Ingredientes activos: Apripitant
EMEND 125 mg cápsulas duras
EMEND 80 mg cápsulas duras
Los prospectos de Emend están disponibles para los siguientes tamaños de envase: - EMEND 125 mg cápsulas duras, EMEND 80 mg cápsulas duras
- EMEND 125 mg polvo para suspensión oral
¿Por qué se usa Emend? ¿Para qué sirve?
EMEND contiene el principio activo aprepitant y pertenece a un grupo de medicamentos denominados "antagonistas del receptor de neuroquinina 1 (NK1)". El cerebro tiene un área específica que controla las náuseas y los vómitos. EMEND actúa bloqueando las señales enviadas a esa área, reduciendo así las náuseas y los vómitos. Las cápsulas de EMEND se utilizan en adultos y adolescentes de 12 años en adelante junto con otros medicamentos para prevenir las náuseas y vómitos provocados por tratamientos de quimioterapia (tratamientos contra el cáncer) que son inductores fuertes y moderados de náuseas y vómitos (por ejemplo, cisplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina o epirrubicina).
Contraindicaciones Cuándo no se debe utilizar Emend
No tome EMEND:
- si usted o el niño son alérgicos a aprepitant oa cualquiera de los demás componentes de este medicamento.
- con medicamentos que contienen pimozida (una sustancia utilizada para tratar enfermedades psiquiátricas), terfenadina y astemizol (utilizados para la fiebre del heno y otras alergias), cisaprida (utilizada para tratar problemas digestivos). Informe al médico si usted o el niño están tomando estos medicamentos, ya que es necesario cambiar la terapia antes de que usted o el niño comiencen a tomar EMEND.
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Emend
Consulte a su médico, farmacéutico o enfermero antes de tomar EMEND o administrar este medicamento a su hijo.
Antes del tratamiento con este medicamento, informe a su médico si usted o el niño padecen una enfermedad hepática porque el hígado es importante para descomponer el medicamento en el cuerpo. Por lo tanto, su médico puede necesitar controlar el estado de su hígado o el del niño.
Niños y adolescentes
No administre EMEND cápsulas de 80 mg a niños menores de 12 años, ya que las cápsulas de 80 mg no se han estudiado en esta población.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden modificar el efecto de Emend?
EMEND puede afectar a otros medicamentos durante y después del tratamiento con EMEND. Hay algunos medicamentos que no deben tomarse con EMEND (como pimozida, terfenadina, astemizol y cisaprida) o que requieren un ajuste de dosis (ver también: "No tome EMEND").
Los efectos de EMEND u otros medicamentos pueden verse afectados si usted o su hijo toman EMEND junto con otros medicamentos, incluidos los que se enumeran a continuación. Informe a su médico o farmacéutico si usted o su hijo están tomando alguno de los siguientes medicamentos:
- Es posible que los medicamentos anticonceptivos que pueden incluir píldoras anticonceptivas, parches cutáneos, implantes y algunos dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas (DIU) no funcionen correctamente cuando se toman junto con EMEND. Se debe utilizar otro método anticonceptivo no hormonal o adicional durante el tratamiento con EMEND y hasta 2 meses después del uso de EMEND.
- ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus (inmunosupresores)
- alfentanilo, fentanilo (utilizado para tratar el dolor)
- quinidina (utilizada para tratar latidos cardíacos irregulares)
- irinotecán, etopósido, vinorelbina, ifosfamida (medicamentos utilizados para tratar el cáncer)
- medicamentos que contienen alcaloides derivados del cornezuelo de centeno como ergotamina y diergotamina (utilizados para tratar la migraña)
- warfarina, acenocumarol (anticoagulantes; pueden ser necesarios análisis de sangre)
- rifampicina, claritromicina, telitromicina (antibióticos utilizados para tratar infecciones)
- fenitoína (un medicamento utilizado para tratar las convulsiones)
- carbamazepina (utilizada para tratar la depresión y la epilepsia)
- midazolam, triazolam, fenobarbital (medicamentos utilizados para calmarlo o ayudarlo a dormir)
- Hierba de San Juan (una preparación a base de hierbas que se utiliza para tratar la depresión)
- inhibidores de la proteasa (utilizados para tratar infecciones por VIH)
- ketoconazol, excepto champú (utilizado para tratar el síndrome de Cushing, que se caracteriza porque el cuerpo produce demasiado cortisol)
- itraconazol, voriconazol, posaconazol (antifúngicos)
- nefazodona (utilizada para tratar la depresión)
- corticosteroides (como dexametasona y metilprednisolona)
- medicamentos contra la ansiedad (como alprazolam)
- tolbutamida (un medicamento utilizado para tratar la diabetes) Informe a su médico o farmacéutico si usted o su hijo están tomando, han tomado recientemente o podrían tomar cualquier otro medicamento.
