Ingredientes activos: Zonisamida
Zonegran 25 mg, 50 mg y 100 mg cápsulas duras
¿Por qué se usa Zonegran? ¿Para qué sirve?
Zonegran contiene el ingrediente activo zonisamida y se utiliza como fármaco antiepiléptico.
Zonegran se utiliza para tratar las convulsiones que afectan a parte del cerebro (convulsiones parciales), que pueden o no ir seguidas de una convulsión que afecta a todo el cerebro (generalización secundaria).
Zonegran se puede utilizar:
- solo para el tratamiento de convulsiones en adultos
- con otros medicamentos antiepilépticos para el tratamiento de las convulsiones en adultos, adolescentes y niños a partir de los 6 años.
Contraindicaciones Cuándo no se debe utilizar Zonegran
No tome Zonegran
- si es alérgico a la zonisamida oa cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6),
- si es alérgico a otros medicamentos de sulfonamida, por ejemplo: antibióticos de sulfonamida, diuréticos tiazídicos y medicamentos para la diabetes a base de sulfonilureas.
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Zonegran
Zonegran pertenece a un grupo de medicamentos (sulfonamidas) que pueden provocar reacciones alérgicas graves, erupciones cutáneas graves y trastornos sanguíneos que, en muy raras ocasiones, pueden provocar la muerte (ver sección 4. Posibles efectos adversos).
Se producen erupciones graves en asociación con el tratamiento con Zonegran, incluidos los casos de síndrome de Stevens-Johnson.
Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar Zonegran si:
- Tiene menos de 12 años porque puede tener un mayor riesgo de sudoración reducida, insolación, neumonía y problemas hepáticos. Si tiene menos de 6 años, Zonegran no está recomendado para usted.
- es una persona de edad avanzada, porque puede ser necesario ajustar su dosis de Zonegran y porque puede ser más probable que desarrolle una reacción alérgica, erupción grave, hinchazón de pies y piernas y picor al tomar Zonegran (ver sección 4 Posibles efectos adversos).
- sufre problemas de hígado, ya que puede ser necesario ajustar su dosis de Zonegran.
- tiene problemas oculares, como glaucoma.
- sufre problemas renales, ya que puede ser necesario ajustar la dosis de Zonegran.
- ha sufrido cálculos renales en el pasado, ya que puede haber un mayor riesgo de que se desarrollen nuevamente. Para reducir el riesgo de cálculos renales, beba suficiente agua.
- vive o está de vacaciones en un lugar donde el clima es cálido. Zonegran puede provocar una disminución de la sudoración, lo que podría provocar un aumento de la temperatura corporal. Para reducir el riesgo de un aumento excesivo de la temperatura corporal, beba suficiente agua y trate de mantenerse fresco.
- tiene bajo peso o ha perdido mucho peso, ya que Zonegran puede hacer que pierda más peso. Informe a su médico, ya que puede ser necesario tenerlo en cuenta. Si se encuentra en alguna de estas situaciones, informe a su médico antes de tomar Zonegran.
Niños y adolescentes
Hable con su médico sobre los siguientes riesgos:
Prevención del calor y la deshidratación en los niños.
Zonegran puede reducir los niveles de sudoración de su hijo y provocar calor y, si su hijo no recibe el tratamiento adecuado, puede causar daño cerebral y la muerte. Los niños corren mayor riesgo, especialmente en climas muy calurosos.
Mientras su hijo se enfrenta a Zonegran:
- Mantenga a su hijo fresco, especialmente en climas muy calurosos.
- Su hijo debe evitar cualquier actividad física extenuante, especialmente cuando hace mucho calor.
- Dele a su hijo mucha agua fría para beber.
- Su hijo no debe tomar estos medicamentos:
- inhibidores de la anhidrasa carbónica (como topiramato y acetazolamida) y fármacos anticolinérgicos (como clomipramina, hidroxicina, difenhidramina, haloperidol, imipramina y oxibutinina).
Si la piel de su hijo está muy caliente pero la sudoración es baja o nula, si su hijo se siente confundido, si tiene calambres musculares o su ritmo cardíaco o su respiración se acelera:
- Lleve a su hijo a un lugar fresco y sombreado.
- Limpia la piel de su hijo con una esponja empapada en agua fría (pero no fría)
- Dele a su hijo agua fría para beber
- Comuníquese con su médico con urgencia.
Peso corporal: controle el peso de su hijo todos los meses y consulte a su médico lo antes posible si el peso de su hijo no aumenta lo suficiente. Zonegran no está recomendado para niños con poco apetito o peso, y debe usarse con precaución en niños que pesen menos de 20 kg.
Niveles elevados de ácidos en la sangre y cálculos renales: reduzca estos riesgos asegurándose de que su hijo beba suficiente agua y no esté tomando otros medicamentos que puedan producir cálculos renales (ver Otros medicamentos). Su médico controlará los niveles de bicarbonato en la sangre y los riñones de su hijo (ver también la sección 4).
No le dé este medicamento a niños menores de 6 años, ya que en este grupo de edad no se sabe si los posibles beneficios superan los riesgos.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden cambiar el efecto de Zonegran?
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tomar cualquier otro medicamento, incluso los adquiridos sin receta.
- Zonegran debe usarse con precaución en adultos, cuando también estén tomando medicamentos que pueden causar cálculos renales, como topiramato o acetazolamida. En niños, no se recomienda esta combinación.
- Zonegran puede aumentar los niveles en sangre de algunos medicamentos, como digoxina y quinidina; por lo tanto, es posible que sea necesario reducir su dosis.
- Otros medicamentos, como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y rifampicina, pueden reducir los niveles de Zonegran en sangre. Esto puede requerir un ajuste de la dosis de Zonegran.
Toma de Zonegran con alimentos y bebidas
Zonegran se puede tomar con o sin alimentos.
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo, lactancia y fertilidad
Si es una mujer en edad fértil, debe utilizar un método anticonceptivo adecuado mientras esté tomando Zonegran y durante un mes después de suspenderlo.
Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico antes de utilizar este medicamento.
Solo debe tomar Zonegran durante el embarazo si se lo indica su médico. Las investigaciones han demostrado un mayor riesgo de defectos congénitos en los hijos de mujeres tratadas con fármacos antiepilépticos.
No amamante mientras esté tomando Zonegran o durante un mes después de dejar de tomar Zonegran.
No hay datos clínicos disponibles sobre los efectos de la zonisamida en la fertilidad humana Los estudios en animales han mostrado cambios en los parámetros de fertilidad.
Conducción y uso de máquinas
Zonegran puede afectar su concentración y su capacidad para reaccionar / responder y puede causarle somnolencia, especialmente al inicio del tratamiento o después de aumentar la dosis. Tenga especial cuidado al conducir o utilizar máquinas si estos efectos aparecen después de tomar Zonegran.
Información importante sobre algunos de los componentes de Zonegran
Zonegran contiene amarillo ocaso FCF (E110) y rojo allura AC (E129) Las cápsulas duras de Zonegran de 100 mg contienen un colorante amarillo llamado amarillo ocaso FCF (E110) y un colorante rojo llamado rojo allura AC (E129), que puede provocar reacciones alérgicas.
Dosis, método y momento de administración Cómo usar Zonegran: Posología
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte a su médico o farmacéutico.
Dosis recomendada para adultos
Al tomar Zonegran solo:
- La dosis inicial es de 100 mg, una vez al día.
- Esta dosis se puede aumentar en incrementos de hasta 100 mg en intervalos de una a dos semanas.
