP450, algunas de las cuales son polimórficas o están sujetas a inhibición por otros fármacos, no todos los pacientes tendrán una inhibición plaquetaria adecuada.
Propiedades farmacodinámicas
Las dosis repetidas de 75 mg por día de clopidogrel produjeron una marcada inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP desde el día uno; la inhibición aumentó progresivamente para estabilizarse entre el día tres y el séptimo. En este estado de equilibrio, el nivel medio de inhibición observado con una dosis de 75 mg por día osciló entre el 40 y el 60%. La agregación plaquetaria y el tiempo de hemorragia regresaron gradualmente a los valores iniciales, generalmente dentro de los 5 días posteriores a la interrupción del tratamiento.
El ácido acetilsalicílico inhibe la agregación plaquetaria mediante el bloqueo irreversible de la prostaglandina ciclooxigenasa y, por lo tanto, inhibe la síntesis de tromboxano A2, un inductor de agregación plaquetaria y vasoconstricción. Este efecto dura todo el ciclo de vida de las plaquetas.
Los datos experimentales sugieren que el ibuprofeno puede inhibir el efecto de la aspirina en dosis bajas sobre la agregación plaquetaria cuando se administra de forma concomitante. Un estudio encontró que cuando se tomaba una dosis única de 400 mg de ibuprofeno en las 8 horas anteriores o 30 minutos después de la aspirina de liberación inmediata (81 mg), se reducía el efecto del AAS sobre la formación de tromboxano o la agregación plaquetaria. limitaciones de estos datos y las incertidumbres con respecto a la extrapolación de los datos ex vivo a la situación clínica implican que no se pueden sacar conclusiones firmes sobre el uso regular de ibuprofeno y que no se considera probable que se produzcan efectos de relevancia clínica con el uso ocasional de ibuprofeno.
Eficacia clínica y seguridad
La seguridad y eficacia de clopidogrel + AAS se evaluaron en tres estudios doble ciego en los que participaron más de 61.900 pacientes: el estudio CURE, CLARITY y COMMIT, que comparó clopidogrel + AAS frente a AAS solo, ambos administrados en combinación con otras terapias estándar. El estudio se realizó en 12.562 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q), que habían experimentado el inicio de su episodio más reciente de dolor torácico o síntomas compatibles con isquemia en las últimas 24 horas. Los pacientes debían tener cambios en el ECG compatibles con una nueva isquemia o elevación de las enzimas cardíacas o de la troponina I o T al menos 2 veces el límite superior de la normalidad. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguida de 75 mg / día, N = 6.259) + AAS (75-325 mg una vez al día) o AAS solo (N = 6.303) (75-325 mg una vez al día), y otros terapias estándar. Los pacientes fueron tratados hasta por un año. En el estudio CURE, 823 pacientes (6,6%) recibieron terapia concomitante con antagonistas de los receptores GPIIb / IIIa. Se administró heparina a más del 90% de los pacientes y la tasa de hemorragia relativa para clopidogrel + AAS y AAS solo no se vio afectada significativamente por la terapia concomitante con heparina.
El número de pacientes que experimentaron el criterio de valoración principal [muerte cardiovascular, infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular] fue de 582 (9,3%) en el grupo de clopidogrel + AAS y de 719 (11,4%) en el grupo tratado con AAS solo, con un 20 % de reducción del riesgo relativo (RRR) (IC del 95%: 10% a 28%; p = 0,00009) para el grupo de clopidogrel + AAS (reducción del riesgo relativo del 17% cuando los pacientes fueron tratados de forma conservadora, 29% cuando se sometieron a angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) con o sin stent, y 10% cuando se sometió a injerto de derivación de arteria coronaria (CABG). Se evitaron nuevos eventos. cardiovascular (variable principal) con una reducción del riesgo relativo del 22% (IC: 8,6 a 33,4), 32% (IC: 12,8 a 46,4), 4% (IC: -26, 9 a 26,7), 6% (IC: -33,5 a 34,3) y 14% (IC: -31,6 a 44,2), durante los intervalos de estudio 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 y 9-12 meses, respectivamente. Por lo tanto, además de 3 meses de tratamiento, el beneficio observado en el grupo de clopidogrel + AAS no aumentó más mientras persistiera el riesgo de hemorragia (ver sección 4.4).