Informe a su médico o farmacéutico si usted o su hijo están tomando, han tomado recientemente o podrían tomar cualquier otro medicamento.
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo y lactancia
Este medicamento no debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Si usted o el bebé está embarazada, cree que podría estarlo, tiene intención de quedarse embarazada o está en periodo de lactancia, consulte a su médico antes de tomar este medicamento.
Para obtener información sobre el control de la natalidad, consulte "Otros medicamentos y EMEND".
Se desconoce si EMEND se excreta en la leche materna; Por lo tanto, no se recomienda amamantar durante el tratamiento con este medicamento.Antes de tomar este medicamento, es importante que informe a su médico si usted o el niño está amamantando o está pensando en amamantar.
Conducción y uso de máquinas
Debe tenerse en cuenta que algunas personas se sienten mareadas y somnolientas después de tomar EMEND. Si usted o su hijo se sienten mareados o somnolientos, evite conducir, andar en bicicleta o utilizar máquinas o herramientas después de tomar este medicamento (ver "Posibles efectos adversos").
EMEND contiene sacarosa
Las cápsulas de EMEND contienen sacarosa. Si su médico le ha dicho que usted o el niño tienen intolerancia a algunos azúcares, consulte con él antes de tomar este medicamento.
Dosis, método y momento de administración Cómo utilizar Emend: Posología
Siempre tome este medicamento o administre este medicamento a su hijo exactamente como le haya dicho su médico, farmacéutico o enfermero. Si no está seguro, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero. Siempre tome EMEND junto con otros medicamentos para prevenir las náuseas y los vómitos. Después del tratamiento con EMEND, su médico puede pedirle a usted oa su hijo que continúen tomando otros medicamentos, incluidos un corticosteroide (como dexametasona) y un "antagonista 5-HT3" (como "ondansetrón) para prevenir las náuseas y los vómitos. Consulte a su médico, farmacéutico o enfermero si no está seguro.
La dosis oral recomendada de EMEND es:
- Día 1:
- una cápsula de 125 mg 1 hora antes de comenzar la sesión de quimioterapia
- Días 2 y 3:
- una cápsula de 80 mg al día.
- Si no se administra quimioterapia, tome EMEND por la mañana.
- Si se administra quimioterapia, tome
EMEND 1 hora antes de iniciar la sesión de quimioterapia. EMEND se puede tomar con o sin alimentos.
Trague la cápsula entera con líquido.
Si olvidó tomar EMEND
Si usted o el niño omiten una dosis, consulte a su médico.
Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico o farmacéutico.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Emend
No tome más cápsulas de las recomendadas por su médico. Si usted o el niño han tomado demasiadas cápsulas, llame a su médico de inmediato.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Emend?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Deje de tomar EMEND y consulte a un médico de inmediato si usted o su hijo notan alguno de los siguientes efectos secundarios, que pueden ser graves y por los cuales usted o su hijo pueden necesitar tratamiento médico urgente:
- urticaria, erupción cutánea, picor, dificultad para respirar o tragar (frecuencia no conocida, no puede estimarse a partir de los datos disponibles); estos son signos de una reacción alérgica.
Otros efectos secundarios que se han informado se enumeran a continuación.
Los efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas) son:
- estreñimiento, indigestión
- dolor de cabeza
- cansancio
- pérdida de apetito
- hipo
- aumento de la cantidad de enzimas hepáticas en sangre.
Los efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas) son:
- mareos, somnolencia,
- acné, erupción
- ansiedad,
- eructos
- náuseas, vómitos, acidez de estómago, dolor de estómago, sequedad de boca, gases
- aumento del dolor o ardor al orinar
- debilidad, sensación general de malestar
- enrojecimiento / enrojecimiento de la cara o la piel
- latidos cardíacos rápidos o irregulares
- fiebre con mayor riesgo de infección, disminución de los glóbulos rojos.