- La dosis recomendada es de 300 mg una vez al día.
Al tomar Zonegran con otros medicamentos antiepilépticos:
- La dosis inicial es de 50 mg al día, administrada en dos dosis iguales de 25 mg.
- Esta dosis puede aumentarse hasta 100 mg en intervalos de una a dos semanas.
- La dosis diaria recomendada es entre 300 mg y 500 mg.
- Algunas personas responden a dosis más bajas. La dosis puede aumentarse más lentamente en caso de efectos secundarios, personas de edad avanzada o problemas renales o hepáticos.
Uso en niños (de 6 a 11 años) y adolescentes (de 12 a 17 años) con un peso corporal de al menos 20 kg:
- La dosis inicial es de 1 mg por cada kg de peso corporal, una vez al día.
- Esta dosis puede aumentarse en 1 mg por cada kg de peso corporal, a intervalos de una a dos semanas.
- La dosis diaria recomendada es de 6 a 8 mg para un niño que pese hasta 55 kg o de 300 a 500 mg para un niño que pese más de 55 kg (el que sea más bajo), una vez al día.
Ejemplo: un niño que pese 25 kg debe tomar 25 mg una vez al día durante la primera semana y luego aumentar la dosis diaria en 25 mg al comienzo de cada semana, hasta alcanzar una dosis diaria de entre 150 y 200 mg.
Si estima que el efecto de Zonegran es demasiado fuerte o débil, comuníqueselo a su médico o farmacéutico.
- Las cápsulas de Zonegran deben tragarse enteras con agua.
- No mastique las cápsulas.
- Zonegran se puede tomar una o dos veces al día, según las instrucciones del médico.
- Si toma Zonegran dos veces al día, la mitad de la dosis diaria debe tomarse por la mañana y la otra mitad por la noche.
Si olvidó tomar Zonegran
- Si olvida tomar una dosis, no se preocupe y tome la siguiente dosis cuando sea el momento.
- No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.
Si deja de tomar Zonegran
- Zonegran está destinado a ser tomado como un medicamento a largo plazo. No reduzca la dosis ni deje de tomar este medicamento a menos que se lo indique su médico.
- Si su médico le aconseja que deje de tomar Zonegran, la dosis se reducirá gradualmente para reducir el riesgo de nuevas convulsiones.
Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico o farmacéutico.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Zonegran
Si es posible que haya tomado más Zonegran del que debiera, informe inmediatamente a su cuidador (familiar o amigo), a su médico o farmacéutico, o póngase en contacto con el servicio de urgencias del hospital más cercano para tomar el medicamento. Tomar demasiada dosis puede causar somnolencia y pérdida del conocimiento. También puede experimentar náuseas, dolor de estómago, espasmos musculares, movimientos oculares, sensación de desmayo, frecuencia cardíaca lenta y disminución de la función respiratoria y renal. No intente conducir.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Zonegran?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Zonegran pertenece a un grupo de medicamentos (sulfonamidas) que pueden provocar reacciones alérgicas graves, erupciones cutáneas graves y trastornos sanguíneos que, en muy raras ocasiones, pueden provocar la muerte.
Comuníquese con su médico inmediatamente si:
- tiene dificultad para respirar, hinchazón de la cara, labios o lengua o una erupción grave, ya que estos síntomas pueden indicar una reacción alérgica grave.
- tiene signos de calor: temperatura corporal elevada pero con poca o ninguna sudoración, latidos cardíacos rápidos y respiración acelerada, calambres musculares y confusión.
- tiene pensamientos de hacerse daño o suicidarse. Un pequeño número de personas tratadas con antiepilépticos como Zonegran han tenido pensamientos de hacerse daño o suicidarse.
- tiene dolor muscular o sensación de debilidad, ya que esto podría ser un signo de degradación muscular anormal que podría provocar problemas renales.
- tiene dolor repentino en la espalda o el estómago, tiene dolor al orinar o nota sangre en la orina, ya que esto podría ser un signo de cálculos renales.
- Durante el tratamiento con Zonegran se producen problemas visuales, como dolor ocular o visión borrosa.
Comuníquese con su médico lo antes posible si:
- Aparece una "erupción inexplicable, ya que puede convertirse en una erupción o descamación más grave".
- se siente inusualmente cansado o febril, tiene dolor de garganta, glándulas inflamadas o si nota que le salen hematomas con facilidad, ya que esto podría significar un cambio en la sangre.
- Aparecen signos de aumento de los niveles de ácido en la sangre: dolor de cabeza, somnolencia, dificultad para respirar y pérdida del apetito. Esto puede requerir un control o tratamiento por parte de su médico. Su médico puede decidir dejar de tomar Zonegran. Los efectos secundarios más comunes de Zonegran son leves . Ocurren durante el primer mes de tratamiento y generalmente desaparecen con el tratamiento continuo. En niños de 6 a 17 años, los efectos secundarios fueron consistentes con los descritos a continuación, con las siguientes excepciones: neumonía, deshidratación, disminución de la sudoración (común) y anomalías enzimáticas (poco frecuentes).
Efectos adversos muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas):
- agitación, irritabilidad, confusión, depresión.
- mala coordinación muscular, mareos, mala memoria, somnolencia, visión doble.
- pérdida de apetito, reducción de los niveles de bicarbonato en sangre (una sustancia que evita que la sangre se vuelva ácida).
Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):
- dificultad para dormir, pensamientos extraños o inusuales, ansiedad o emocionalidad.
- pensamientos lentos, pérdida de concentración, alteraciones del habla, sensación anormal en la piel (hormigueo), temblor, movimientos oculares involuntarios.
- cálculos renales.
- erupción cutánea, picazón, reacciones alérgicas, fiebre, fatiga, síntomas de la gripe, caída del cabello.
- hematomas (pequeños hematomas en la piel causados por sangrado de un vaso sanguíneo roto).
- pérdida de peso, náuseas, indigestión, dolores de estómago, diarrea (heces blandas), estreñimiento.
- hinchazón de pies y piernas.
Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):
- ira, agresión, pensamientos suicidas, intento de suicidio.
- Él vomitó.
- inflamación de la vesícula biliar, cálculos biliares.
- cálculos urinarios.
- infección / inflamación pulmonar, infecciones del tracto urinario.
- niveles bajos de potasio en sangre, convulsiones / ataques.
Efectos adversos muy raros (pueden afectar hasta 1 de cada 10.000 personas):
- alucinaciones, pérdida de memoria, coma, síndrome neuroléptico maligno (incapacidad para moverse, sudoración, fiebre, incontinencia), estado epiléptico (convulsiones prolongadas o repetidas).
- problemas respiratorios, sibilancias, inflamación de los pulmones.
- inflamación del páncreas (dolor severo en el estómago o la espalda).
- problemas hepáticos, insuficiencia renal, aumento de los niveles de creatinina (un producto de desecho que normalmente se elimina por los riñones) en la sangre.
- erupción cutánea grave o descamación (puede sentirse mal al mismo tiempo o puede tener fiebre).
- degeneración anormal de los músculos (puede sentir dolor o debilidad muscular), que podría provocar problemas renales.
- inflamación de las glándulas, cambios en la sangre (reducción del número de células sanguíneas, que puede aumentar la probabilidad de infecciones y hacer que se vea pálido, cansado, febril y con hematomas).
- disminución de la sudoración, aumento excesivo de la temperatura corporal.
- glaucoma, que es un bloqueo de líquido dentro del ojo que provoca un aumento de la presión ocular. Puede producirse dolor ocular, visión borrosa o disminución de la visión, que pueden ser signos de glaucoma.
