Ingredientes activos: Ticagrerol
Brilique 90 mg comprimidos recubiertos con película.
¿Por qué se usa Brilique? ¿Para qué sirve?
Que es Brilique
Brilique contiene el principio activo denominado ticagrelor, que pertenece a un grupo de medicamentos denominados agentes antiplaquetarios.
Cómo actúa Brilique
Brilique actúa sobre células llamadas "plaquetas" (también llamadas trombocitos). Estas células sanguíneas muy pequeñas ayudan a detener el sangrado al agruparse para cerrar los pequeños orificios en los vasos sanguíneos cortados o dañados.
Sin embargo, las plaquetas también pueden formar coágulos en los vasos sanguíneos enfermos del corazón y el cerebro, lo que puede ser muy peligroso porque:
- el coágulo puede cortar por completo el suministro de sangre; esto puede causar un ataque cardíaco (infarto de miocardio) o un derrame cerebral, o
- el coágulo puede bloquear parcialmente los vasos sanguíneos que irrigan el corazón; esto reduce el flujo sanguíneo al corazón y puede causar dolor en el pecho que aparece y desaparece (llamado "angina inestable"). Brilique ayuda a bloquear la acumulación de plaquetas, lo que reduce la posibilidad de que se forme un coágulo de sangre que puede reducir el flujo sanguíneo.
Para que sirve Brilique
Brilique en combinación con ácido acetilsalicílico (otro agente antiplaquetario) solo debe usarse en pacientes adultos.
Le recetaron Brilique porque tenía:
- un ataque al corazón, o
- angina inestable (angina o dolor de pecho que no está bien controlado).
Brilique reduce las posibilidades de que tenga otro ataque cardíaco o accidente cerebrovascular o de morir por una enfermedad cardíaca o relacionada con los vasos sanguíneos.
Contraindicaciones Cuándo no se debe usar Brilique
No tome Brilique si:
- Es alérgico al ticagrelor oa cualquiera de los demás componentes de Brilique.
- Tiene sangrado continuo
- Tuvo un derrame cerebral causado por una hemorragia en el cerebro.
- Tiene problemas de hígado de moderados a graves.
- Está tomando uno de los siguientes medicamentos: ketoconazol (utilizado para tratar infecciones fúngicas), claritromicina (utilizado para tratar infecciones bacterianas), nefazodona (un antidepresivo), ritonavir y atazanavir (utilizado para tratar la infección por VIH y SIDA)).
No tome Brilique si se encuentra en alguna de las situaciones anteriores. Si no está seguro, hable con su médico o farmacéutico antes de tomar Brilique.
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Brilique
Antes de tomar Brilique, consulte con su médico, farmacéutico o dentista si:
- Tiene un mayor riesgo de hemorragia debido a:
- una herida grave reciente
- una cirugía reciente (incluida una cirugía dental)
- una enfermedad que afecta la coagulación de la sangre - sangrado reciente del estómago o los intestinos (p. ej., debido a una úlcera de estómago o "pólipos" de colon)
- Tiene previsto someterse a una cirugía (incluidos los trabajos dentales) en cualquier momento mientras esté tomando Brilique, ya que existe un mayor riesgo de hemorragia. Es posible que su médico le indique que deje de tomar Brilique 7 días antes de la cirugía.
- Su frecuencia cardíaca es inusualmente baja (generalmente menos de 60 latidos por minuto) y aún no ha implantado un instrumento que regule el ritmo cardíaco (marcapasos).
- Tiene asma u otro problema pulmonar o dificultad para respirar.
- Ya le hicieron análisis de sangre que mostraron más ácido úrico de lo normal. Si se encuentra en alguna de las situaciones anteriores (o si no está seguro), hable con su médico, farmacéutico o dentista antes de tomar Brilique.
Niños y adolescentes
Brilique no está recomendado para niños y adolescentes menores de 18 años.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden cambiar el efecto de Brilique?
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento. Esto se debe a que Brilique puede afectar la forma en que actúan algunos medicamentos y algunos medicamentos pueden afectar a Brilique.
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando alguno de los siguientes medicamentos:
- más de 40 mg al día de simvastatina o lovastatina (medicamentos utilizados para tratar el colesterol alto)
- rifampicina (un antibiótico), fenitoína, carbamazepina y fenobarbital (utilizados para controlar las convulsiones), digoxina (utilizada para tratar la insuficiencia cardíaca), ciclosporina (utilizada para reducir las defensas del organismo), quinidina y diltiazem (utilizados para tratar la insuficiencia cardíaca) ritmo cardíaco anormal ), betabloqueantes y verapamilo (utilizados para tratar la presión arterial alta).
En particular, informe a su médico o farmacéutico si está tomando alguno de los siguientes medicamentos que aumentan el riesgo de hemorragia:
- "anticoagulantes orales" a menudo denominados "diluyentes de la sangre", que incluyen warfarina.
- Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (abreviados como AINE), que a menudo se utilizan como analgésicos, como ibuprofeno y naproxeno.
- inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (abreviados como ISRS) tomados como antidepresivos, como paroxetina, sertralina y citalopram.
- otros medicamentos como ketoconazol (utilizado para tratar infecciones por hongos), claritromicina (utilizada para tratar infecciones bacterianas), nefazodona (un antidepresivo), ritonavir y atazanavir (utilizados para tratar la infección por VIH y SIDA), cisaprida (utilizada para tratar la acidez de estómago) o cornezuelo de centeno alcaloides (utilizados para tratar migrañas y dolores de cabeza).
Además, informe a su médico que debido a que está tomando Brilique puede tener un mayor riesgo de hemorragia si su médico le prescribe fibrinolíticos, a menudo llamados "trombolíticos", como estreptoquinasa o alteplasa.
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo y lactancia
No se recomienda el uso de Brilique si está embarazada o sospecha de un embarazo. Las mujeres deben usar métodos anticonceptivos adecuados para evitar quedarse embarazadas mientras toman este medicamento. Hable con su médico antes de tomar Brilique si está amamantando. Su médico discutirá con usted los beneficios y riesgos del tratamiento con Brilique durante este tiempo.
Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.
Conducción y uso de máquinas
Es poco probable que Brilique afecte a su capacidad para conducir o utilizar máquinas. Si se siente mareado mientras toma Brilique, tenga cuidado al conducir o utilizar máquinas.
Dosis, método y momento de administración Cómo utilizar Brilique: Posología
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico o farmacéutico. En caso de duda, consulte a su médico o farmacéutico.
Cuánto Brilique tomar
- La dosis inicial es de dos comprimidos a la vez (dosis de carga de 180 mg). Normalmente, esta dosis se le administrará en el hospital.
- Después de esta dosis inicial, la dosis habitual es un comprimido de 90 mg dos veces al día durante un máximo de 12 meses, a menos que su médico le indique lo contrario. Tome Brilique aproximadamente a la misma hora todos los días (por ejemplo, un comprimido por la mañana y otro por la noche).
Por lo general, su médico le indicará que también tome ácido acetilsalicílico, una sustancia que se encuentra en muchos medicamentos que se utilizan para prevenir la coagulación de la sangre. Su médico le indicará la cantidad que debe tomar (generalmente entre 75 y 150 mg al día).
Cómo tomar Brilique
- Puede tomar el comprimido con o sin comidas.
- Puede comprobar cuándo ha tomado su último comprimido de Brilique mirando el blister Hay un sol (por la mañana) y una luna (por la tarde). Esto le dirá si ha tomado la dosis.
Si tiene dificultad para tragar la (s) tableta (s)
Si tiene dificultad para tragar los comprimidos, puede triturarlos y mezclarlos con agua de la siguiente manera:
- Triture la (s) tableta (s) hasta obtener un polvo fino
- Vierta el polvo en medio vaso de agua.