Los efectos adversos raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas) son:
- dificultad para pensar, falta de energía, alteración del gusto
- sensibilidad de la piel al sol, sudoración excesiva, piel grasa, lesiones cutáneas, erupción cutánea con picor, síndrome de Stevens-Johnson / necrólisis epidérmica tóxica (una reacción cutánea grave rara)
- euforia (sentimiento de felicidad extrema), desorientación
- infección bacteriana, infección por hongos
- estreñimiento severo, úlcera de estómago, inflamación del intestino delgado y del colon, lesiones en la boca, gases intestinales
- micción frecuente, orinar más de lo normal, tener azúcar o sangre en la orina
- malestar en el pecho, hinchazón, cambios en la forma de caminar
- tos, secreción mucosa en la parte posterior de la garganta, irritación de la garganta, estornudos, dolor de garganta
- secreción ocular y picazón
- zumbido en los oídos
- espasmos musculares, debilidad muscular
- sed excesiva
- frecuencia cardíaca lenta, enfermedad cardíaca y de los vasos sanguíneos
- disminución de los glóbulos blancos, disminución de los niveles de sodio en sangre, pérdida de peso.
Notificación de efectos secundarios
Si usted o el niño experimentan algún efecto secundario, hable con su médico, farmacéutico o enfermero. También puede informar de los efectos secundarios directamente a través del sistema nacional de notificación.
Al informar los efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
<Otra información
Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja después de CAD. La fecha de caducidad se refiere al último día del mes.
Guárdelo en el paquete original para mantenerlo alejado de la humedad.
No extraiga la cápsula del blíster hasta que esté a punto de tomarla.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Otro "> Otra información
Que contiene EMEND
EMED 80 mg cápsulas duras:
- El ingrediente activo es aprepitant. Cada cápsula contiene 80 mg de aprepitant.
- Los demás componentes son: sacarosa, celulosa microcristalina (E 460), hidroxipropilcelulosa (E 463), lauril sulfato de sodio, gelatina, dióxido de titanio (E 171), goma laca, hidróxido de potasio y óxido de hierro negro (E 172).
EMED 125 mg cápsulas duras:
- El ingrediente activo es aprepitant. Cada cápsula dura de 125 mg contiene 125 mg de aprepitant.
- Los demás componentes son: sacarosa, celulosa microcristalina (E 460), hidroxipropilcelulosa (E 463), lauril sulfato de sodio, gelatina, dióxido de titanio (E 171), goma laca, hidróxido de potasio, óxido de hierro negro (E 172), óxido de hierro rojo ( E 172) y óxido de hierro amarillo (E 172).
Descripción del aspecto de EMEND y contenido del envase
EMED 80 mg cápsulas duras:
La cápsula dura de 80 mg es opaca con tapa blanca y cuerpo con "461" y "80 mg" impresos radialmente en el cuerpo con tinta negra.
Las cápsulas duras de EMEND 80 mg están disponibles en los siguientes tamaños de envase:
- Blíster de aluminio que contiene una cápsula de 80 mg.
- Envase de tratamiento de 2 días que contiene dos cápsulas de 80 mg
- 5 blísteres de aluminio que contienen cada uno una cápsula de 80 mg
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
EMED 125 mg cápsulas duras:
La cápsula dura de 125 mg es opaca con un cuerpo blanco y una tapa rosa con "462" y "125 mg" impresos radialmente en el cuerpo con tinta negra.
Las cápsulas duras de EMEND 125 mg están disponibles en los siguientes tamaños de envase:
- Blíster de aluminio que contiene una cápsula de 125 mg.
- 5 blísteres de aluminio que contienen cada uno una cápsula de 125 mg
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
EMEND CÁPSULAS DURAS
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada cápsula de 125 mg contiene 125 mg de aprepitant. Cada cápsula de 80 mg contiene 80 mg de aprepitant.
Excipiente con efecto conocido
Cada cápsula contiene 125 mg de sacarosa (en la cápsula de 125 mg).
Excipiente con efecto conocido
Cada cápsula contiene 80 mg de sacarosa (en la cápsula de 80 mg).
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Cápsula dura.
Las cápsulas de 125 mg son opacas con un cuerpo blanco y una tapa rosa con "462" y "125 mg" impresos radialmente en el cuerpo con tinta negra. Las cápsulas de 80 mg son opacas con un cuerpo blanco y una tapa con "461" y "80 mg" impresos radialmente en el cuerpo con tinta negra.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
Prevención de las náuseas y los vómitos asociados a la quimioterapia contra el cáncer altamente y moderadamente emetógena en adultos y adolescentes a partir de los 12 años.