El uso de clopidogrel en CURE se asoció con una disminución en la necesidad de tratamiento trombolítico (RRR = 43,3%; IC: 24,3% a 57,5%) e inhibidores de GPIIb / IIIa (RRR = 18, 2%; IC: 6,5%, 28,3%). %).
El número de pacientes que experimentaron el criterio de valoración coprimario (muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o isquemia refractaria) fue de 1.035 (16,5%) en el grupo de clopidogrel + AAS y de 1.187 (18,8%)) en el grupo tratado con AAS solo, con una reducción del riesgo relativo del 14% (IC del 95%: 6% a 21%, p = 0,0005) para el grupo tratado con clopidogrel + AAS. Este beneficio se determinó principalmente por una reducción estadísticamente significativa en la incidencia de infarto de miocardio [287 (4,6 %) en el grupo tratado con clopidogrel + AAS y 363 (5,8%) en el grupo tratado con AAS solo] No se observó ningún efecto sobre la tasa de reingreso por angina inestable.
Los resultados obtenidos en poblaciones con diferentes características (p. Ej., Angina inestable o infarto de miocardio sin ondas Q, niveles de riesgo bajo o alto, diabetes, necesidad de revascularización, edad, sexo, etc.) fueron consistentes con los resultados de la "Primaria En particular, en un análisis post-hoc en 2.172 pacientes (17% de la población total del estudio CURE) que se habían sometido a la colocación de un stent (Stent-CURE), los datos mostraron una RRR significativa del 26,2% a favor de clopidogrel. para el criterio de valoración coprimario (muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus) y una RRR significativa del 23,9% para el segundo criterio de valoración coprimario (muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus o isquemia refractaria). Además, el perfil de seguridad de clopidogrel en este subgrupo de pacientes no reveló ningún problema particular y, por tanto, los resultados obtenidos por este subgrupo están en consonancia con los resultados globales del estudio.
En pacientes con infarto de miocardio agudo con elevación del segmento ST, la seguridad y eficacia de clopidogrel se evaluaron en 2 estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, CLARITY y COMMIT.
El estudio CLARITY reclutó a 3.491 pacientes que se presentaron dentro de las 12 horas posteriores al inicio de un infarto de miocardio con elevación del segmento ST y eran candidatos a tratamiento trombolítico. Los pacientes recibieron clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de 75 mg / día)., N = 1.752) + AAS o AAS solo (n = 1739) (dosis de carga de 150 a 325 mg, seguida de 75-162 mg / día), un fármaco fibrinolítico y, cuando sea necesario, heparina, observado durante 30 días. El criterio de valoración principal fue la aparición de una de los siguientes eventos: oclusión de la arteria relacionada con el infarto, encontrada en la angiografía previa al alta, o muerte, o recurrencia del IM antes de la angiografía coronaria. o por alta hospitalaria. La población de pacientes incluyó 19,7% mujeres y 29,2% de pacientes ≥ 65 años . En general, el 99,7% de los pacientes recibieron fibrinolíticos (fibrina específica: 68,7%, fibrina inespecífica: 31,1%), 89,5% de heparina, 78,7% de betabloqueantes, 54,7% de inhibidores de la ECA y 63% de estatinas. La incidencia del criterio de valoración principal fue del 15,0% en los pacientes del grupo de clopidogrel + AAS y del 21,7% en los pacientes del grupo de AAS solo, con una reducción absoluta del 6,7% y una reducción del riesgo del 36% a favor de clopidogrel (IC del 95%: 24, 47%; parterias relacionadas con un infarto). el beneficio fue consistente en todos los subgrupos preespecificados, incluidos los subgrupos relacionados con la edad y el sexo, la ubicación del ataque cardíaco y el tipo de fibrinolítico o heparina utilizado.