- Revuelva y beba inmediatamente.
- Para asegurarse de que no ha dejado ningún medicamento, enjuague el vaso vacío con medio vaso de agua y beba.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Brilique
Si toma más Brilique del que debiera
Si ha tomado más Brilique del que debiera, póngase en contacto con su médico o acuda al hospital inmediatamente. Lleve el envase del medicamento con usted. Puede tener un mayor riesgo de hemorragia.
Si olvidó tomar Brilique
- Si olvidó tomar una dosis, simplemente tome la siguiente dosis como de costumbre.
- No tome una dosis doble (dos dosis al mismo tiempo) para compensar las dosis olvidadas.
Si deja de tomar Brilique
No deje de tomar Brilique sin antes hablar con su médico. Tome Brilique con regularidad y durante el tiempo que su médico se lo recete.
Si deja de tomar Brilique, esto puede aumentar las posibilidades de que tenga otro ataque cardíaco o accidente cerebrovascular, o de morir a causa de una enfermedad relacionada con problemas cardíacos o vasculares.
Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Brilique?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Los siguientes efectos secundarios pueden ocurrir con este medicamento:
Consulte a un médico de inmediato si nota alguno de los siguientes síntomas; es posible que necesite atención médica urgente:
- El sangrado en el cerebro o dentro del cráneo es un efecto secundario poco común y puede causar signos de un derrame cerebral, como:
- entumecimiento o debilidad repentinos en los brazos, piernas o cara, especialmente si solo en un lado del cuerpo
- confusión repentina, dificultad para hablar o comprender a los demás
- dificultad repentina para caminar o pérdida del equilibrio o la coordinación: mareos repentinos o dolor de cabeza repentino e intenso sin causa conocida
- Sangrado: algo de sangrado es común. Sin embargo, el sangrado severo no es una ocurrencia común, pero puede poner en peligro la vida. Se pueden aumentar diferentes tipos de sangrado, como:
- sangrado que es severo o no se puede controlar
- sangrado inesperado o sangrado que dura mucho tiempo
- presencia de sangre en la orina
- producción de heces negras o sangre roja en las heces
- alteraciones visuales causadas por la presencia de sangre en los ojos
- liberación de coágulos de sangre a través de la tos o el vómito
- sangrado dentro de las articulaciones que resulta en hinchazón y dolor
Comuníquese con su médico si nota alguno de los siguientes síntomas:
- Sensación de falta de aire: esta situación es común. Puede deberse a su enfermedad cardíaca u otra causa, o podría ser un efecto secundario de Brilique. Si sus sibilancias empeoran o duran con el tiempo, informe a su médico. Su médico decidirá si necesita tratamiento o continuará con las investigaciones. .
Otros posibles efectos secundarios
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
- Moretones
- Hemorragia nasal
- Sangrado más abundante de cirugías, cortes o heridas.
Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas)
- Reacción alérgica: erupción, picazón o hinchazón de la cara o labios / lengua pueden ser signos de una reacción alérgica.
- Dolor de cabeza
- Sentirse mareado o como si la habitación estuviera dando vueltas.
- Dolor abdominal
- Diarrea o indigestión
- Sensación de malestar o malestar.
- Sarpullido
- Picor
- Inflamación del estómago (gastritis)
- Sangrado vaginal que es más intenso o ocurre en momentos distintos al sangrado del período normal (menstrual)
- Sangrado de las paredes del estómago (úlcera)
- Sangrado de las encías
Raras (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas)
- Estreñimiento
- Sensación de hormigueo
- confusión
- Sangre en los oídos
- Hemorragia interna
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluidos los posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede informar los efectos secundarios directamente a través del sistema de notificación nacional que se enumera en el Apéndice V.
Al informar los efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el blister y la caja después de la abreviatura EXP / EXP. La fecha de caducidad se refiere al último día de ese mes No arroje ningún medicamento por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. Esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Contenido del envase e información adicional
Qué contiene Brilique
- El ingrediente activo es ticagrelor. Cada comprimido recubierto con película contiene 90 mg de ticagrelor.
- Los demás componentes son:
Núcleo de la tableta: manitol (E421), hidrogenofosfato de calcio dihidrato, almidón glicolato de sodio, hidroxipropilcelulosa (E463), estearato de magnesio (E470b)
Recubrimiento de la tableta: hipromelosa (E464), dióxido de titanio (E171), talco, polietilenglicol 400 y óxido de hierro amarillo (E172).
Descripción de cómo es Brilique y contenido del envase
Comprimido recubierto con película (comprimido): Los comprimidos son redondos, biconvexos, amarillos, recubiertos con película, grabados con "90" sobre una "T" en una cara.
Brilique está disponible en:
- blíster estándar (con símbolos de sol / luna) en cajas de 60 y 180 comprimidos
- blíster de calendario (con símbolos de sol / luna) en cajas de 14, 56 y 168 comprimidos
- blísters perforados monodosis en caja de 100x1 comprimidos.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
COMPRIMIDOS BRILIQUE 90 MG RECUBIERTOS CON PELÍCULA
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene 90 mg de ticagrelor.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película (comprimido).
Comprimidos redondos, biconvexos, amarillos, grabados con "90" sobre una "T" en un lado y lisos en el otro lado.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
Brilique, coadministrado con ácido acetilsalicílico (AAS), está indicado para la prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes adultos con síndrome coronario agudo (angina inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST [NSTEMI] o infarto de miocardio con elevación del segmento ST [STEMI] ), incluidos los pacientes tratados farmacológicamente y los que se someten a una intervención coronaria percutánea (PCI) o un injerto de derivación de la arteria coronaria (CABG).
Para obtener más información, consulte el párrafo 5.1.
04.2 Posología y forma de administración
Dosis
El tratamiento con Brilique debe iniciarse con una dosis de carga única de 180 mg (dos comprimidos de 90 mg) y luego continuar con 90 mg dos veces al día.
Los pacientes en tratamiento con Brilique también deben tomar AAS diariamente, a menos que esté específicamente contraindicado. Después de una dosis inicial de AAS, Brilique debe tomarse con una dosis de mantenimiento de AAS entre 75 y 150 mg (ver sección 5.1).
Se recomienda el tratamiento durante un máximo de 12 meses a menos que esté clínicamente indicado interrumpir el tratamiento con Brilique (ver sección 5.1) .La experiencia más allá de los 12 meses es limitada.
En pacientes con síndrome coronario agudo (SCA), la interrupción prematura de cualquier tratamiento antiplaquetario, incluido el de Brilique, podría aumentar el riesgo de muerte cardiovascular o infarto de miocardio debido a la enfermedad subyacente del paciente. Por tanto, debe evitarse la interrupción prematura del tratamiento.
También deben evitarse las interrupciones en la continuidad del tratamiento. El paciente que omita una dosis de Brilique solo debe tomar un comprimido de 90 mg (la siguiente dosis) a la hora programada.
Si es necesario, los pacientes tratados con clopidogrel pueden cambiarse directamente a Brilique (ver sección 5.1). No se ha estudiado el cambio de prasugrel a Brilique.
Poblaciones especiales
Personas mayores
No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).
Pacientes con insuficiencia renal
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2). No se dispone de información sobre el tratamiento de pacientes en diálisis y, por tanto, no se recomienda Briliquen en estos pacientes.
Pacientes con insuficiencia hepática
Brilique no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Por tanto, en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave, su uso está contraindicado (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2). No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Brilique en niños menores de 18 años para las indicaciones aprobadas en adultos No hay datos disponibles.
Método de administración
Para uso oral.