EMEND 125 mg / 80 mg se administra como parte de una terapia combinada (ver sección 4.2).
04.2 Posología y forma de administración
Dosis
Adultos
EMEND se administra durante 3 días como parte de un régimen que incluye un corticosteroide y un antagonista 5-HT3. La dosis recomendada es de 125 mg por vía oral una vez al día una hora antes de comenzar la quimioterapia el día 1 y de 80 mg por vía oral una vez al día los días 2 y 3 por la mañana.
Se recomiendan los siguientes regímenes en adultos para la prevención de las náuseas y los vómitos asociados con la quimioterapia contra el cáncer emetógeno:
Régimen de quimioterapia altamente emetógeno
La dexametasona debe administrarse 30 minutos antes del tratamiento de quimioterapia el día 1 y por la mañana los días 2 a 4. La dosis de dexametasona tiene en cuenta las interacciones medicamentosas.
Régimen de quimioterapia moderadamente emetógeno
La dexametasona debe administrarse 30 minutos antes del tratamiento de quimioterapia el día 1. La dosis de dexametasona tiene en cuenta las interacciones medicamentosas.
Población pediátrica
Adolescentes (de 12 a 17 años)
EMEND se administra durante 3 días como parte de un régimen que incluye un antagonista 5-HT3. La dosis recomendada para las cápsulas de EMEND es de 125 mg por vía oral el día 1 y 80 mg por vía oral los días 2 y 3. EMEND se administra por vía oral 1 hora antes de la quimioterapia los días 1, 2 y 3. Si no se administra quimioterapia los días 2 y 3 , EMEND debe administrarse por la mañana. Consulte el Resumen de las características del producto (RCP) del antagonista 5-HT3 seleccionado para obtener información sobre la dosis adecuada. Si se coadministra un corticosteroide, como la dexametasona, con EMEND, la dosis de corticosteroide debe administrarse al 50% de la dosis habitual. dosis (ver secciones 4.5 y 5.1).
No se ha demostrado la seguridad y eficacia de la cápsula de 80 mg y la cápsula de 125 mg en niños menores de 12 años. No hay datos disponibles. Para obtener información sobre la dosificación adecuada en bebés, niños pequeños y niños de 6 meses a menos de 12 años de edad, consulte el resumen de las características del producto del polvo para suspensión oral.
General
Los datos de eficacia sobre la combinación con otros corticosteroides y antagonistas de 5-HT3 son limitados. Para obtener más información sobre la coadministración con corticosteroides, ver sección 4.5. Consultar el Resumen de las características del producto de los medicamentos antagonistas de 5-HT3 administrados.
Poblaciones especiales
Ancianos (≥ 65 años)
No es necesario un ajuste de dosis para los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).
Sexo
No es necesario ajustar la dosis en función del sexo (ver sección 5.2).
Insuficiencia renal
No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal o en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal sometidos a hemodiálisis (ver sección 5.2).
Función hepática alterada
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Hay datos limitados en pacientes con insuficiencia hepática moderada y no hay datos en pacientes con insuficiencia hepática grave. Apripitant debe utilizarse con precaución en estos pacientes (ver secciones 4.4 y 5.2).
Método de administración
Las cápsulas duras deben tragarse enteras.
EMEND se puede tomar con o sin alimentos.
04.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Coadministración con pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida (ver sección 4.5).
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
Pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave
Hay datos limitados en pacientes con insuficiencia hepática moderada y no hay datos en pacientes con insuficiencia hepática grave. EMEND debe utilizarse con precaución en estos pacientes (ver sección 5.2).
Interacciones con CYP3A4
EMEND debe usarse con precaución en pacientes en tratamiento oral concomitante con principios activos metabolizados principalmente por CYP3A4 y con un rango terapéutico estrecho, como ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanilo, alcaloides derivados del cornezuelo de centeno, fentanilo y quinidina (ver sección 4.5). Además, la administración concomitante con irinotecán debe abordarse con gran precaución ya que la combinación puede resultar en un aumento de la toxicidad.
Administración concomitante con warfarina (un sustrato de CYP2C9)
En pacientes en tratamiento crónico con warfarina, se debe controlar estrechamente el Índice Internacional Normalizado (INR) durante el tratamiento con EMEND y durante 14 días después de cada ciclo de 3 días de EMEND (ver sección 4.5).