El estudio COMMIT con diseño factorial 2x2 reclutó a 45.852 pacientes que se presentaron dentro de las 24 horas del inicio de los síntomas sospechosos de IM, con apoyo para anomalías en el ECG (p. Ej., Elevación del segmento ST, descenso del segmento ST o bloqueo). Rama izquierda). Los pacientes recibieron clopidogrel (75 mg / día, n = 22,961) en combinación con AAS (162 mg / día) o AAS solo (162 mg / día) (n = 22,891) durante 28 días o hasta el alta hospitalaria. Los criterios de valoración primarios fueron la muerte por cualquier causa y la primera aparición de reinfarto, accidente cerebrovascular o muerte. La población incluyó 27,8% mujeres, 58,4% pacientes ≥ 60 años (26% ≥ 70 años) y 54,5% de los pacientes recibieron fibrinolíticos.
Clopidogrel + AAS redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cualquier causa en un 7% (p = 0,029) y el riesgo relativo de la combinación de reinfarto, accidente cerebrovascular o muerte en un 9% (p = 0,002), con una reducción absoluta del 0,5%. y 0,9%, respectivamente. Este beneficio fue consistente con la edad, el sexo y el uso o no de fibrinolíticos y se observó desde las primeras 24 horas.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con DuoPlavin en todos los subgrupos de la población pediátrica para el tratamiento de la aterosclerosis coronaria (ver sección 4.2 para obtener información sobre el uso pediátrico).
05.2 Propiedades farmacocinéticas
Clopidogrel:
Absorción
Después de dosis orales únicas y repetidas de 75 mg / día, clopidogrel se absorbe rápidamente. Los niveles plasmáticos máximos medios de clopidogrel inalterado (aproximadamente 2,2-2,5 ng / ml después de una dosis oral única de 75 mg) se producen aproximadamente 45 minutos después de la dosificación. La absorción es al menos del 50% basada en la excreción urinaria de metabolitos de clopidogrel.
Distribución:
En vitro clopidogrel y su metabolito principal (inactivo) se unen de forma reversible a las proteínas plasmáticas humanas (98% y 94%, respectivamente). El enlace no es saturable in vitro en una amplia gama de concentraciones.
Biotransformación
El clopidogrel se metaboliza principalmente en el hígado. In vitro Y en vivo, clopidogrel se metaboliza por dos vías metabólicas principales: una mediada por esterasa que conduce a la hidrólisis en su derivado ácido carboxílico inactivo (85% de los metabolitos circulantes), y otra mediada por múltiples citocromos P450. El clopidogrel se metaboliza primero al metabolito intermedio 2- oxo -clopidogrel La transformación posterior del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel conduce a la formación del metabolito activo, un derivado tiol de clopidogrel. In vitro esta vía metabólica está mediada por CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. El metabolito tiol activo que se aisló en vitro se une rápida e irreversiblemente a los receptores plaquetarios, con la consiguiente inhibición de la agregación plaquetaria.
Tras la administración de una dosis de carga única de 300 mg de clopidogrel, la Cmáx del metabolito activo fue el doble que tras la administración de la dosis de mantenimiento de 75 mg durante 4 días. La Cmax se observa aproximadamente de 30 a 60 minutos después de la administración.
Eliminación
En humanos, después de una dosis oral de clopidogrel marcado con 14C, aproximadamente el 50% se excreta en la orina y aproximadamente el 46% en las heces dentro de las 120 horas posteriores a la administración. Después de una dosis única de 75 mg, clopidogrel tiene una vida media de aproximadamente 6 La vida media de eliminación del principal metabolito circulante (inactivo) es de 8 horas después de la administración de dosis únicas y repetidas.
Farmacogenética
CYP2C19 participa en la formación tanto del metabolito activo como del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. Farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel y efectos antiplaquetarios, medidos por métodos de agregación plaquetaria ex vivo, varían según el genotipo CYP2C19.