Brilique se puede administrar con las comidas o entre comidas.
Para los pacientes que no pueden tragar los comprimidos enteros, los comprimidos de Brilique pueden triturarse hasta obtener un polvo fino, mezclarse en medio vaso de agua y beberse inmediatamente. El vaso debe enjuagarse con medio vaso adicional. D "agua y el contenido borracho. La mezcla también se puede administrar a través de una sonda nasogástrica (CH8 o más grande). Después de la administración de la mezcla, es importante irrigar la sonda nasogástrica con agua.
04.3 Contraindicaciones
• Hipersensibilidad al principio activo oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 (ver sección 4.8).
• Sangrado patológico en curso.
• Historia de hemorragia intracraneal (ver sección 4.8).
• Insuficiencia hepática de moderada a grave (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.2).
• La coadministración de ticagrelor con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. Ej., Ketoconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir) está contraindicada, ya que la coadministración puede provocar un aumento sustancial de la exposición a ticagrelor (ver sección 4.5).
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
Riesgo de hemorragia
En el ensayo clínico pivotal de fase 3 (PLATO [Inhibición de plaquetas y resultados del paciente], 18.624 pacientes), los principales criterios de exclusión incluyeron un mayor riesgo de hemorragia, trombocitopenia o anemia clínicamente relevantes, hemorragia intracraneal previa, hemorragia gastrointestinal en los 6 meses anteriores o Cirugía mayor en los 30 días anteriores. Los pacientes con síndrome coronario agudo tratados con Brilique y ASA mostraron un mayor riesgo de hemorragia mayor no relacionada con CABG y, en general, de hemorragia que requiriera supervisión médica, es decir, hemorragias mayores + menores según los criterios PLATO, pero no hemorragias mortales o de vida. -amenaza (ver sección 4.8).
Por lo tanto, el uso de Brilique en pacientes con un riesgo elevado de hemorragia conocido debe sopesarse con el beneficio en términos de prevención de eventos aterotrombóticos. Si está clínicamente indicado, Brilique debe usarse con precaución en los siguientes grupos de pacientes:
• Pacientes con predisposición al sangrado (por ejemplo, debido a un traumatismo reciente, cirugía reciente, trastornos hemorrágicos, sangrado gastrointestinal activo o reciente). El uso de Brilique está contraindicado en pacientes con hemorragia patológica activa, en aquellos con antecedentes de hemorragia intracraneal y en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (ver sección 4.3).
• Pacientes con administración concomitante de medicamentos que pueden aumentar el riesgo de hemorragia (por ejemplo, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), anticoagulantes orales y / o fibrinolíticos) dentro de las 24 horas posteriores a la dosis de Brilique.
No hay datos con ticagrelor con respecto al beneficio hemostático de las transfusiones de plaquetas; la cantidad circulante de ticagrelor puede inhibir las plaquetas transfundidas. Dado que la coadministración de ticagrelor y desmopresina no redujo el tiempo de hemorragia estándar, es poco probable que la desmopresina sea eficaz en el tratamiento clínico de los episodios hemorrágicos (ver sección 4.5).
La terapia antifibrinolítica (ácido aminocaproico o ácido tranexámico) y / o el factor VIIa recombinante pueden aumentar la hemostasia. Se puede reanudar el ticagrelor una vez identificada y controlada la causa de la hemorragia.
Intervenciones quirúrgicas
Se debe advertir a los pacientes que informen a los médicos y dentistas que están tomando Brilique antes de programar cualquier cirugía y antes de tomar cualquier medicamento nuevo.
Entre los pacientes PLATO sometidos a cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria (CABG), el brazo de Brilique tuvo más sangrado que el clopidogrel cuando se interrumpió el tratamiento 1 día antes de la cirugía, pero una tasa similar de sangrado mayor en comparación con clopidogrel cuando se interrumpió el tratamiento 2 o más días. antes de la cirugía (ver sección 4.8). Si un paciente está a punto de someterse a una cirugía electiva y no se desea un efecto antiplaquetario, se debe interrumpir el tratamiento con Brilique 7 días antes de la cirugía (ver sección 5.1).
Pacientes con riesgo de sufrir episodios de bradicardia
Tras las observaciones de pausas ventriculares en su mayoría asintomáticas en un estudio clínico previo, los pacientes con mayor riesgo de episodios de bradicardia (p. Ej., Pacientes sin marcapasos con síndrome del seno enfermo, bloqueo AV de segundo o tercer grado o síncope relacionado con bradicardia) fueron excluidos del PLATO pivotal. estudio que evalúa la seguridad y eficacia de ticagrelor Por lo tanto, dada la limitada experiencia clínica, ticagrelor debe usarse con precaución en estos pacientes (ver sección 5.1).
Además, se debe tener precaución cuando se administre ticagrelor concomitantemente con medicamentos que se sabe que inducen bradicardia. Sin embargo, no se observó evidencia clínicamente relevante de reacciones adversas en el estudio PLATO después de la administración concomitante con uno o más medicamentos que se sabe que inducen bradicardia (por ejemplo, 96% de betabloqueantes, 33% de bloqueantes de los canales de calcio diltiazem y verapamilo y 4% de digoxina) ( ver sección 4.5).
Durante el subestudio de monitorización PLATO Holter, más pacientes experimentaron pausas ventriculares ≥3 segundos con ticagrelor que con clopidogrel durante la fase aguda del SCA. El aumento de las pausas ventriculares observado en Holter con ticagrelor fue mayor en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICC) que en la población total del estudio durante la fase aguda del SCA, pero no después de un mes con ticagrelor o en comparación con clopidogrel. No hubo consecuencias clínicas adversas asociadas con este desequilibrio (incluido el síncope o la aplicación de marcapasos) en esta población de pacientes (ver sección 5.1).
Disnea
El 13,8% de los pacientes tratados con Brilique y el 7,8% de los pacientes tratados con clopidogrel notificaron episodios de disnea. En el 2,2% de los pacientes, los investigadores consideraron que la disnea estaba relacionada causalmente con el tratamiento con Brilique. La disnea suele ser de intensidad leve a moderada y a menudo se resuelve sin necesidad de interrumpir el tratamiento. Los pacientes con asma / EPOC pueden tener un riesgo absoluto aumentado de desarrollar disnea con Brilique (ver sección 4.8). Ticagrelor debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes. de asma y / o EPOC. El mecanismo no ha sido dilucidado. Si un paciente desarrolla una disnea nueva, prolongada o agravada, se debe investigar a fondo y, si no se tolera, se debe interrumpir el tratamiento con Brilique.
Elevación de creatinina
Los niveles de creatinina pueden aumentar durante el tratamiento con ticagrelor (ver sección 4.8). No se ha aclarado el mecanismo. La función renal debe controlarse después de un mes y posteriormente de acuerdo con la práctica clínica estándar, con especial atención a los pacientes ≥ 75 años, a los pacientes con insuficiencia renal moderada / grave y a los que reciben tratamiento concomitante con antagonistas de la angiotensina II.
Aumento de ácido úrico
En el estudio PLATO, los pacientes que tomaban ticagrelor tenían un mayor riesgo de hiperuricemia que los que recibían clopidogrel (ver sección 4.8). Se debe tener precaución cuando se administre ticagrelor a pacientes con antecedentes de hiperuricemia o artritis gotosa. Como medida de precaución, no se recomienda el uso de ticagrelor en pacientes con nefropatía por ácido úrico.
Otro
En base a la relación observada en el estudio PLATO entre la dosis de mantenimiento de AAS y la eficacia relativa de ticagrelor en comparación con clopidogrel, no se recomienda la coadministración de ticagrelor y dosis altas de mantenimiento de AAS (> 300 mg) (ver sección 5.1).