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluidos los posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede notificar los efectos secundarios directamente a través del sistema de notificación nacional que figura en el Apéndice V. Al notificar los efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el blister y la caja después de CAD / CAD. La fecha de vencimiento se refiere al último día de ese mes.
No conservar por encima de 30 ° C.
No use este medicamento si nota daños en las cápsulas, blister o caja o signos visibles de deterioro en el medicamento. Devuelva el paquete a su farmacéutico.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Otra información
Qué contiene Zonegran
El principio activo de Zonegran es zonisamida.
Las cápsulas duras de Zonegran 25 mg contienen 25 mg de zonisamida. Las cápsulas duras de Zonegran 50 mg contienen 50 mg de zonisamida. Las cápsulas duras de Zonegran 100 mg contienen 100 mg de zonisamida.
- Los demás componentes presentes en la cápsula son celulosa microcristalina, aceite vegetal hidrogenado y lauril sulfato de sodio.
- La cubierta de la cápsula contiene gelatina, dióxido de titanio (E171), goma laca, propilenglicol, hidróxido de potasio, óxido de hierro negro (E172). Además, la cubierta de la cápsula de 100 mg contiene FCF amarillo ocaso (E110) y allura roja (E129).
Ver sección 2 para obtener información importante sobre los excipientes: amarillo ocaso FCF (E110) y rojo allura AC (E129).
Aspecto de Zonegran y contenido del envase
- Las cápsulas duras de Zonegran 25 mg tienen un cuerpo blanco opaco y una tapa blanca opaca, impresas con un logotipo y "ZONEGRAN 25" en negro.
- Las cápsulas duras de Zonegran 50 mg tienen un cuerpo blanco opaco y una tapa gris opaca, impresas con un logotipo y "ZONEGRAN 50" en negro.
- Las cápsulas duras de Zonegran 100 mg tienen un cuerpo blanco opaco y una tapa roja opaca, impresas con un logotipo y "ZONEGRAN 100" en negro.
Las cápsulas duras de Zonegran se envasan en blísteres, se suministran en envases que contienen:
- 25 mg: 14, 28, 56 y 84 cápsulas
- 50 mg: 14, 28, 56 y 84 cápsulas
- 100 mg: 28, 56, 84, 98 y 196 cápsulas.
Puede que no estén disponibles todos los tamaños de envase.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
CÁPSULAS DURAS ZONEGRAN 25 MG
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada cápsula dura contiene 25 mg de zonisamida.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Cápsula dura.
Cuerpo blanco opaco y cabezal blanco opaco, grabado con logo y "ZONEGRAN 25" en negro.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
Zonegran se conoce como:
• monoterapia en el tratamiento de convulsiones parciales, con o sin generalización secundaria, en adultos con epilepsia recién diagnosticada (ver sección 5.1);
• Terapia adyuvante en el tratamiento de las crisis parciales, con o sin generalización secundaria, en adultos, adolescentes y niños a partir de los 6 años.
04.2 Posología y forma de administración
Posología - Adultos
Aumento de la dosis y la dosis de mantenimiento.
Zonegran puede tomarse solo o agregarse a la terapia existente en adultos. La dosis debe ajustarse de acuerdo con el efecto clínico. Los aumentos de dosis recomendados y las dosis de mantenimiento se muestran en la Tabla 1. Algunos pacientes, especialmente aquellos que no toman agentes inductores de CYP3A4, pueden responder a dosis más bajas.
Suspensión
Si es necesario interrumpir el tratamiento con Zonegran, debe retirarse gradualmente (ver sección 4.4). En ensayos clínicos en pacientes adultos, se aplicó una reducción de dosis de 100 mg a intervalos semanales, con ajustes de dosis concomitantes de los otros fármacos antiepilépticos (si fuera necesario).
Tabla 1. Adultos: régimen recomendado de mantenimiento y aumento de la dosis
Recomendaciones generales de dosificación de Zonegran en poblaciones especiales de pacientes
Población pediátrica (a partir de los 6 años) Aumento de dosis y dosis de mantenimiento
Zonegran debe añadirse a la terapia existente en pacientes pediátricos a partir de los 6 años. La dosis debe ajustarse según el efecto clínico. Los aumentos de dosis recomendados y las dosis de mantenimiento se muestran en la Tabla 2. Algunos pacientes, especialmente aquellos que no toman agentes inductores de CYP3A4, pueden responder a dosis más bajas.
Los médicos deben informar a los pacientes pediátricos y a sus padres / cuidadores de la Sección de Advertencia para el Paciente (en el prospecto) con respecto a la prevención del golpe de calor (ver sección 4.4: Población pediátrica).
Tabla 2. Población pediátrica (a partir de los 6 años) - Aumento de la dosis y régimen de mantenimiento recomendado
Nota:
para. Para asegurar el mantenimiento de una dosis terapéutica adecuada, es necesario controlar el peso corporal del niño y ajustar la dosis en cada cambio, hasta un peso corporal de 55 kg. La dosis es de 6-8 mg / kg / día hasta una dosis máxima de 500 mg / día.
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Zonegran en niños menores de 6 años o que pesen menos de 20 kg.
Hay datos limitados en estudios clínicos en pacientes que pesan menos de 20 kg. Por tanto, los niños a partir de los 6 años y que pesen menos de 20 kg deben tratarse con precaución.
Suspensión
Si es necesario interrumpir el tratamiento con Zonegran, debe retirarse gradualmente (ver sección 4.4). En los ensayos clínicos en pacientes pediátricos, la disminución de la dosis se completó reduciendo la dosis a intervalos semanales en aproximadamente 2 mg / kg de disminución (es decir, de acuerdo con el programa que se muestra en la Tabla 3).
Tabla 3. Población pediátrica (a partir de los 6 años) - Programa de reducción gradual de la dosis recomendada
Nota:
* Todas las dosis se administran una vez al día.
Personas mayores
Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento con Zonegran en pacientes de edad avanzada, ya que existe información limitada sobre el uso de Zonegran en estos pacientes. Los médicos prescriptores también deben tener en cuenta el perfil de seguridad de Zonegran (ver sección 4.8).
Pacientes con insuficiencia renal
Se debe tener precaución al tratar a pacientes con insuficiencia renal con Zonegran, ya que existe información limitada para estos pacientes y puede ser necesario un ajuste de la dosis más lento.Dado que la zonisamida y sus metabolitos se excretan por vía renal, se debe interrumpir el tratamiento en pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda o cuando se observe un aumento sostenido y clínicamente significativo de la creatinina sérica.
En sujetos con insuficiencia renal, el aclaramiento renal de dosis únicas de zonisamida se correlacionó positivamente con el aclaramiento de creatinina. El AUC plasmático de zonisamida aumentó en un 35% en sujetos con aclaramiento de creatinina.
Pacientes con insuficiencia hepática
No se ha estudiado el uso en pacientes con insuficiencia hepática, por lo que no se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave. Se debe tener precaución al tratar a pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada en los que se puede requerir una titulación más lenta de Zonegran.
Método de administración
Las cápsulas duras de Zonegran son para uso oral.
Efecto de la comida
Zonegran puede tomarse con o sin alimentos (ver sección 5.2).
04.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo, a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 oa las sulfonamidas.
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
Erupción de naturaleza inexplicable
En asociación con el tratamiento con Zonegran, puede producirse una erupción cutánea grave, incluidos los casos del síndrome de Stevens-Johnson.