El alelo CYP2C19 * 1 es responsable del metabolismo completamente funcional, mientras que los alelos CYP2C19 * 2 y CYP2C19 * 3 corresponden al metabolismo no funcional. Los alelos CYP2C19 * 2 y CYP2C19 * 3 constituyen la mayoría de los alelos alterados en metabolizadores caucásicos (85%) y asiáticos (99%). Otros alelos asociados con un metabolismo ausente o reducido son menos frecuentes e incluyen CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 y * 8. Un metabolizador lento poseerá dos alelos no funcionales como se indicó anteriormente. Frecuencias publicadas para CYP2C19, los genotipos que pertenecen a metabolizadores lentos son aproximadamente 2% para caucásicos, 4% para negros y 14% para chinos. Hay pruebas disponibles para identificar el genotipo CYP2C19 de un paciente.
Un estudio cruzado de 40 sujetos sanos, 10 sujetos para cada uno de los 4 grupos de metabolización de CYP2C19 (ultrarrápido, extenso, intermedio y lento), evaluó la respuesta farmacocinética y antiplaquetaria utilizando 300 mg de clopidogrel seguido de 75 mg / día y 600 mg seguidos de 150 mg / día durante 5 días (estado estacionario) para cada grupo. No hubo diferencias sustanciales en la exposición al metabolito activo y la inhibición media de la agregación plaquetaria (HAP) entre los metabolizadores ultrarrápidos, extensos e intermedios. En los metabolizadores lentos, la exposición al metabolito activo disminuyó en un 63% .71% en comparación con los metabolizadores rápidos. La respuesta antiplaquetaria después de un régimen de dosificación de clopidogrel de 300 mg / 75 mg se redujo en los metabolizadores lentos con PAH media (ADP 5 mcM) en un 24% (24 horas) y un 37% (día 5) en comparación con "la PAH encontrada en metabolizadores rápidos en un 39% (24 horas) y 58% (día 5) y la observada en metabolizadores intermedios en 37% (24 horas) y 60% (día 5). Dosis de 600 mg / 150 mg, la exposición al metabolito activo fue mayor que la exposición encontrado en el grupo de clopidogrel 300 mg / 75 mg. Además, la HAP fue del 32% (24 horas) y del 61% (día 5), un valor superior al observado en el grupo de metabolizadores lentos tratados con la pauta posológica de 300 mg / 75 mg y fue similar a la de los otros metabolizadores CYP2C19 tratados con el régimen de dosis de 300 mg / 75 mg. Los resultados de los ensayos clínicos no establecieron una dosis adecuada para esta población de pacientes.
De acuerdo con los resultados anteriores, un metanálisis que incluyó 6 estudios con un total de 335 sujetos tratados con clopidogrel en estado estacionario, mostró una disminución en la exposición al metabolito activo del 28% para los metabolizadores intermedios y del 72% para los metabolizadores intermedios. mientras que la inhibición de la agregación plaquetaria (ADP 5 μM) disminuyó con diferencias en la HAP del 5,9% y 21,4% respectivamente en comparación con los metabolizadores rápidos.
La influencia del genotipo CYP2C19 en los resultados clínicos en pacientes tratados con clopidogrel no se ha evaluado en ensayos clínicos prospectivos, aleatorizados y controlados. Sin embargo, existen varios análisis retrospectivos para evaluar este efecto en pacientes tratados con clopidogrel para los que existen resultados genotípicos. : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) y ACTIVE-A (n = 601), y una serie de cohortes publicadas estudios.
En el estudio TRITON-TIMI 38 y en 3 estudios de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti), el grupo combinado de pacientes con metabolizadores intermedios y lentos informó una mayor incidencia de eventos cardiovasculares (muerte, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) o trombosis del stent en comparación. a metabolizadores rápidos.
En el estudio CHARISMA y en un estudio de cohorte (Simon), se observó una mayor incidencia de eventos solo en metabolizadores lentos en comparación con los metabolizadores rápidos.
En los estudios CURE, CLARITY, ACTIVE-A y en uno de los estudios de cohorte (Trenk) no se observó ningún aumento en la incidencia de eventos en función del estado de metabolismo.
Ninguno de estos análisis tuvo el tamaño adecuado para detectar diferencias en los resultados en metabolizadores lentos.