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Ticagrelor es principalmente un sustrato de CYP3A4 y un inhibidor leve de CYP3A4. El ticagrelor también es un sustrato de la glicoproteína P (P-gp) y un inhibidor débil de la P-gp y puede aumentar la exposición a los sustratos de la P-gp.
Efectos de otros medicamentos sobre Brilique
Medicamentos metabolizados por CYP3A4
Inhibidores de CYP3A4
• Inhibidores potentes del CYP3A4: la coadministración de ketoconazol y ticagrelor aumentó la Cmáx y el AUC de ticagrelor en 2,4 y 7,3 veces, respectivamente. La Cmax y el AUC del metabolito activo se redujeron en un 89% y 56%, respectivamente. Otros inhibidores potentes del CYP3A4 (claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir) pueden producir efectos similares y, por tanto, está contraindicado el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 con Brilique (ver secciones 4.3).
• Inhibidores moderados de CYP3A4: la coadministración de diltiazem y ticagrelor aumentó la Cmáx de ticagrelor en un 69% y el AUC en 2,7 veces y disminuyó la Cmáx del metabolito activo en un 38%, mientras que el AUC se mantuvo sin cambios. No hay ningún efecto de ticagrelor sobre los niveles plasmáticos de diltiazem. Otros inhibidores moderados de CYP3A4 (por ejemplo, amprenavir, aprepitant, eritromicina y fluconazol) pueden producir un efecto similar y pueden administrarse junto con Brilique.
Inductores CYP3A
La coadministración de rifampicina y ticagrelor disminuyó la Cmáx y el AUC de ticagrelor en un 73% y un 86%, respectivamente. La Cmáx del metabolito activo se mantuvo sin cambios y el AUC se redujo en un 46%, respectivamente. Otros inductores de CYP3A (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina y fenobarbital) pueden reducir la exposición a ticagrelor. La coadministración de ticagrelor con inductores potentes de CYP3A puede disminuir la exposición y eficacia de ticagrelor, por lo que no se recomienda su uso concomitante con Brilique.
Ciclosporina (inhibidor de P-gp y CYP3A)
La coadministración de ciclosporina (600 mg) y ticagrelor aumentó la Cmáx y el AUC de ticagrelor en 2,3 y 2,8 veces, respectivamente. El AUC del metabolito activo aumentó en un 32% y la Cmáx disminuyó. 15% en presencia de ciclosporina.
No hay datos sobre el uso concomitante de ticagrelor con otros principios activos que también son potentes inhibidores de la glicoproteína P (P-gp) e inhibidores moderados de CYP3A4 (por ejemplo, verapamilo, quinidina) que también pueden causar un aumento de la exposición a ticagrelor. Si esta asociación no puede evitarse, su uso concomitante debe realizarse con precaución.
Otros
Los estudios clínicos de interacción farmacológica han demostrado que la coadministración de ticagrelor con heparina, enoxaparina y AAS o desmopresina no tuvo ningún efecto sobre el perfil farmacocinético de ticagrelor o el metabolito activo o sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP en comparación con ticagrelor solo. que alteran la hemostasia deben utilizarse con precaución en combinación con ticagrelor.
Se ha observado un aumento del doble de la exposición a ticagrelor después del consumo diario de grandes cantidades de zumo de pomelo (3 x 200 ml) al día. No se cree que esta magnitud del aumento de la exposición sea clínicamente relevante en la mayoría de los pacientes. .
Efectos de Brilique sobre otros medicamentos
Medicamentos metabolizados por CYP3A4
• Simvastatina - La coadministración de ticagrelor y simvastatina aumentó la Cmax de la simvastatina en un 81% y el AUC en un 56%, y resultó en un aumento de la Cmax ácida de la simvastatina en un 64% y el AUC en un 52%, con algunos incrementos individuales mayores de 2 a 3 veces. La coadministración de ticagrelor y dosis de simvastatina superiores a 40 mg al día puede causar efectos adversos debido a la simvastatina, y deben sopesarse frente a los posibles beneficios. No hubo efecto de simvastatina sobre los niveles plasmáticos de ticagrelor. Ticagrelor puede inducir efectos similares sobre lovastatina. No se recomienda el uso concomitante de ticagrelor con dosis de simvastatina o lovastatina superiores a 40 mg.
• Atorvastatina - La coadministración de atorvastatina y ticagrelor aumentó la Cmax de atorvastatina-ácido en un 23% y el AUC en un 36%. Se observaron aumentos similares en el AUC y la Cmáx para todos los metabolitos del ácido de atorvastatina, que no se consideran clínicamente significativos.
• No se puede excluir un efecto similar sobre otras estatinas metabolizadas por CYP3A4. Los pacientes PLATO que recibieron ticagrelor tomaron una variedad de estatinas, sin ningún problema de asociación con la seguridad de las estatinas en el 93% de la cohorte PLATO de pacientes que tomaban estos medicamentos.
Ticagrelor es un inhibidor leve de CYP3A4. No se recomienda la coadministración de ticagrelor y sustratos de CYP3A4 con índices terapéuticos bajos (es decir, cisaprida o alcaloides del cornezuelo de centeno), ya que ticagrelor puede aumentar la exposición a estos medicamentos.
Sustratos de glicoproteína P (P-gp) (incluidas digoxina, ciclosporina)
La coadministración de Brilique aumentó la Cmáx de digoxina en un 75% y el AUC en un 28%. Los niveles medios de digoxina "aguas abajo" aumentaron aproximadamente un 30% con la coadministración de ticagrelor, con incrementos individuales máximos de 2 veces en presencia de digoxina , la Cmáx y el AUC de ticagrelor y su metabolito activo no se vieron afectados.
Por tanto, se recomienda una adecuada monitorización clínica y / o de laboratorio cuando se administren medicamentos de bajo índice terapéutico dependiente de la P-gp, como digoxina, de forma concomitante con ticagrelor.
No hubo efecto de ticagrelor sobre los niveles sanguíneos de ciclosporina. No se ha estudiado el efecto de ticagrelor sobre otros sustratos de P-gp.
Medicamentos metabolizados por CYP2C9
La administración concomitante de ticagrelor con tolbutamida no produjo cambios en los niveles plasmáticos de ninguno de los medicamentos, lo que indica que ticagrelor no es un inhibidor de CYP2C9 y es poco probable que afecte al metabolismo mediado por CYP2C9 de medicamentos como warfarina y tolbutamida.
Anticonceptivos orales
La coadministración de ticagrelor y levonorgestrel y etinilestradiol aumentó la exposición a etinilestradiol en aproximadamente un 20%, pero no alteró el perfil farmacocinético de levonorgestrel. No se espera un efecto clínicamente relevante sobre la eficacia del anticonceptivo oral tras el uso concomitante de levonorgestrel y etinilestradiol y ticagrelor.
Medicamentos que se sabe que inducen bradicardia.
Tras la observación de pausas ventriculares mayormente asintomáticas y bradicardia, se debe tener precaución al administrar Brilique de forma concomitante con otros medicamentos que inducen bradicardia (ver sección 4.4) .Sin embargo, en el estudio PLATO no se observaron signos de reacciones adversas clínicamente significativas. con uno o más medicamentos que se sabe que inducen bradicardia (por ejemplo, 96% de betabloqueantes, 33% de bloqueantes de los canales de calcio diltiazem y verapamilo y 4% de digoxina).
Otras terapias concomitantes
En el estudio PLATO, Brilique se administró comúnmente con AAS, inhibidores de la bomba de protones, estatinas, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas del receptor de angiotensina, según lo requieran las condiciones clínicas concomitantes, durante un período prolongado y también con heparina, de bajo peso molecular. peso heparina e inhibidores intravenosos de GpIIb / IIIa a corto plazo (ver sección 5.1) No se observaron indicios de interacciones adversas clínicamente relevantes con estos medicamentos.