Se debe considerar la posibilidad de interrumpir la administración de Zonegran en pacientes que desarrollen una erupción de naturaleza inexplicable. Todos los pacientes que desarrollen erupción cutánea mientras toman Zonegran deben ser cuidadosamente observados, con especial atención a los pacientes que reciben medicamentos antiepilépticos concomitantes que podrían inducir erupciones cutáneas de forma independiente.
Convulsiones en el momento de la abstinencia
De acuerdo con la práctica clínica actual, la interrupción de Zonegran en pacientes con epilepsia debe realizarse mediante una disminución gradual de la dosis con el fin de reducir la posibilidad de convulsiones tras la interrupción. No hay datos suficientes sobre la interrupción. De otros fármacos antiepilépticos concomitantes, una vez que se haya controlado la convulsión. Se ha logrado con Zonegran administrado como adyuvante, con el fin de lograr la monoterapia con Zonegran Los medicamentos antiepilépticos concomitantes deben, por tanto, retirarse con precaución.
Reacciones a las sulfonamidas
Zonegran es un derivado de benzisoxazol, que contiene un grupo sulfonamida. Las reacciones adversas graves de base inmunitaria asociadas con medicamentos que contienen un grupo de sulfonamidas incluyen erupción cutánea, reacción alérgica y anomalías hematológicas importantes, incluida la anemia aplásica, que en muy raras ocasiones son mortales.
Se han notificado casos de agranulocitosis, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplásica, pancitopenia y leucocitosis. No hay información suficiente para evaluar la posible relación entre la dosis / duración del tratamiento y estos eventos.
Ideación y comportamiento suicida
Se han notificado pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con agentes antiepilépticos en varias indicaciones. Un metanálisis de ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo de medicamentos antiepilépticos también demostró un riesgo ligeramente mayor de ideación y comportamiento suicida. Se desconoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo para Zonegran.
Por lo tanto, se debe controlar a los pacientes para detectar signos de ideación y comportamiento suicidas y, si es necesario, se debe considerar el tratamiento adecuado. Se debe advertir a los pacientes (y a sus cuidadores) de la necesidad de consultar a su médico si surgen signos de ideación o comportamiento suicida.
Cálculos renales
En algunos pacientes, particularmente aquellos con predisposición a desarrollar nefrolitiasis, puede haber un mayor riesgo de cálculos renales y signos y síntomas relacionados, como cólico renal, dolor renal o dolor en el costado. La nefrolitiasis puede causar daño renal crónico. Los factores de riesgo de nefrolitiasis incluyen formación previa de cálculos, antecedentes familiares de nefrolitiasis e hipercalciuria. Ninguno de estos factores de riesgo puede ser un predictor confiable de la aparición de cálculos durante el tratamiento con zonisamida. Los pacientes que toman otras terapias con riesgo de desarrollar nefrolitiasis pueden tener un mayor riesgo. El aumento de la ingesta de líquidos y la diuresis puede ayudar a reducir el riesgo de formación de cálculos renales. , particularmente en personas con factores de riesgo predisponentes.
Acidosis metabólica
El tratamiento con Zonegran se asocia con acidosis metabólica hiperclorémica sin brecha aniónica (es decir, una disminución del bicarbonato sérico por debajo del rango normal en ausencia de alcalosis respiratoria crónica). Esta acidosis metabólica es causada por la pérdida renal de bicarbonato debido al efecto inhibidor de la zonisamida sobre la anhidrasa carbónica. Este desequilibrio electrolítico se ha observado con el uso de Zonegran en ensayos clínicos controlados con placebo y en el período poscomercialización.La acidosis metabólica inducida por zonisamida generalmente ocurre al inicio del tratamiento, aunque los casos pueden ocurrir en cualquier momento durante el curso del tratamiento. Tratamiento. La reducción de los niveles de bicarbonato suele ser de leve a moderada (reducción media de aproximadamente 3,5 mEq / l en dosis diarias de 300 mg en adultos); raramente pueden producirse reducciones más graves en los pacientes. Acidosis (como enfermedad renal, trastornos respiratorios graves). , estado epiléptico, diarrea, cirugía, dieta cetogénica o medicamentos) pueden potenciar los efectos reductores de bicarbonato de la zonisamida.
El riesgo de acidosis metabólica inducida por zonisamida parece ser más frecuente y grave en pacientes más jóvenes. Los niveles de bicarbonato sérico deben ser evaluados y monitoreados adecuadamente en pacientes tratados con zonisamida que tienen condiciones clínicas que predisponen a un mayor riesgo de acidosis, en pacientes con mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas de acidosis metabólica y en pacientes con síntomas indicativos de acidosis metabólica En caso de desarrollo y persistencia de acidosis metabólica, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis o suspender Zonegran (con una disminución gradual del fármaco), ya que esto puede conducir al desarrollo de osteopenia.
Si se decide continuar con la administración de Zonegran a pesar de la acidosis persistente, se debe considerar el tratamiento con álcalis.
Zonegran debe utilizarse con precaución en pacientes adultos que reciben tratamiento concomitante con inhibidores de la anhidrasa carbónica, como topiramato o acetazolamida, ya que no hay datos suficientes para descartar una interacción farmacodinámica (ver también sección 4.4 Población pediátrica y sección 4.5).
Golpe de calor
Se han notificado casos de disminución de la sudoración y aumento de la temperatura corporal principalmente en pacientes pediátricos (ver sección 4.4 Población pediátrica para una advertencia completa).
Se debe tener precaución en adultos cuando se prescriba Zonegran concomitantemente con otros medicamentos que predisponen a los pacientes a dolencias relacionadas con el calor; estos incluyen inhibidores de la anhidrasa carbónica y medicamentos con actividad anticolinérgica (ver también sección 4.4 Población pediátrica).
Pancreatitis
En pacientes que toman Zonegran y que desarrollan signos y síntomas clínicos de pancreatitis, se recomienda monitorizar los niveles de lipasa y amilasa pancreáticas. Si hay evidencia de pancreatitis, en ausencia de cualquier otra causa obvia, se recomienda que se considere la interrupción de Zonegran y se instaure el tratamiento apropiado.
Rabdomiólisis
En pacientes que toman Zonegran y que desarrollan dolor muscular intenso y / o debilidad, con o sin fiebre, se recomienda la evaluación de los marcadores de daño muscular, incluidos los niveles séricos de creatinfosfoquinasa y aldolasa. En caso de un aumento de estos parámetros, en ausencia de otra causa obvia, como un traumatismo o una convulsión de gran mal, se recomienda considerar la interrupción de Zonegran e instituir el tratamiento adecuado.
Las mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento con Zonegran y durante un mes después de su interrupción (ver sección 4.6). Los médicos que tratan a pacientes con Zonegran deben procurar asegurarse de que se utilizan métodos anticonceptivos adecuados y evaluar, basándose en el juicio clínico, si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentes anticonceptivos orales son adecuadas para la situación clínica de cada paciente.
Peso corporal
Zonegran puede provocar pérdida de peso. Se puede considerar un suplemento dietético o un aumento de la ingesta dietética si el paciente presenta pérdida de peso o está bajo de peso durante el tratamiento. Si se produce una pérdida de peso no deseada significativa, se debe considerar la interrupción de Zonegran. La pérdida de peso es potencialmente más grave en los niños (ver sección 4.4 Población pediátrica).
Población pediátrica
Las advertencias y precauciones anteriores también se aplican a pacientes adolescentes y pediátricos. Las siguientes advertencias y preocupaciones son más relevantes para los pacientes pediátricos y adolescentes.