Poblaciones especiales
La farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel se desconoce en estas poblaciones especiales.
Insuficiencia renal
Después de dosis diarias repetidas de 75 mg / día de clopidogrel en sujetos con disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina de 5 a 15 ml / min), la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que la observada en sujetos sanos, sin embargo, la prolongación del tiempo de hemorragia fue similar a la observada en sujetos sanos que recibieron clopidogrel 75 mg / día. Además, la tolerabilidad clínica fue buena en todos los pacientes.
Insuficiencia hepática
Después de dosis repetidas de clopidogrel 75 mg / día durante 10 días en pacientes con insuficiencia hepática grave, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue similar a la observada en sujetos sanos.
La prolongación media del tiempo de hemorragia también fue similar entre los dos grupos.
Raza
La prevalencia de los alelos CYP2C19 que conducen a una actividad metabólica reducida e intermedia de CYP2C19 varía según la raza / etnia (ver Farmacogenética). A partir de la bibliografía, se dispone de datos limitados en poblaciones asiáticas para evaluar la implicación clínica de la genotipificación de este CYP en los eventos clínicos.
Ácido acetilsalicílico (AAS):
Absorción
Después de la absorción, el AAS contenido en DuoPlavin se hidroliza a ácido salicílico con un pico plasmático de ácido salicílico que se produce dentro de 1 hora de la administración; estos niveles plasmáticos de AAS ya no son detectables entre 1,5 y 3 horas después de la administración.
Distribución:
La unión a proteínas plasmáticas de AAS es baja y su volumen aparente de distribución es bajo (10 l). Su metabolito, el ácido salicílico, se une fuertemente a las proteínas plasmáticas, pero su unión depende de la concentración (no lineal). A bajas concentraciones (albúmina. El ácido salicílico se distribuye ampliamente en todos los tejidos y líquidos del organismo. sistema nervioso central, leche materna y tejidos fetales.
Biotransformación y eliminación
El AAS contenido en DuoPlavin se hidroliza rápidamente en plasma a ácido salicílico, con una vida media de 0,3 a 0,4 horas a dosis de AAS entre 75 y 100 mg. El ácido salicílico se conjuga principalmente en el hígado para formar ácido salicilúrico, un glucurónido fenólico, un acil glucurónido y otros metabolitos menores. El ácido salicílico contenido en DuoPlavin tiene una vida media plasmática de aproximadamente 2 horas. El metabolismo de los salicilatos es saturable y total. El aclaramiento corporal disminuye a concentraciones séricas más altas debido a la capacidad limitada del hígado para formar tanto ácido salicilúrico como glucurónido fenólico. Después de dosis tóxicas (10-20 g), la semivida plasmática puede aumentar más allá de las 20 horas. A dosis altas de AAS, la eliminación del ácido salicílico sigue una cinética de orden cero (es decir, la tasa de eliminación es constante en relación con la concentración plasmática) , con una vida media aparente de 6 horas o más. La excreción renal del principio activo inalterado depende del pH urinario. Cuando el pH urinario aumenta por encima de 6,5, el aclaramiento renal del salicilato libre aumenta en un 80%. Tras la administración de dosis terapéuticas, aproximadamente el 10% se elimina en la orina como salicílico. ácido, 75% como ácido salicilúrico, 10% como glucurónido fenólico y 5% como acil glucurónido de ácido salicílico. En base a las características farmacocinéticas y metabólicas de ambos compuestos, es poco probable que se produzcan interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Clopidogrel
En estudios no clínicos en ratas y babuinos, la modificación de los parámetros hepáticos fue el efecto observado con más frecuencia. Esto ocurrió con dosis al menos 25 veces superiores a la dosis clínica correspondiente de 75 mg / día. Administrada a humanos y resultó de un efecto sobre enzimas metabólicas hepáticas. No se observó ningún efecto de clopidogrel sobre las enzimas metabólicas hepáticas en humanos a dosis terapéuticas.
En dosis muy altas, se ha informado de una mala tolerabilidad gástrica (gastritis, erosiones gástricas y / o vómitos) en ratas y babuinos.