La coadministración de ticagrelor y heparina, enoxaparina o desmopresina no tiene ningún efecto sobre el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT), el tiempo de coagulación activado (ACT) o las dosis de factor Xa. Sin embargo, debido a las posibles interacciones farmacodinámicas, se debe tener precaución cuando se coadministre Brilique con medicamentos que se sabe que alteran la hemostasia.
Tras los informes de anomalías hemorrágicas de la piel con ISRS (por ejemplo, paroxetina, sertralina y citalopram), se debe tener precaución al administrar ISRS con ticagrelor, ya que esto puede conducir a un aumento del riesgo de hemorragia.
04.6 Embarazo y lactancia
Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben tomar las medidas anticonceptivas adecuadas para evitar un posible embarazo durante el tratamiento con Brilique.
El embarazo
No existen datos o son limitados sobre el uso de ticagrelor en mujeres embarazadas.
Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se recomienda Brilique durante el embarazo.
Hora de la comida
Los datos farmacodinámicos / toxicológicos en animales han mostrado la excreción de ticagrelor y sus metabolitos activos en la leche (ver sección 5.3). No se puede excluir un riesgo para los recién nacidos / lactantes. Se debe tomar una decisión sobre si interrumpir la lactancia materna o la lactancia materna. Terapia Brilique teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia materna para el bebé y el beneficio de la terapia para la madre.
Fertilidad
Ticagrelor no tiene ningún efecto sobre la fertilidad de machos o hembras en animales (ver sección 5.3).
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Brilique tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Se han notificado mareos durante el tratamiento del síndrome coronario agudo. Por este motivo, los pacientes que experimenten mareos deben tener precaución al conducir o utilizar maquinaria.
04.8 Efectos indeseables
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en pacientes tratados con ticagrelor fueron disnea, contusión y epistaxis, que se produjeron con una incidencia mayor que en el grupo de clopidogrel.
Tabla de reacciones adversas
La seguridad de Brilique en pacientes con síndrome coronario agudo (angina inestable, NSTEMI y STEMI) se evaluó en el gran estudio pivotal de fase 3 PLATO ([PLANOElet Inhibición y Paciente Oresultados], 18.624 pacientes), que compararon pacientes tratados con Brilique (dosis de carga de 180 mg de Brilique y dosis de mantenimiento de 90 mg dos veces al día) y pacientes tratados con clopidogrel (dosis de carga de 300-600 mg seguida de 75 mg una vez al día como dosis), ambos administrados en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS) y otras terapias estándar.
Las siguientes reacciones adversas se han identificado tras los estudios realizados con Brilique o se han notificado en la experiencia postcomercialización (Tabla 1).
Las reacciones adversas se clasifican según la frecuencia y el sistema de clasificación de órganos. Las clases de frecuencia se definen de acuerdo con las siguientes convenciones: Muy frecuentes (≥1 / 10), Frecuentes (≥1 / 100,
En la Tabla e se han agrupado múltiples terminologías de reacciones adversas correlacionadas.
incluir términos médicos como se describe a continuación:
a hiperuricemia, aumento del ácido úrico en suero
b hemorragia cerebral, hemorragia intracraneal, ictus hemorrágico
c disnea, disnea de esfuerzo, disnea en reposo, disnea nocturna
d hemorragia gastrointestinal, hemorragia rectal, hemorragia intestinal, melena, sangre oculta
y hemorragia de úlcera gastrointestinal, hemorragia de úlcera gástrica, hemorragia de úlcera duodenal, hemorragia de úlcera péptica
f hematoma subcutáneo, hemorragia cutánea, hemorragia subcutánea, petequias
g contusión, hematoma, hematomas, mayor tendencia a hematomas, hematoma traumático
h hematuria, sangre en la orina, hemorragia del tracto urinario
hemorragia en el lugar de la punción, hematoma vascular en el lugar de la punción, hemorragia en el lugar de la inyección, hemorragia en el lugar de la punción, hemorragia en el lugar del catéter
# No se notificaron RAMs de hemartrosis en el brazo de ticagrelor (n = 9.235) en el estudio PLATO; La frecuencia se calculó utilizando el límite superior del intervalo de confianza del 95% para la estimación puntual (basado en 3 / X, donde X representa la muestra total, es decir, 9.235 pacientes). Esto se calcula como 3 / 9.235, que equivale al "raro "clase de frecuencia
## Se han notificado hemorragias intracraneales fatales en la experiencia postcomercialización
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Sangrado
Los resultados generales de las tasas de hemorragia del estudio PLATO se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2 - Evaluación de Kaplan-Meier de las tasas de hemorragia en función del tratamiento
Definiciones de categorías de sangrado:
Sangrado mayor fatal / potencialmente mortal: clínicamente evidente con disminución de hemoglobina> 50 g / L o transfusión ≥ 4 unidades de glóbulos rojos; o fatal; o intracraneal; o intrapericárdico con taponamiento cardíaco; o con shock hipovolémico o hipotensión severa que requiera tratamiento o cirugía hipertensiva.
Otro Sangrado importante: clínicamente evidente con una disminución de la hemoglobina de 30-50 g / lo transfusión de 2-3 unidades de glóbulos rojos; osignificativamente incapacitante.
Sangrado leve: Requiere intervención médica para detener o tratar el sangrado.
Hemorragia mayor TIMI: clínicamente evidente con disminución de hemoglobina> 50 g / lo hemorragia intracraneal.
TIMI Minor Bleeding: clínicamente evidente con una disminución de 30-50 g / l en la hemoglobina.
Brilique y clopidogrel no difieren en las tasas de hemorragia mayor fatal / potencialmente mortal según los criterios PLATO, hemorragia total mayor según los criterios PLATO, hemorragia mayor según la escala TIMI o menor según la escala TIMI (tabla 2) . Sin embargo, se produjeron más hemorragias mayores + menores combinadas con PLATO con ticagrelor que con clopidogrel. Pocos pacientes del estudio PLATO experimentaron hemorragia mortal: 20 (0,2%) para ticagrelor y 23 (0,3%) para clopidogrel (ver sección 4.4).
Factores como la edad, el sexo, el peso, la raza, la región geográfica, la condición física concomitante, la terapia concomitante y los antecedentes médicos, incluido un accidente cerebrovascular previo o un ataque isquémico transitorio, no fueron predictivos de hemorragia mayor total o no relacionada con el procedimiento, definida de acuerdo con el Criterios PLATO. En consecuencia, no se identificó ningún grupo en particular con riesgo de una categoría específica de hemorragia.
Sangrado relacionado con CABG: En el estudio PLATO, el 42% de los 1584 pacientes (12% de la cohorte) sometidos a cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) presentaron hemorragia grave fatal o potencialmente mortal según los criterios de PLATO, sin diferencias entre los grupos de tratamiento. Se produjo hemorragia mortal relacionada con CABG en 6 pacientes de cada grupo de tratamiento (ver sección 4.4).