Golpe de calor y deshidratación
Prevención de la hipertermia y la deshidratación en niños.
Zonegran puede reducir los niveles de sudoración en los niños y provocar hipertermia, y si el niño no recibe un tratamiento adecuado, puede causar daño cerebral y la muerte. Los niños corren mayor riesgo, especialmente cuando la temperatura exterior es alta.
Mientras un niño toma Zonegran:
El niño debe mantenerse fresco, especialmente en temperaturas muy altas.
El niño debe evitar cualquier actividad física extenuante, especialmente en el caso de altas temperaturas.
El niño debe beber mucha agua fría.
El niño no debe tomar estos medicamentos:
inhibidores de la anhidrasa carbónica (como topiramato y acetazolamida) y fármacos anticolinérgicos (como clomipramina, hidroxicina, difenhidramina, haloperidol, imipramina y oxibutinina).
EN PRESENCIA DE CUALQUIERA DE LAS SIGUIENTES SITUACIONES, EL NIÑO NECESITA ATENCIÓN MÉDICA URGENTE:
La piel está muy caliente pero hay poca o ninguna sudoración, o el niño se siente confundido, o tiene calambres musculares o su corazón o su respiración son rápidos.
Lleva al bebé a un lugar fresco y sombreado
Mantenga fresca la piel del bebé con un poco de agua.
Dale al bebé agua fría para beber.
Se han notificado casos de disminución de la sudoración y aumento de la temperatura corporal principalmente en pacientes pediátricos. En algunos casos, se diagnosticó un golpe de calor que requirió tratamiento hospitalario. Se informó un golpe de calor que requirió tratamiento hospitalario y resultó en la muerte. La mayoría de los informes ocurrieron durante períodos de calor.Los médicos deben hablar con los pacientes o cuidadores sobre la posible gravedad del golpe de calor, las situaciones en las que pueden ocurrir y los pasos a seguir en caso de que aparezcan signos o síntomas. Se debe advertir a los pacientes o cuidadores de la necesidad de mantener la hidratación y evitar exposición a temperaturas excesivas y esfuerzo físico extenuante, dependiendo del estado del paciente. Los prescriptores deben informar a los pacientes pediátricos y al cuidado de sus padres / cuidadores los consejos dados en el prospecto con respecto a la prevención del golpe de calor y la hipertermia en los niños. de signos o síntomas de deshidratación, oligohidrosis o temperaturas corporales elevadas, considere la "interrupción de Zonegran".
Zonegran no debe usarse concomitantemente en pacientes pediátricos con otros medicamentos que predisponen a los pacientes a dolencias relacionadas con el calor; estos incluyen inhibidores de la anhidrasa carbónica y fármacos con actividad anticolinérgica.
Peso corporal
La pérdida de peso, que da como resultado el deterioro del estado general y la falta de toma de fármacos antiepilépticos, se ha relacionado con un desenlace fatal (ver sección 4.8). Zonegran no se recomienda en pacientes pediátricos con bajo peso (definición de acuerdo con las categorías de la OMS para el IMC ajustado por edad) o inapetentes.
La incidencia de pérdida de peso es constante en todos los grupos de edad (ver sección 4.8). Sin embargo, dada la posible gravedad de la pérdida de peso corporal en los niños, se requiere un control del peso en esta población. Considere la administración de suplementos dietéticos o "aumento de la ingesta de alimentos si el paciente pesa no aumenta de manera congruente con las tablas de crecimiento; de lo contrario, Zonegran debe suspenderse.
Hay datos limitados de estudios clínicos en pacientes con un peso corporal menor de 20 kg. Por tanto, los niños a partir de los 6 años con un peso corporal inferior a 20 kg deben tratarse con precaución. Se desconoce el efecto a largo plazo de la pérdida de peso sobre el crecimiento y el desarrollo en la población pediátrica.
Acidosis metabólica
El riesgo de acidosis metabólica inducida por zonisamida parece ser más frecuente y grave en pacientes pediátricos y adolescentes. Se requiere una evaluación y control adecuados de los niveles de bicarbonato sérico en esta población (ver sección 4.4 - Acidosis metabólica para una advertencia completa; ver sección 4.8 para la incidencia de niveles bajos de bicarbonato). desarrollo.
Zonegran no debe utilizarse concomitantemente en pacientes pediátricos con otros inhibidores de la anhidrasa carbónica como topiramato y acetazolamida (ver sección 4.5).
Cálculos renales
Se han producido cálculos en pacientes pediátricos (ver sección 4.4 Cálculos renales para una advertencia completa). Algunos pacientes, en particular aquellos con predisposición a la nefrolitiasis, pueden tener un mayor riesgo de cálculos renales y signos y síntomas relacionados como cólico renal, dolor de riñón o flanco. dolor. La nefrolitiasis puede causar daño renal crónico. Los factores de riesgo de nefrolitiasis incluyen formación previa de cálculos, antecedentes familiares de nefrolitiasis e hipercalciuria. Ninguno de estos factores de riesgo puede ser un predictor confiable de la aparición de cálculos durante el tratamiento con zonisamida.
El aumento de la ingesta de líquidos y la excreción urinaria pueden ayudar a reducir el riesgo de cálculos, especialmente en pacientes con factores de riesgo predisponentes. La ecografía renal debe realizarse a discreción del médico. Si se encuentran cálculos renales, suspenda el tratamiento con Zonegran.
Disfunción hepática
Se han observado niveles elevados de parámetros hepatobiliares como alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), gamma-glutamiltransferasa (GGT) y bilirrubina en pacientes pediátricos y adolescentes, sin un patrón consistente en las observaciones de valores por encima de la superior. límite de lo normal. Sin embargo, si se sospecha un evento hepático, evalúe la función hepática y considere suspender Zonegran.
Cognición
El deterioro cognitivo en pacientes epilépticos se ha asociado con la enfermedad subyacente y / o la administración de terapias antiepilépticas. En un estudio controlado con placebo de la administración de zonisamida a pacientes pediátricos y adolescentes, la proporción de pacientes con deterioro cognitivo fue numéricamente mayor en el grupo de zonisamida en comparación con el grupo de placebo.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Efecto de Zonegran sobre las enzimas del citocromo P450
Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos han mostrado una farmacocinética deficiente o nula (farmacocinética de otros medicamentos a través de mecanismos mediados por el citocromo P450, como se ha demostrado in vivo para carbamazepina, fenitoína, etinilestradiol y desipramina).
Posibilidad de que Zonegran afecte a otros medicamentos
Medicamentos antiepilépticos
En pacientes epilépticos, la administración al estado estable de Zonegran no produjo efectos farmacocinéticos clínicamente relevantes sobre carbamazepina, lamotrigina, fenitoína o valproato de sodio.
Anticonceptivos orales
En estudios clínicos en sujetos sanos, la administración en estado estacionario de Zonegran no afectó las concentraciones séricas de etinilestradiol o noretisterona en un anticonceptivo oral combinado.
Inhibidores de la anhidrasa carbónica
Zonegran debe utilizarse con precaución en pacientes adultos que reciben tratamiento concomitante con inhibidores de la anhidrasa carbónica, como topiramato y acetazolamida, ya que no hay datos suficientes para descartar una posible interacción farmacodinámica (ver sección 4.4).
Zonegran no debe utilizarse concomitantemente en pacientes pediátricos con otros inhibidores de la anhidrasa carbónica como topiramato y acetazolamida (ver sección 4.4 Población pediátrica).