Administración concomitante con anticonceptivos hormonales.
La eficacia de los anticonceptivos hormonales puede reducirse durante y 28 días después de la administración de EMEND.Durante el tratamiento con EMEND y durante 2 meses después de la administración de la última dosis de EMEND, se deben utilizar métodos anticonceptivos alternativos de sustitución no hormonal (ver párrafo 4.5). ).
Excipientes
Las cápsulas de EMEND contienen sacarosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
L "aprepitant (125 mg / 80 mg) es un sustrato, inhibidor moderado e inductor de CYP3A4. L" aprepitant es también un inductor de CYP2C9. Hay inhibición de CYP3A4 durante el tratamiento con EMEND. Al finalizar el tratamiento, EMEND provoca una inducción leve transitoria de CYP2C9, CYP3A4 y glucuronidación. El aperpitant no parece interactuar con la glicoproteína P transportadora, como sugiere la falta de interacción entre aprepitant y digoxina.
Efecto de aprepitant sobre la farmacocinética de otros principios activos
Inhibición de CYP3A4
Como inhibidor moderado de CYP3A4, aprepitant (125 mg / 80 mg) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los principios activos metabolizados por CYP3A4 administrados concomitantemente. La exposición total de los sustratos de CYP3A4 administrados concomitantemente puede aumentar a aproximadamente 3 veces durante el tratamiento de 3 días con EMEND; Se espera que el efecto esperado de aprepitant sobre las concentraciones plasmáticas de sustratos de CYP3A4 administrados por vía intravenosa sea menor. EMEND no debe usarse concomitantemente con pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida (ver sección 4.3). La inhibición de CYP3A4 por aprepitant puede resultar en concentraciones plasmáticas elevadas de estos principios activos, lo que puede causar reacciones graves y potencialmente mortales. Se recomienda precaución durante la administración concomitante de EMEND y principios activos administrados por vía oral metabolizados principalmente por CYP3A4 y con un rango terapéutico estrecho, como ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanilo, diergotamina, ergotamina, fentanilo y quinidina (ver sección 4.4).
Corticoesteroides
Dexametasona: La dosis oral habitual de dexametasona debe reducirse en aproximadamente un 50% cuando se coadministra con un régimen terapéutico con EMEND 125 mg / 80 mg. La dosis de dexametasona en los estudios clínicos de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia se eligió teniendo en cuenta las interacciones medicamentosas (ver sección 4.2). EMEND, administrado como un régimen de 125 mg con 20 mg de dexametasona en combinación por vía oral el día 1, y EMEND administrado en una dosis de 80 mg / día con 8 mg de dexametasona en combinación por vía oral los días 2 a 5, aumentó el AUC de la dexametasona, un sustrato CYP3A4, 2,2 veces los días 1 y 5.
Metilprednisolona: La dosis habitual de metilprednisolona intravenosa debe reducirse aproximadamente un 25% y la dosis habitual de metilprednisolona oral debe reducirse aproximadamente un 50% cuando se coadministra con un régimen terapéutico con EMEND 125 mg / 80 mg. Cuando se administró como parte de un régimen de 125 mg el día 1 y 80 mg / día los días 2 y 3, EMEND aumentó el AUC de metilprednisolona, un sustrato de CYP3A4, en 1,3 veces el día 1 y 2,5 veces el día 3, cuando se administraba metilprednisolona. administrado concomitantemente por vía intravenosa a dosis de 125 mg el día 1 y por vía oral a dosis de 40 mg los días 2 y 3.
Durante el tratamiento continuado con metilprednisolona, el AUC de metilprednisolona puede disminuir en las 2 semanas posteriores al inicio de la dosis de EMEND, debido al efecto inductor de aprepitant sobre el CYP3A4. Se espera que este efecto sea más pronunciado con la administración de metilprednisolona oral.