Sangrado no relacionado con CABG y sangrado no relacionado con ningún procedimiento: Brilique y clopidogrel no difieren en hemorragia mayor fatal / potencialmente mortal no relacionada con CABG, definida según los criterios PLATO, mientras que hemorragia mayor total según los criterios PLATO, mayor según la escala TIMI y mayor + menor según la escala TIMI, fueron más frecuentes con ticagrelor. De manera similar, al eliminar las hemorragias relacionadas con el procedimiento, se observaron más hemorragias con ticagrelor que con clopidogrel (Tabla 2). La interrupción del tratamiento por hemorragia no relacionada con el procedimiento fue más común para ticagrelor (2,9%) que para clopidogrel (1,2%; p
Hemorragia intracraneal: Se produjeron más hemorragias intracraneales no procedimentales con ticagrelor (n = 27 hemorragias en 26 pacientes, 0,3%) que con clopidogrel (n = 14 hemorragias, 0,2%), incluidas 11 hemorragias con ticagrelor y 1 con clopidogrel tuvo un desenlace fatal. No hubo diferencias en el sangrado fatal general.
Disnea
Se ha notificado disnea, una sensación de falta de aire, en pacientes tratados con Brilique. Los eventos adversos disnoicos (EA) (disnea, disnea en reposo, disnea de esfuerzo, disnea paroxística nocturna y disnea nocturna), cuando se asociaron, fueron notificados por el 13,8% de los pacientes tratados con ticagrelor y por el 7,8% de los pacientes tratados con clopidogrel. En el 2,2% de los pacientes que tomaron ticagrelor y en el 0,6% de los pacientes tratados con clopidogrel, los investigadores consideraron que la disnea estaba relacionada causalmente con el tratamiento en el estudio PLATO y algunos casos fueron graves (0,14% para ticagrelor; 0,02% para clopidogrel) (ver sección 4.4). Los síntomas de disnea notificados con más frecuencia fueron de intensidad leve a moderada, y la mayoría se notificó como un episodio único poco después del inicio del tratamiento.
En comparación con clopidogrel, los pacientes con asma / EPOC tratados con ticagrelor pueden tener un mayor riesgo de disnea no grave (3,29% para ticagrelor frente a 0,53% para clopidogrel) y disnea grave (0,38%) para ticagrelor frente a 0,00% para clopidogrel). En términos absolutos, este riesgo fue mayor que la población total del estudio PLATO. Ticagrelor debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de asma y / o EPOC (ver sección 4.4).
Aproximadamente el 30% de todos los episodios de disnea se resolvieron en 7 días. El estudio PLATO incluyó pacientes que tenían insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma al inicio del estudio; estos pacientes, y los ancianos, tenían más probabilidades de informar episodios de disnea. En el grupo de Brilique, el 0,9% de los pacientes interrumpieron el principio activo en estudio debido a disnea en comparación con el 0,1% de los pacientes que recibieron clopidogrel. La mayor incidencia de disnea observada con Brilique no está asociada con la aparición o empeoramiento de enfermedades cardíacas o pulmonares (ver sección 4.4). Brilique no afecta las pruebas de función pulmonar.
Pruebas de diagnóstico
Elevaciones de la creatinina: En el estudio PLATO, la concentración de creatinina sérica aumentó significativamente en más del 30% en el 25,5% de los pacientes que tomaban ticagrelor en comparación con el 21,3% de los pacientes que tomaban clopidogrel y más del 50% en los pacientes que tomaban ticagrelor. ticagrelor en comparación con el 6,7% de los pacientes tratados con clopidogrel. Las elevaciones de creatinina> 50% fueron más pronunciadas en pacientes mayores de 75 años (ticagrelor 13,6% frente a clopidogrel 8,8%), en pacientes con insuficiencia renal grave al inicio del estudio (ticagrelor 17,8%). versus clopidogrel 12,5%) y en pacientes en tratamiento concomitante con antagonistas de los receptores de angiontensina II (ticagrelor 11,2% versus clopidogrel 7, 1%). Dentro de estos subgrupos, los eventos adversos renales graves y los eventos adversos que llevaron a la interrupción del fármaco del estudio fueron similares en los dos grupos de tratamiento. La totalidad de las reacciones adversas renales notificadas fue del 4,9% para ticagrelor frente al 3,8% para clopidogrel; sin embargo, un porcentaje similar de pacientes notificaron acontecimientos que los investigadores consideraron directamente causales del tratamiento: 54 (0,6%) para ticagrelor y 43 (0,5%) para clopidogrel.
Elevaciones del ácido úrico: En el estudio PLATO, las concentraciones séricas de ácido úrico aumentaron por encima del límite superior de la normalidad en el 22% de los pacientes tratados con ticagrelor en comparación con el 13% de los pacientes que tomaban clopidogrel. La concentración sérica media de ácido úrico aumentó aproximadamente un 15% con ticagrelor en comparación con el 7,5% con clopidogrel y disminuyó a aproximadamente un 7% con ticagrelor después de la interrupción del tratamiento, mientras que no se observó reducción con clopidogrel. El evento adverso de hiperuricemia se notificó en un 0.5% para ticagrelor versus 0.2% para clopidogrel. De estos eventos adversos, 0.05% para ticagrelor versus 0.02% para clopidogrel se consideraron relacionados con la causalidad dirigida por el investigador. Para la artritis gotosa, los eventos adversos notificados fueron 0,2% para ticagrelor versus 0,1% para clopidogrel; Los investigadores consideraron que ninguno de estos eventos adversos se relacionó causalmente con el tratamiento.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se ruega a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación. "Dirección" www. .agenziafarmaco.gov.it / it / responsabili ".
04.9 Sobredosis
El ticagrelor se tolera bien en dosis únicas de hasta 900 mg. La toxicidad gastrointestinal fue limitante de la dosis en un estudio de escalada de dosis única. Otras reacciones adversas clínicamente relevantes que pueden ocurrir después de una sobredosis incluyen disnea y pausas ventriculares (ver sección 4.8).
En caso de sobredosis, pueden producirse las reacciones adversas potenciales anteriores y se debe considerar la monitorización del ECG.
Hasta la fecha, no se conoce ningún antídoto para contrarrestar los efectos de ticagrelor y se supone que ticagrelor no es dializable (ver sección 4.4). El tratamiento de la sobredosis debe seguir los estándares de la práctica médica local. El efecto esperado de un exceso de Brilique es la prolongación del riesgo de hemorragia asociado con la inhibición plaquetaria. Si se produce una hemorragia, deben instituirse las medidas médicas de apoyo adecuadas.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: agentes antiplaquetarios, excluida la heparina.
Código ATC: B01AC24.
Mecanismo de acción
Brilique contiene ticagrelor, que pertenece a la clase química de ciclopentiltriazolopirimidinas.
(CPTP), que es un antagonista del receptor P2Y12 oral, directo, selectivo y reversible y previene la activación y agregación plaquetaria dependiente de P2Y12 mediada por el difosfato de adenosina (ADP).
El ticagrelor no previene la unión de ADP, pero cuando se une al receptor P2Y12 evita la transducción de señales inducida por ADP. Dado que las plaquetas juegan un papel en la aparición y / o evolución de las complicaciones trombóticas de la enfermedad aterosclerótica, se ha demostrado que la inhibición de la función plaquetaria reduce el riesgo de eventos cardiovasculares como muerte, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.
El ticagrelor también aumenta los niveles endógenos locales de adenosina mediante la inhibición del transportador de nucleósidos de equilibrio -1 (ENT-1).
Se ha demostrado que ticagrelor aumenta los siguientes efectos inducidos por adenosina en sujetos sanos y en pacientes con SCA: vasodilatación (medida como aumento del flujo sanguíneo coronario en voluntarios sanos y en pacientes con SCA; dolor de cabeza), inhibición de la función plaquetaria (en sangre humana total in vitro) y disnea. Sin embargo, no se ha dilucidado el vínculo entre el aumento observado de adenosina y los resultados clínicos (por ejemplo, morbilidad-mortalidad).