Sustratos de P-gp
Un estudio in vitro demuestra que la zonisamida es un inhibidor débil de la P-gp (MDR1) con un CI50 de 267 μmol / ly existe un potencial teórico de que la zonisamida afecte la farmacocinética de sustancias que son sustratos de la P-gp. Se recomienda precaución al iniciar o detener el tratamiento con zonisamida o al cambiar la dosis de zonisamida en pacientes que también están tomando medicamentos que son sustratos de la P-gp (por ejemplo, digoxina, quinidina).
Posibles interacciones farmacológicas que afectan a Zonegran
En estudios clínicos, la administración concomitante de lamotrigina no tuvo un efecto evidente sobre la farmacocinética de zonisamida. La combinación de Zonegran con otros medicamentos que ya presentan riesgo de urolitiasis puede potenciar este riesgo, por lo que debe evitarse la administración concomitante de dichos medicamentos.
La zonisamida se metaboliza en parte por CYP3A4 (escisión reductora) y también por la N-acetiltransferasa y la conjugación con ácido glucurónico; por tanto, las sustancias que pueden inducir o inhibir estas enzimas pueden afectar la farmacocinética de la zonisamida:
Inducción enzimática: la exposición a zonisamida es menor en pacientes epilépticos que reciben agentes inductores de CYP3A4, como fenitoína, carbamazepina y fenobarbital. Es poco probable que estos efectos sean clínicamente significativos si se añade Zonegran al tratamiento existente; sin embargo, variaciones en las concentraciones de zonisamida si, concomitantemente, Se retiran o introducen antiepilépticos u otros medicamentos inductores de CYP3A4, o se ajusta su dosis; en este caso, puede ser necesario un ajuste de dosis de Zonegran. La rifampicina es un potente inductor de CYP3A4. Si se requiere la coadministración, el paciente debe ser monitoreado de cerca y la dosis de Zonegran y otros sustratos de CYP3A4 ajustada según sea necesario.
• Inhibición de CYP3A4: según los datos clínicos, parece que los inhibidores conocidos de CYP3A4, específicos y no específicos, no tienen un efecto clínicamente relevante sobre los parámetros de exposición farmacocinética de zonisamida. La administración en estado estacionario de ketoconazol (400 mg / día) o cimetidina (1200 mg / día) no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de dosis única de zonisamida administrada a sujetos sanos. Por lo tanto, no debe ser necesario modificar la dosis de Zonegran cuando se coadministra con inhibidores conocidos de CYP3A4.
Población pediátrica
Los estudios de interacciones solo se han realizado en adultos.
04.6 Embarazo y lactancia
Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Zonegran y durante un mes después de su interrupción.
El embarazo
No existen datos suficientes sobre el uso de zonisamida en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos.
Zonegran no debe usarse durante el embarazo a menos que sea absolutamente necesario, en opinión del médico, y solo si se cree que el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto. Se debe considerar la necesidad de tratamiento antiepiléptico en pacientes que planean quedarse embarazadas. Si se prescribe Zonegran, se recomienda una monitorización cuidadosa.
Se debe brindar asesoramiento especializado a las mujeres con probabilidad de quedarse embarazadas para considerar el tratamiento óptimo durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben recibir asesoramiento especializado sobre los posibles efectos de Zonegran en el feto y se deben discutir con la paciente los riesgos frente a los beneficios antes de iniciar el tratamiento. El riesgo de defectos de nacimiento se incrementó de 2 a 3 veces en los hijos de madres tratadas con fármacos antiepilépticos. Los más frecuentes son labio leporino, malformaciones cardiovasculares y defectos del tubo neural. La terapia múltiple con medicamentos antiepilépticos puede estar asociada con un mayor riesgo de malformaciones congénitas que la monoterapia.
La terapia antiepiléptica no debe suspenderse repentinamente, ya que esto podría provocar la recurrencia de las convulsiones, lo que podría tener graves consecuencias para la madre y el bebé.
Hora de la comida
La zonisamida se excreta en la leche materna; la concentración en la leche materna es similar a la del plasma materno. Se debe decidir si interrumpir la lactancia o interrumpir / abstenerse del tratamiento con Zonegran. Debido al largo tiempo de retención de zonisamida en el cuerpo, no se debe reanudar la lactancia hasta un mes después de completar el tratamiento con Zonegran.
Fertilidad
No hay datos clínicos disponibles sobre los efectos de la zonisamida en la fertilidad humana Los estudios en animales han mostrado cambios en los parámetros de fertilidad (ver sección 5.3).
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.Sin embargo, como algunos pacientes pueden experimentar somnolencia o dificultad para concentrarse, especialmente en la primera fase del tratamiento o después de un aumento de dosis, se debe advertir a los pacientes de la necesidad de tener precaución durante las actividades que requieran un alto grado de alerta, p. Ej. conducir vehículos o utilizar máquinas.
04.8 Efectos indeseables
Resumen del perfil de seguridad
Zonegran se ha administrado a más de 1200 pacientes en ensayos clínicos, más de 400 de los cuales han tomado Zonegran durante al menos 1 año. Además, existe una amplia experiencia poscomercialización con zonisamida en Japón desde 1989 y en los Estados Unidos desde 2000.
Cabe señalar que Zonegran es un derivado de benzisoxazol, que contiene un grupo sulfonamida. Las reacciones adversas graves de base inmunitaria asociadas con medicamentos que contienen un grupo de sulfonamidas incluyen erupción cutánea, reacción alérgica y anomalías hematológicas importantes, incluida la anemia aplásica, que en muy raras ocasiones puede ser mortal (ver sección 4.4).
Las reacciones adversas más frecuentes en los estudios controlados de terapia complementaria fueron somnolencia, mareos y anorexia. Las reacciones adversas más comunes observadas en un ensayo clínico aleatorizado y controlado en monoterapia que comparó zonisamida con carbamazepina de liberación prolongada fueron niveles reducidos de bicarbonato, disminución del apetito y pérdida de peso.
17 mEq / ly más de 5 mEq / l) fue del 3,8%. La incidencia de una pérdida de peso marcada del 20% o más fue del 0,7%.
Lista tabular de reacciones adversas
Las reacciones adversas asociadas con Zonegran, obtenidas de los estudios clínicos y de la vigilancia poscomercialización, se resumen en las tablas siguientes. La frecuencia se informa de acuerdo con el siguiente esquema:
muy frecuentes ≥1 / 10
común ≥1 / 100,
poco frecuentes ≥1 / 1.000,
raro ≥1 / 10.000,
muy raro
frecuencia no conocida no puede estimarse a partir de los datos disponibles
Tabla 4 Reacciones adversas asociadas con Zonegran, obtenidas de estudios de terapia clínica vigilancia adicional y posterior a la comercialización
Además, ha habido casos aislados de muerte súbita inexplicable en pacientes epilépticos (SUDEP) que toman Zonegran.
Tabla 5 Reacciones adversas en un estudio clínico aleatorizado controlado con monoterapia, que comparó zonisamida con carbamazepina de liberación prolongada
† MedDRA versión 13.1
Información adicional sobre poblaciones especiales
Personas mayores
Un "análisis combinado de datos de seguridad en 95 sujetos de edad avanzada mostró una tasa de notificación de edema periférico y prurito relativamente más alta que en la población adulta".
La revisión de los datos posteriores a la comercialización indica que, en comparación con la población general, los pacientes de 65 años o más informan los siguientes eventos con mayor frecuencia: síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y síndrome de hipersensibilidad a fármacos (DIHS).