Medicamentos de quimioterapia
En los estudios farmacocinéticos, EMEND, cuando se administró con un régimen de 125 mg / día el día 1 y 80 mg / día los días 2 y 3, no cambió la farmacocinética de docetaxel administrado por vía intravenosa el día 1 o de vinorelbina administrada por vía intravenosa el día 1. o día 8. Dado que el efecto de EMEND sobre la farmacocinética de los sustratos de CYP3A4 administrados por vía oral es superior al efecto de EMEND sobre la farmacocinética de los sustratos de CYP3A4 intravenosos, una interacción con los medicamentos de quimioterapia administrados por vía oral se metaboliza principalmente o en parte por el CYP3A4 (p. ej., etopósido , vinorelbina) No se puede excluir. Se recomienda precaución y es necesario realizar un seguimiento adicional en pacientes que reciben medicamentos metabolizados principal o parcialmente por CYP3A4 (ver sección 4.4) Se han notificado acontecimientos poscomercialización de neurotoxicidad, una posible reacción adversa de la ifosfamida. o administración concomitante de aprepitant e ifosfamida.
Inmunosupresores
Durante el régimen de 3 días para el tratamiento de las NVIQ, se espera un aumento transitorio moderado seguido de una ligera disminución en la exposición de los inmunosupresores metabolizados por CYP3A4 (p. Ej. Ciclosporina, tacrolimus, everolimus y sirolimus). Duración del régimen de 3 días y tiempo limitado. Dependiendo de los cambios en la exposición, no se recomienda una reducción de la dosis de inmunosupresores durante la coadministración de 3 días con EMEND.
Midazolam
Se deben considerar los efectos potenciales del aumento de las concentraciones de midazolam u otras benzodiazepinas metabolizadas a través de CYP3A4 (alprazolam, triazolam) cuando estos medicamentos se coadministran con EMEND (125 mg / 80 mg).
EMEND aumentó el AUC de midazolam, un sustrato sensible de CYP3A4, 2,3 veces el día 1 y 3,3 veces el día 5 cuando se administró una dosis única de 2 mg de midazolam el día 1 y el día 5 de un ciclo de tratamiento con 125 mg de EMEND. el día 1 y 80 mg / día los días 2 a 5.
En otro estudio con administración intravenosa de midazolam, EMEND se administró a una dosis de 125 mg el día 1 y 80 mg / día los días 2 y 3, y se administraron 2 mg de midazolam por vía intravenosa antes de la administración del ciclo terapéutico de 3 días. con EMEND y los días 4, 8 y 15. EMEND aumentó el AUC de midazolam en un 25% el día 4 y disminuyó el AUC de midazolam en un 19% el día 8 y un 4% el día 15. Estos efectos no se consideraron clínicamente importantes.
En un tercer estudio con administración intravenosa y oral de midazolam, EMEND se administró a una dosis de 125 mg el día 1 y 80 mg / día los días 2 y 3 junto con ondansetrón 32 mg el día 1, dexametasona 12 mg los días 1 y 8 mg en los días 2-4. Esta combinación (EMEND, ondansetrón y dexametasona) disminuyó el AUC del midazolam oral en un 16% el día 6, un 9% el día 8, un 7% el día 15 y un 17% el día 22. Estos efectos no se consideraron clínicamente importantes.
Se completó un estudio adicional con la administración intravenosa de midazolam y EMEND.
Se administraron 2 mg de midazolam intravenoso 1 hora después de la administración oral de una dosis única de 125 mg de EMEND. El AUC plasmático del midazolam aumentó 1,5 veces. Este efecto no se consideró clínicamente importante.
Inducción
Como inductor leve de CYP2C9, CYP3A4 y glucuronidación, aprepitant puede disminuir las concentraciones plasmáticas de sustratos eliminados por estas vías metabólicas dentro de las dos semanas posteriores al inicio del tratamiento. Este efecto solo puede hacerse evidente después de finalizar el tratamiento de 3 días con EMEND. Para los sustratos de CYP2C9 y CYP3A4, la inducción es transitoria con efecto máximo 3-5 días después de finalizado el tratamiento de 3 días con EMEND. El efecto se mantiene durante unos días, luego disminuye lentamente y es clínicamente insignificante. Después de dos semanas después de suspender el tratamiento. con EMEND. También se observa una leve inducción de glucuronidación con 80 mg de aprepitant por vía oral administrados durante 7 días. Hay una falta de datos sobre los efectos sobre CYP2C8 y CYP2C19. Se recomienda precaución al administrar warfarina, acenocumarol, tolbutamida, fenitoína u otros principios activos que se sabe que son metabolizados por CYP2C9 dentro de este intervalo de tiempo.