Efectos farmacodinámicos
Inicio de la acción (Inicio)
En pacientes con enfermedad coronaria estable tratados con AAS, ticagrelor induce un rápido inicio del efecto farmacológico, como lo demuestra una "inhibición de la agregación plaquetaria (PAH) media para ticagrelor, 0,5 horas después de una dosis de carga de 180 mg. Aproximadamente el 41% con una dosis máxima". efecto sobre la HAP del 89% dentro de las 2 a 4 horas posteriores a la dosis, y se mantuvo entre las 2 y las 8 horas. El 90% de los pacientes tuvo una HAP final> 70% dentro de las 2 horas posteriores a la dosis.
Reversibilidad de la acción (Offset)
Si se planificó un procedimiento de CABG, el riesgo de sangrado con ticagrelor aumenta en comparación con clopidogrel cuando se detiene menos de 96 horas antes de la cirugía.
Datos relativos al cambio de terapia
El cambio de clopidogrel a ticagrelor da como resultado un aumento absoluto de la HAP del 26,4%, mientras que el cambio de ticagrelor a clopidogrel da como resultado una disminución absoluta de la HAP del 24,5%. Se puede cambiar a los pacientes de clopidogrel a ticagrelor sin interrumpir el efecto antiplaquetario (ver sección 4.2).
Eficacia clínica y seguridad
El estudio PLATO incluyó a 18.624 pacientes que se presentaron dentro de las 24 horas posteriores al inicio de los síntomas de angina inestable (AI), infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI) o infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), y habían sido tratados inicialmente farmacológicamente con intervención coronaria percutánea (PCI) o injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) (ver sección 4.1).
A la misma dosis diaria de AAS, ticagrelor 90 mg dos veces al día fue superior a clopidogrel 75 mg / día en la prevención del criterio de valoración combinado de muerte cardiovascular [CV], infarto de miocardio [IM] o accidente cerebrovascular, con la diferencia guiada por la reducción de muertes por CV e IM Los pacientes recibieron una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel (dosis de 600 mg posible para ICP) o 180 mg de ticagrelor.
El resultado se logró precozmente (reducción del riesgo absoluto [ARR] 0,6% y reducción del riesgo relativo [RRR] en un 12% a los 30 días), con un efecto del tratamiento que se mantuvo constante durante 12 meses, obteniendo un "ARR" del 1,9% anual y una RRR del 16%. Estos datos sugieren que es apropiado tratar a los pacientes con ticagrelor durante un máximo de 12 meses (ver sección 4.2). El tratamiento de 54 pacientes con SCA con ticagrelor en lugar de que con clopidogrel evitaría la aparición de 1 episodio aterotrombótico ; el tratamiento de 91 pacientes evitaría 1 muerte CV (tabla 3).
El efecto del tratamiento con ticagrelor en comparación con clopidogrel es consistente en todos los subgrupos de pacientes por características que incluyen peso, sexo, antecedentes de diabetes mellitus, ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular no hemorrágico, revascularización, terapias concomitantes que incluyen heparinas, inhibidores de GpIIb / IIIa y bomba de protones. inhibidores (ver sección 4.5), diagnóstico final del evento (STEMI, NSTEMI o UA) y ruta de tratamiento asignada a la aleatorización (invasiva o médica).
Se observó una interacción débilmente significativa entre el tratamiento y la región geográfica, por lo que el Hazard Ratio (HR) para el criterio principal de valoración favorece al ticagrelor en el resto del mundo, mientras que favorece al clopidogrel en Norteamérica, que representa aproximadamente el 10% del total mundial. población estudiada (valor p de la interacción = 0,045).
Los análisis exploratorios sugieren una posible asociación con la dosis de AAS, ya que se observó una eficacia reducida con ticagrelor asociada con dosis crecientes de AAS. La dosis crónica diaria de AAS, administrada junto con Brilique, debe estar entre 75 y 150 mg (ver secciones 4.2 y 4.4). .
La Figura 1 muestra el riesgo estimado de la primera aparición de cualquier evento evaluado en el criterio de valoración de eficacia compuesto.
Brilique redujo la aparición del criterio de valoración principal compuesto en comparación con clopidogrel tanto en las poblaciones UA / NSTEMI como con STEMI (Tabla 3).
Tabla 3 - Resultados clínicos en el estudio PLATO
a ARR = reducción absoluta del riesgo; RRR = reducción del riesgo relativo = (1-Hazard ratio) x 100%. Una RRR negativa indica un aumento del riesgo relativo.
b excluyendo el infarto de miocardio silente.
c SRI = isquemia recurrente grave; RI = isquemia recurrente; AIT = ataque isquémico transitorio; ATE = evento aterotrombótico. El MI total incluye el MI silencioso, con la fecha del evento establecida como fecha de diagnóstico.
d valor de significación nominal; todos los demás valores son formalmente estadísticamente significativos según una prueba jerárquica predefinida.
Subestudio de Holter
Para estudiar la aparición de pausas ventriculares y otros episodios arrítmicos durante el estudio PLATO, los investigadores realizaron una monitorización Holter en un subgrupo de casi 3.000 pacientes, de los cuales aproximadamente 2.000 tenían registros relacionados tanto con la fase aguda del síndrome coronario. después de un mes La principal variable de interés fue la aparición de pausas ventriculares ≥3 segundos. Más pacientes experimentaron pausas ventriculares con ticagrelor (6,0%) que con clopidogrel (3,5%) en la fase aguda; y 2,2% y 1,6% después de 1 mes, respectivamente (ver sección 4.4). El aumento de las pausas ventriculares en la fase aguda del SCA fue más pronunciado en los pacientes tratados con ticagrelor con antecedentes de ICC (9,2% frente a 5,4% en pacientes sin antecedentes de ICC; para los pacientes tratados con clopidogrel, 4, 0% en pacientes con antecedentes de ICC versus 3,6% en aquellos sin antecedentes de ICC). Esta diferencia no se observó después de un mes: 2,0% versus 2,1% para los pacientes tratados con ticagrelor con y sin antecedentes de ICC respectivamente; y 3,8% versus 1,4% con clopidogrel No se encontraron consecuencias clínicas adversas asociadas con esta diferencia (incluidas las aplicaciones de marcapasos) en esta población de pacientes.
Subestudio de genética del estudio PLATO
La genotipificación de CYP2C19 y ABCB1 de 10.285 pacientes del estudio PLATO permitió asociar los resultados clínicos del estudio con la distribución genotípica. La superioridad de ticagrelor sobre clopidogrel en la reducción de eventos cardiovasculares mayores no se vio afectada por el genotipo CYP2C19 o ABCB1 del paciente. Al igual que los datos generales del estudio PLATO, la incidencia de hemorragias mayores totales según los criterios PLATO no difirió entre ticagrelor y clopidogrel, independientemente del genotipo CYP2C19 o ABCB1. La incidencia de hemorragia mayor relacionada con PLATO no CABG aumentó con ticagrelor en comparación con clopidogrel en pacientes con uno o más alelos de función reducida del CYP2C19, pero similar a clopidogrel en pacientes sin alelos de función reducida.
Asociación compuesta de eficacia y seguridad
La combinación compuesta de eficacia y seguridad (muerte CV, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o hemorragia mayor total PLATO) indica que el beneficio de eficacia de Brilique sobre clopidogrel no se ve anulado por los episodios de hemorragia mayor (ARR 1, 4%; RRR 8%; HR 0,92 ; p = 0,0257) en los 12 meses posteriores a la PCS.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con Brilique en todos los subgrupos de población pediátrica en la indicación autorizada (ver secciones 4.2 y 5.2).
05.2 Propiedades farmacocinéticas
Ticagrelor exhibe una farmacocinética lineal y la exposición a ticagrelor y al metabolito activo (AR-C124910XX) es aproximadamente proporcional a la dosis hasta 1260 mg.