Población pediátrica
El perfil de reacciones adversas de la zonisamida en pacientes pediátricos de 6 a 17 años en ensayos clínicos controlados con placebo fue consistente con el de adultos. Entre 465 sujetos en la base de datos de seguridad pediátrica (incluidos otros 67 sujetos de la extensión del estudio clínico controlado) , hubo 7 muertes (1.5%; 14.6 / 1000 personas-año): 2 casos de estado epiléptico, uno de los cuales se correlacionó con una pérdida de peso severa (10% en 3 meses) en un sujeto con bajo peso, y el posterior fracaso para tomar la terapia con medicamentos ; 1 caso de traumatismo craneoencefálico / hematoma y 4 fallecimientos en sujetos con déficit neurológico funcional previo, por diversas causas (2 casos de sepsis inducida por neumonía / fallo orgánico, 1 SUDEP y 1 traumatismo craneoencefálico). Un total del 70,4% de los pacientes pediátricos que recibieron ZNS en el estudio controlado, o su extensión de etiqueta abierta, tuvieron al menos una medición de bicarbonato emergente del tratamiento de menos de 22 mmol / L. La persistencia de niveles bajos de bicarbonato también fue larga (mediana de 188 días).
Un "análisis agrupado de los datos de seguridad de 420 sujetos pediátricos (183 sujetos de 6 a 11 años y 237 sujetos de 12 a 16 años, con una duración media de exposición de aproximadamente 12 meses), mostró una tasa de notificación de neumonía relativamente más alta, deshidratación, disminución de la sudoración, pruebas de función hepática anormales, otitis media, faringitis, sinusitis e infección del tracto respiratorio superior, tos, epistaxis y rinitis, dolor abdominal, vómitos, erupción cutánea, eccema y fiebre, en comparación con la población adulta (especialmente en sujetos menores de 12 años de edad), y también baja incidencia de amnesia, aumento de creatinina, linfadenopatía y trombocitopenia La incidencia de pérdida de peso del 10% o más fue del 10,7% (ver sección 4.4). En algunos casos de pérdida de peso, hubo un retraso en la transición a la siguiente etapa de Tanner y en la maduración ósea.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se ruega a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación.
04.9 Sobredosis
Ha habido casos de sobredosis accidental e intencionada en pacientes adultos y pediátricos. En algunos casos, la sobredosis fue asintomática, particularmente cuando la emesis o el lavado gástrico fueron oportunos. En otros casos, la sobredosis fue seguida de síntomas como somnolencia, náuseas, gastritis, nistagmo, mioclonías, coma, bradicardia, disminución de la función renal, hipotensión y depresión respiratoria. Se registró una concentración plasmática muy alta de 100,1 mcg / ml de zonisamida aproximadamente 31 horas después de que un paciente tomara Zonegran y clonazepam; el paciente entró en coma y presentó depresión respiratoria, pero recuperó el conocimiento cinco días después y no tuvo secuelas.
Tratamiento
No existe un antídoto específico disponible para la sobredosis de Zonegran. Tras sospecha de sobredosis reciente, puede estar indicado el vaciado del estómago mediante lavado gástrico o inducción de emesis, con las precauciones habituales para proteger el tracto respiratorio. Está indicada la atención de apoyo general, incluida la monitorización frecuente de las funciones vitales y la observación cuidadosa. La zonisamida tiene una vida media de eliminación prolongada, por lo que sus efectos pueden persistir con el tiempo. Aunque no se ha estudiado formalmente para el tratamiento de la sobredosis, la "hemodiálisis reduce concentraciones plasmáticas de zonisamida en un paciente con insuficiencia renal y puede considerarse como un tratamiento de sobredosis si está clínicamente indicado.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antiepilépticos, otros antiepilépticos, código ATC: N03AX15.
La zonisamida es un derivado de benzisoxazol. Es un fármaco antiepiléptico con actividad anhidrasa carbónica débil. in vitro. No tiene relación química con otros agentes antiepilépticos.
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción de la zonisamida no se comprende completamente, pero parece actuar sobre los canales de sodio y calcio dependientes de voltaje, lo que dificulta la activación neuronal sincronizada, reduce la propagación de descargas epilépticas y dificulta la actividad epiléptica posterior.La zonisamida también tiene un efecto modulador sobre la inhibición neuronal mediada por GABA.
Efectos farmacodinámicos
La actividad anticonvulsiva de la zonisamida se ha evaluado en varios modelos, en varias especies con convulsiones inducidas o espontáneas, y la zonisamida parece actuar como un antiepiléptico de amplio espectro en estos modelos. La zonisamida previene las convulsiones por electrochoque máximas y limita la propagación de las convulsiones. la propagación de convulsiones desde la corteza a las estructuras subcorticales y suprime la actividad del foco epileptogénico. Sin embargo, a diferencia de la fenitoína y la carbamazepina, la zonisamida actúa preferentemente sobre las convulsiones que se originan en la corteza.
Eficacia clínica y seguridad
Monoterapia en crisis parciales, con o sin generalización secundaria
La eficacia de la zonisamida en monoterapia se estableció en una comparación de grupos paralelos, doble ciego, de no inferioridad con carbamazepina de liberación prolongada (RP) en 583 sujetos adultos con convulsiones parciales recién diagnosticadas, con o sin convulsiones tónicas. Clones secundarios generalizados. Sujetos fueron aleatorizados para recibir tratamiento con carbamazepina y zonisamida, por una duración de hasta 24 meses, dependiendo de la respuesta. Los sujetos fueron titulados hasta la dosis inicial objetivo de 600 mg de carbamazepina o 300 mg de zonisamida. Los sujetos que experimentaron una convulsión fueron titulados hasta la siguiente dosis objetivo , es decir, 800 mg de carbamazepina o 400 mg de zonisamida. Los sujetos que experimentaron una nueva convulsión fueron titulados a la dosis máxima objetivo de 1200 mg de carbamazepina o 500 mg de zonisamida. Los sujetos sin convulsiones durante 26 semanas al nivel de dosis objetivo continuaron con esta dosis durante 26 semanas adicionales.
Los principales resultados de este estudio se presentan en la siguiente tabla:
Tabla 6 Resultados de eficacia del ensayo 310 en monoterapia
PP = Población por protocolo; ITT = Población por intención de tratar
* Variable principal
Terapia complementaria en el tratamiento de convulsiones parciales, con o sin generalización secundaria, en adultos
En adultos, la eficacia se demostró con Zonegran en 4 estudios doble ciego controlados con placebo que duraron hasta 24 semanas, administrados una o dos veces al día. Estos estudios demuestran que la reducción media en la frecuencia parcial de las convulsiones está relacionada con la dosis de Zonegran, con eficacia sostenida en dosis de 300-500 mg por día.
Población pediátrica
Terapia coadyuvante en el tratamiento de las crisis parciales, con o sin generalización secundaria, en pacientes adolescentes y pediátricos (a partir de los 6 años)
En pacientes pediátricos (a partir de los 6 años de edad), la eficacia de zonisamida se demostró en un estudio doble ciego controlado con placebo de 24 semanas que incluyó 207 sujetos. Se encontró un período de dosis estable de una semana en el 50% de los sujetos tratados con zonisamida y en el 31% de los sujetos tratados con placebo.
Los problemas de seguridad específicos que surgieron en los estudios pediátricos fueron: disminución del apetito y pérdida de peso, niveles reducidos de bicarbonato, aumento del riesgo de cálculos renales y deshidratación. Todos estos efectos, y más específicamente la pérdida de peso, pueden tener implicaciones patológicas para el crecimiento y en el cuerpo. desarrollo, y puede causar un deterioro general de las condiciones de salud En general, los datos a largo plazo sobre crecimiento y desarrollo son limitados.