Warfarina
En pacientes en tratamiento crónico con warfarina, el tiempo de protrombina (INR) debe controlarse de cerca durante el tratamiento con EMEND y durante 2 semanas después de cada ciclo de 3 días de EMEND para las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia (ver sección 4.4). Cuando se administró una dosis única de 125 mg de EMEND el día 1 y una dosis de 80 mg / día los días 2 y 3 en personas sanas estabilizadas con tratamiento crónico con warfarina, no hubo efecto de EMEND sobre el AUC plasmático de R (+ ) o "(S-) warfarina determinada el día 3; c" fue sin embargo una disminución del 34% en la concentración mínima de S (-) warfarina (un sustrato de CYP2C9), acompañada de una disminución del 14% en el INR 5 días después de suspender el tratamiento con ENMENDAR.
Tolbutamida
Cuando se administró a una dosis de 125 mg el día 1 y 80 mg / día los días 2 y 3, EMEND disminuyó el AUC de tolbutamida (un sustrato de CYP2C9) en un 23% el día 4, un 28% el día 8 y un 15% el día 15, cuando se administró una dosis única de 500 mg de tolbutamida por vía oral antes de la administración del curso de 3 días de EMEND y los días 4, 8 y 15.
Anticonceptivos hormonales
La eficacia de los anticonceptivos hormonales puede reducirse durante y durante 28 días después de la administración de EMEND. Se deben utilizar métodos anticonceptivos alternativos no hormonales de sustitución durante el tratamiento con EMEND y durante 2 meses después de la administración de la última dosis de EMEND.
En un estudio clínico, se administraron dosis únicas de un anticonceptivo oral que contenía etinilestradiol y noretindrona del día 1 al día 21 con EMEND, en un régimen de 125 mg el día 8 y 80 mg / día los días 9 y 10 con ondansetrón 32 por vía intravenosa. mg el día 8 y dexametasona oral administrada en dosis de 12 mg el día 8 y 8 mg / día los días 9, 10 y 11. Durante los días 9 a 21 en este estudio hubo una disminución de hasta el 64% de las concentraciones mínimas de etinilestradiol y disminución de hasta un 60% de las concentraciones mínimas de noretindrona.
Antagonistas de 5-HT3
En los estudios de interacción clínica, aprepitant no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de ondansetrón, granisetrón o hidrodolasetrón (el metabolito activo del dolasetrón).
Efectos de otros medicamentos sobre la farmacocinética de aprepitant
La administración concomitante de EMEND con principios activos que inhiben la actividad de CYP3A4 (p. Ej., Ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona e inhibidores de la proteasa) debe considerarse con precaución, ya que se espera que la combinación produzca un aumento de varias veces en las concentraciones plasmáticas de aprepitant (ver sección 4.4).
Debe evitarse la administración concomitante de EMEND con principios activos inductores potentes de la actividad del CYP3A4 (p. Ej., Rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) ya que la combinación da como resultado reducciones en las concentraciones plasmáticas de aprepitant que pueden resultar en una disminución de la eficacia de EMEND. EMEND con preparaciones a base de hierbas que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum) no es recomendado.
Ketoconazol
Cuando se administra como una dosis única de 125 mg de aprepitant el día 5 de un ciclo de tratamiento de 10 días con ketoconazol, un inhibidor potente del CYP3A4, a una dosis de 400 mg / día, el AUC de aprepitant aumentó aproximadamente en 5 y la media. La vida media terminal de aprepitant aumentó aproximadamente 3 veces.
Rifampicina
Al administrar una dosis única de 375 mg de aprepitant en el día 9 de un ciclo de tratamiento de 14 días con 600 mg / día de rifampicina, un inductor potente de CYP3A4, el "AUC de aprepitant disminuyó en un 91% y" la semivida terminal media disminuyó en un 68%.
Población pediátrica
Los estudios de interacciones solo se han realizado en adultos.
04.6 Embarazo y lactancia
Anticoncepción en hombres y mujeres
La eficacia de los anticonceptivos hormonales puede verse reducida durante y durante 28 días después de la administración de EMEND. Durante el tratamiento con EMEND y durante 2 meses después de la administración de la última dosis de EMEND, se deben utilizar métodos anticonceptivos alternativos de sustitución no hormonal (ver secciones 4.4 y 4.5).
El embarazo
No se dispone de datos clínicos sobre el uso de aprepitant durante el embarazo. El potencial de toxicidad reproductiva de aprepitant no se ha caracterizado completamente ya que los niveles de exposición por encima de la exposición terapéutica a la dosis de 125 mg no se pudieron alcanzar en estudios con animales. / 80 mg en humanos. Estos estudios no indicaron efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto al embarazo, desarrollo embriofetal, parto o desarrollo posnatal (ver sección 5.3). Se desconocen los efectos potenciales sobre la reproducción de las alteraciones en la regulación de las neuroquinas. EMEND no debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.