Absorción
La absorción de ticagrelor es rápida, con una semivida media de aproximadamente 1,5 horas. La formación del principal metabolito circulante, AR-C124910XX (también activo), derivado de ticagrelor, es rápida, con una t
mediana de unas 2,5 horas. Después de la administración oral de 90 mg de ticagrelor en ayunas, la Cmax es 529 ng / mL y el AUC es 3.451 ng xh / mL La proporción de metabolitos precursores es 0.28 para Cmax y 0.42 para AUC.
La biodisponibilidad absoluta media de ticagrelor se estimó en un 36%. La ingestión de una comida rica en grasas provocó un aumento del 21% en el AUC de ticagrelor y una disminución del 22% en la Cmax del metabolito activo, pero no tuvo ningún efecto sobre la Cmax de ticagrelor o el AUC de ticagrelor. Los cambios se consideran de mínima relevancia clínica, por lo que ticagrelor puede administrarse tanto con las comidas como fuera de ellas. Ticagrelor y su metabolito activo son sustratos de la P-gp.
El ticagrelor en forma de comprimidos triturados mezclados con agua, administrados por vía oral o mediante una sonda nasogástrica en el estómago, tiene una biodisponibilidad comparable a los comprimidos enteros para el AUC y la Cmax tanto para ticagrelor como para el metabolito activo. Exposición inicial (0, 5 y 1 hora después de la dosis) a comprimidos de ticagrelor triturados mezclados en agua fue mayor que a comprimidos enteros, con un perfil de concentración a partir de entonces generalmente idéntico (2 a 48 horas).
Distribución
El volumen de distribución en estado estacionario de ticagrelor es 87,5 L. El ticagrelor y su metabolito activo se unen ampliamente a las proteínas plasmáticas (> 99,0%).
Biotransformación
CYP3A4 es la principal enzima responsable del metabolismo de ticagrelor y la formación del metabolito activo, y sus interacciones con otros sustratos de CYP3A van desde la activación hasta la inhibición.
El principal metabolito de ticagrelor es AR-C124910XX, que también tiene actividad farmacológica, como se demostró in vitro al unirse al receptor plaquetario P2Y12 de ADP La exposición sistémica al metabolito activo es aproximadamente del 30-40% de la observada con ticagrelor.
Eliminación
La ruta principal de eliminación de ticagrelor es a través del metabolismo hepático. Cuando se administra ticagrelor marcado radiactivamente, la recuperación media de radiactividad es aproximadamente del 84% (57,8% en heces, 26,5% en orina). Las cantidades recuperadas tanto de ticagrelor como del metabolito activo, presente en la orina, eran menos del 1% de la dosis.
Es probable que la vía principal de eliminación del metabolito activo sea la secreción biliar. El t1 / 2 medio fue de aproximadamente 7 horas para ticagrelor y de 8,5 horas para el metabolito activo.
Poblaciones especiales
Personas mayores
Se observaron exposiciones más altas a ticagrelor (aproximadamente un 25% tanto para la Cmax como para el AUC) y el metabolito activo en pacientes de edad avanzada (≥75 años) con SCA en comparación con pacientes más jóvenes, a través de un "análisis farmacocinético poblacional. Se consideran clínicamente significativas (ver sección 4.2). ).
Población pediátrica
Ticagrelor no se ha evaluado en la población pediátrica (ver secciones 4.2 y 5.1).
Sexo
Se observaron exposiciones más altas de ticagrelor y el metabolito activo en mujeres que en hombres. Estas diferencias no se consideran clínicamente significativas.
Insuficiencia renal
La exposición a ticagrelor fue aproximadamente un 20% menor y la exposición al metabolito activo fue aproximadamente un 17% mayor en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina
Función hepática alterada
La Cmáx y el AUC de ticagrelor fueron un 12% y un 23% superiores en pacientes con insuficiencia hepática leve en comparación con una muestra comparable de sujetos sanos (ver sección 4.2). Ticagrelor no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave y su uso en estos pacientes está contraindicado (ver secciones 4.3 y 4.4).
Etnicidad
Los pacientes de ascendencia asiática muestran una biodisponibilidad media que es un 39% más alta que los pacientes caucásicos. Los pacientes que se autoidentificaron como negros tenían una biodisponibilidad de ticagrelor un 18% menor que los pacientes caucásicos. En estudios de farmacología clínica, la exposición (Cmax y AUC) a ticagrelor en pacientes japoneses fue aproximadamente un 40% (20% después del ajuste por peso corporal) más alta que en pacientes caucásicos.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos preclínicos de ticagrelor y su principal metabolito no demostraron un riesgo inaceptable de efectos adversos para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis únicas o repetidas y potencial genotóxico.
Se observó irritación gastrointestinal en varias especies animales para niveles de exposición clínicamente relevantes (ver sección 4.8).
En ratas hembras, ticagrelor a dosis altas mostró una mayor incidencia de tumores uterinos (adenocarcinomas) y una mayor incidencia de adenomas hepáticos. El mecanismo de aparición de los tumores uterinos probablemente esté relacionado con un desequilibrio hormonal que puede conducir a la formación de tumores en ratas. El mecanismo subyacente a la formación de adenomas hepáticos probablemente se deba a una inducción de enzimas hepáticas específicas de roedores. Por lo tanto, se considera que las observaciones relacionadas con el potencial carcinogénico tienen una relevancia poco probable para los seres humanos.
Se observaron anomalías leves del desarrollo en ratas a una dosis tóxica para la madre (margen de seguridad 5.1). En conejos, se observó un ligero retraso en la madurez hepática y el desarrollo esquelético en fetos de madres expuestas a dosis altas, sin signos de toxicidad materna (margen de seguridad 4,5).
Los estudios en ratas y conejos han demostrado toxicidad para la reproducción, con una ligera disminución del aumento de peso corporal materno, reducción de la viabilidad neonatal y disminución del peso al nacer, con retraso del crecimiento. El ticagrelor causó ciclos irregulares (predominantemente ciclos más largos) en ratas hembras, pero no causó efectos sobre la fertilidad general en ratas macho y hembra Los estudios farmacocinéticos realizados con ticagrelor radiomarcado mostraron que el compuesto original y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas (ver sección 4.6).
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Núcleo de la tableta
Manitol (E421)
Hidrógeno fosfato de calcio dihidrato
Estearato de magnesio (E470b)
Glicolato de almidón de sodio
Hidroxipropilcelulosa (E463)
Recubrimiento de tabletas
Talco
Dióxido de titanio (E171)
Óxido de hierro amarillo (E172)
Polietilenglicol 400
Hipromelosa (E464)
06.2 Incompatibilidad
Irrelevante.
06.3 Período de validez
3 años.
06.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
• Blíster transparente (con símbolos sol / luna) en PVC-PVDC / Al de 10 comprimidos; cajas de 60 comprimidos (6 blísteres) y 180 comprimidos (18 blísteres).
• Blíster calendario transparente (con símbolos sol / luna) en PVC-PVDC / Al de 14 comprimidos; envases de 14 comprimidos (1 blíster), 56 comprimidos (4 blísteres) y 168 comprimidos (12 blísteres).
• Blíster transparente perforado monodosis en PVC-PVDC / Al de 10 comprimidos; cajas de 100x1 comprimidos (10 blísteres).
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
Sin instrucciones especiales.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
AstraZeneca AB
SE-151 85
Södertälje
Suecia
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU / 1/10/655 / 001-006
040546018
040546020
040546032
040546044
040546057
040546069
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 03 de diciembre de 2010
Fecha de la renovación más reciente: 17 de julio de 2015
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
Julio de 2015