05.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
La zonisamida se absorbe casi por completo después de la administración oral, alcanzando típicamente concentraciones séricas o plasmáticas máximas dentro de las 2 a 5 horas posteriores a la administración. Se cree que el metabolismo de primer paso es insignificante. Se estima que la biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 100%. La biodisponibilidad oral no se ve afectada por los alimentos, aunque las concentraciones plasmáticas y séricas máximas pueden retrasarse.
Los valores de AUC y Cmax de zonisamida aumentaron casi linealmente después de una dosis única, en el rango de dosis de 100 a 800 mg y después de múltiples dosis en el rango de dosis de 100 a 400 mg una vez al día. El aumento en el estado de equilibrio fue ligeramente mayor de lo esperado por dosis, posiblemente debido a la unión saturable de zonisamida a los eritrocitos. El estado de equilibrio se alcanzó en 13 días. Se produce una acumulación ligeramente mayor de lo esperado en relación con la administración única.
Distribución
La zonisamida se une en un 40-50% a las proteínas plasmáticas humanas durante los estudios in vitro han demostrado que la presencia de varios fármacos antiepilépticos (como fenitoína, fenobarbital, carbamazepina y valproato de sodio) no influye en ello. El volumen aparente de distribución es de aproximadamente 1,1 - 1,7 L / kg en adultos, lo que indica que la zonisamida se distribuye ampliamente en los tejidos. La proporción de eritrocitos a plasma es aproximadamente 15 a concentraciones bajas y aproximadamente 3 a concentraciones más altas.
Biotransformación
La zonisamida se metaboliza principalmente por escisión reductora del anillo de benzisoxazol del fármaco original por CYP3A4 para formar 2-sulfamoilacetilfenol (SMAP) y también por N-acetilación. El fármaco original y SMAP también pueden glucuronidar.
los metabolitos, que no se detectaron en el plasma, carecen de actividad anticonvulsiva. No hay evidencia de que la zonisamida induzca su propio metabolismo.
Eliminación
El aclaramiento aparente de zonisamida en el estado de equilibrio después de la administración oral es de aproximadamente 0,70 l / hy la semivida de eliminación terminal es de aproximadamente 60 horas, en ausencia de inductores de CYP3A4. La semivida de eliminación es independiente de la dosis y no se ve afectada por la repetición administración. La fluctuación de las concentraciones séricas o plasmáticas durante un intervalo de dosis es baja (
Linealidad / No linealidad
La exposición a la zonisamida aumenta con el tiempo hasta que se alcanza el estado estable en aproximadamente 8 semanas.Cuando se compara el mismo nivel de dosis, los sujetos de mayor peso corporal parecen tener concentraciones séricas en estado estable más bajas, pero este efecto parece ser relativamente modesto. Edad (≥ 12 años) y el sexo, después de ajustar los efectos del peso corporal, no tienen un efecto aparente sobre la exposición a zonisamida en pacientes epilépticos durante la dosificación en estado estacionario. No se requiere ajuste de dosis para ningún antiepiléptico, incluidos los inductores de CYP3A4.
Relación farmacocinética / farmacodinámica
La zonisamida reduce la frecuencia media de las convulsiones durante 28 días, y esta reducción es proporcional (log-lineal) a la concentración media de zonisamida.
Grupos especiales de pacientes
En personas con insuficiencia renal, El aclaramiento renal de dosis únicas de zonisamida se correlacionó positivamente con el aclaramiento de creatinina. El AUC plasmático de zonisamida aumentó en un 35% en sujetos con aclaramiento de creatinina.
Pacientes con insuficiencia hepática: No se ha estudiado adecuadamente la farmacocinética de zonisamida en pacientes con insuficiencia hepática.
Personas mayores: No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética entre sujetos jóvenes (de 21 a 40 años) y ancianos (de 65 a 75 años).
Niños y adolescentes (5-18 años): Los datos limitados indican que la farmacocinética en niños y adolescentes a dosis en estado estacionario de 1, 7 o 12 mg / kg por día en dosis divididas es similar a la observada en adultos después del ajuste por peso corporal.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los resultados no observados en los estudios clínicos, pero observados en perros a niveles de exposición similares a los del uso clínico, fueron cambios hepáticos (agrandamiento, coloración marrón oscura, ligero aumento del volumen de los hepatocitos con cuerpos lamelares concéntricos en el citoplasma y vacuolización citoplasmática) asociados con un aumento del metabolismo. .
La zonisamida no fue genotóxica y no tiene potencial carcinogénico.
La zonisamida causó anomalías en el desarrollo en ratones, ratas y perros y fue embrioletal en monos cuando se administró durante el período de organogénesis en dosis de zonisamida y niveles plasmáticos maternos similares o inferiores a los niveles terapéuticos en humanos.
En un estudio de toxicidad a dosis repetidas en ratas jóvenes, con niveles de exposición similares a los observados en pacientes pediátricos a la dosis máxima recomendada, se observaron reducciones de peso y cambios en los parámetros histopatológicos y de patología clínica del riñón, así como alteraciones del comportamiento. Las alteraciones de los parámetros histopatológicos y de patología clínica que afectan a los riñones se han considerado correlacionadas con la inhibición de la anhidrasa carbónica por zonisanida. Los efectos a esta dosis fueron reversibles durante el período de recuperación. A dosis más altas (2-3 veces la exposición sistémica, en comparación con la exposición terapéutica), los efectos sobre la histopatología renal fueron más graves y parcialmente reversibles. La mayoría de los efectos adversos observados en ratas jóvenes fueron similares a los encontrados en los estudios. Dosis repetida toxicidad para la zonisamida en ratas adultas, sin embargo, la génesis de gotitas hialinas en los túbulos renales y la hiperplasia transaccional se observaron solo en el estudio de ratas jóvenes. A esta dosis más alta. Las ratas jóvenes exhibieron parámetros relativos disminuidos. crecimiento, aprendizaje y desarrollo Se pensó que estos efectos eran probables relacionados con la pérdida de peso y los potentes efectos farmacológicos de la zonisamida a la dosis máxima tolerada.
En ratas, se observaron reducciones en el número de cuerpos lúteos y sitios de implantación a niveles de exposición equivalentes a la dosis terapéutica máxima en humanos; Se observaron ciclos de estro irregular y una reducción en el número de fetos vivos con niveles de exposición tres veces mayores.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Contenido de la cápsula
Celulosa microcristalina
Aceite vegetal hidrogenado
Lauril Sulfato de Sodio
Cáscara de la cápsula
Gelatina
Dióxido de titanio (E171)
Goma laca
Propilenglicol
Hidróxido de potasio
Óxido de hierro negro (E172)
06.2 Incompatibilidad
Irrelevante.
06.3 Período de validez
3 años.
06.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar por encima de 30 ° C.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Blísteres de PVC / PVDC / aluminio, envases de 14, 28, 56 y 84 cápsulas duras.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
Los medicamentos no utilizados y los desechos derivados de este medicamento deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones locales.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Eisai Limited
Centro europeo del conocimiento
Manera del mosquito
Hatfield
Hertfordshire AL10 9SN Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU / 1/04/307/001
EU / 1/04/307/005
EU / 1/04/307/002
EU / 1/04/307/013
036959017
036959029
036959056
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 10/03/2005
Fecha de la última renovación: 10/03/2010
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
D.CCE Diciembre de 2014