No se observó ningún efecto carcinogénico tras la administración de clopidogrel en ratones durante 78 semanas y en ratas durante 104 semanas hasta una dosis de 77 mg / kg / día (lo que representa al menos 25 veces la exposición que se produce con la dosis clínica de 75 mg / día. Inhumanos). Clopidogrel probado en una serie de estudios de genotoxicidad en vitro y en vivo no mostró actividad genotóxica.
Clopidogrel no mostró ningún efecto sobre la fertilidad en ratas macho y hembra y no mostró ningún efecto teratogénico ni en la rata ni en el conejo. Cuando se administró a ratas lactantes, clopidogrel provocó un ligero retraso en el desarrollo de la descendencia. Los estudios farmacocinéticos específicos realizados con clopidogrel marcado han demostrado que el compuesto principal y sus metabolitos se excretan en la leche. En consecuencia, no se puede excluir un efecto directo (toxicidad leve) o indirecto (mala palatabilidad).
Ácido acetilsalicílico
Los estudios de dosis única han demostrado que la toxicidad oral del AAS es baja. Los estudios de toxicidad por dosis repetidas han demostrado que las ratas toleran bien dosis de hasta 200 mg / kg / día; el perro parece ser más sensible, probablemente debido a la alta sensibilidad de los caninos a los efectos ulcerogénicos de los AINE. No se destacaron cuestiones importantes sobre la genotoxicidad o clastogenicidad del AAS. Aunque no se han realizado estudios formales de carcinogenicidad con AAS, no se ha demostrado que sea un promotor del cáncer.
Los datos de toxicidad para la reproducción mostraron que el AAS es teratogénico en varios animales de laboratorio.
En animales, se ha demostrado que la administración de un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas aumenta la pérdida antes y después de la implantación y la letalidad embriofetal. Además, también se encontró una mayor incidencia de diversas malformaciones, incluidas las cardiovasculares, en animales a los que se les administró un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas durante el período organogenético.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Núcleo
Manitol (E421)
Macrogol 6000
Celulosa microcristalina
Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución
Maicena
Aceite de castor hidrogenado
Ácido esteárico
Sílice coloidal anhidra
Revestimiento
Lactosa monohidrato
Hipromelosa (E464)
Dióxido de titanio (E171)
Triacetina (E1518)
Óxido de hierro amarillo (E172)
Agente de pulido
Cera de carnauba
06.2 Incompatibilidad
Irrelevante.
06.3 Período de validez
2 años
06.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar por debajo de 25 ° C.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Blísteres de aluminio en caja de cartón que contienen 14, 28, 30 y 84 comprimidos recubiertos con película.
Blísteres monodosis de aluminio perforado en caja de cartón que contiene comprimidos recubiertos con película de 30x1, 50x1, 90x1 y 100x1.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
Los medicamentos no utilizados y los desechos derivados de este medicamento deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones locales.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Sanofi Clir SNC
54, rue La Boétie
F-75008 París
Francia
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU / 1/10/619/001 - Caja de 14 comprimidos recubiertos con película en blísteres de aluminio
EU / 1/10/619/002 - Caja de 28 comprimidos recubiertos con película en blísteres de aluminio
EU / 1/10/619/003 - Caja de 30 comprimidos recubiertos con película en blísters de aluminio.
EU / 1/10/619/004 - Caja de 50x1 comprimidos recubiertos con película en blísteres de aluminio.
EU / 1/10/619/005 - Caja de 84 comprimidos recubiertos con película en blísteres de aluminio
EU / 1/10/619/006 - Caja de 90x1 comprimidos recubiertos con película en blísters de aluminio
EU / 1/10/619/007 - Caja de 100x1 comprimidos recubiertos con película en blísters de aluminio
EU / 1/10/619/015 - Caja de 30 comprimidos recubiertos con película en blísteres de aluminio
039763014
039763026
039763038
039763040
039763053
039763065
039763077
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 15 de marzo de 2010
Fecha de la última renovación:
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
D.CCE noviembre de 2014