Hora de la comida
El aperpitant se excreta en la leche de las ratas durante la lactancia No se sabe si aprepitant se excreta en la leche materna; Por tanto, no se recomienda la lactancia materna durante el tratamiento con EMEND.
Fertilidad
El potencial de los efectos de aprepitant sobre la fertilidad no se caracterizó completamente, ya que los niveles de exposición terapéutica en humanos no se pudieron alcanzar en estudios con animales. Estos estudios de fertilidad no indicaron efectos dañinos directos o indirectos en relación con el rendimiento de apareamiento, fertilidad, embrión desarrollo fetal o recuento y motilidad de espermatozoides (ver sección 5.3).
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
EMEND puede afectar levemente a la capacidad para conducir, andar en bicicleta o utilizar máquinas. Pueden producirse mareos y fatiga después de la administración de EMEND (ver sección 4.8).
04.8 Efectos indeseables
Resumen del perfil de seguridad
El perfil de seguridad de aprepitant se evaluó en aproximadamente 6.500 adultos en más de 50 estudios y en 184 niños y adolescentes en 2 estudios clínicos pediátricos piloto.
Las reacciones adversas más frecuentes notificadas con una incidencia mayor en adultos tratados con aprepitant que con la terapia estándar en pacientes que reciben quimioterapia altamente emetógena (HEC) fueron: hipo (4,6% frente a 2,9%), aumento de la alanina aminotransferasa (ALT) (2,8% frente a 1,1%), dispepsia (2,6% frente a 2,0%), estreñimiento (2,4% frente a 2,0%), dolor de cabeza (2,0% frente a 1,8%) y disminución del apetito (2,0% frente a 0,5%). La reacción adversa más común notificada con mayor La incidencia en pacientes tratados con aprepitant que con la terapia estándar en pacientes que recibieron quimioterapia moderadamente emetógena (MEC) fue fatiga (1,4% versus 0,9%).
Las reacciones adversas más frecuentes notificadas con mayor incidencia en pacientes pediátricos tratados con aprepitant que en el régimen de control junto con la administración de quimioterapia emetógena contra el cáncer fueron hipo (3,3% frente a 0,0%) y sofocos (1,1%) frente a 0,0%. ).
Tabla con lista de reacciones adversas
Las siguientes reacciones adversas se observaron en un análisis de los estudios de HEC y MEC con una mayor incidencia con aprepitant que la notificada con la terapia estándar en pacientes adultos o pediátricos o en el uso poscomercialización. Las categorías de frecuencia dadas en la tabla se basan en estudios y se realizan en adultos; Las frecuencias observadas en los estudios pediátricos fueron similares o inferiores, a menos que se indique en la tabla. Algunas reacciones adversas menos frecuentes en la población adulta no se observaron en los estudios pediátricos.
Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100,
† Las náuseas y los vómitos fueron parámetros de eficacia en los primeros 5 días después del tratamiento con quimioterapia y, posteriormente, solo se informaron como eventos adversos.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
El perfil de reacciones adversas en adultos en la extensión de ciclos múltiples de estudios con HEC y MEC hasta 6 ciclos adicionales de quimioterapia fue generalmente similar al observado en el ciclo 1.
En un estudio clínico adicional controlado con activo en 1169 pacientes adultos que recibieron aprepitant y HEC, el perfil de reacciones adversas fue generalmente similar al observado en otros estudios de HEC con aprepitant.
Se observaron reacciones adversas adicionales en pacientes adultos tratados con aprepitant para náuseas y vómitos posoperatorios (NVPO) con una incidencia mayor que la informada con ondansetrón: dolor abdominal superior, anomalía auscultatoria abdominal, estreñimiento *, disartria, disnea, hipoestesia, insomnio, miosis, náuseas, alteraciones sensoriales, malestar gástrico, suboclusión *, disminución de la agudeza visual, sibilancias.
* Notificado en pacientes que toman una dosis más alta de aprepitant.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan tras la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento.Se invita a los profesionales sanitarios a notificar cualquier sospecha de reacciones adversas a través de la Agencia Italiana de Medicamentos. , sitio web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Sobredosis
En caso de sobredosis, se debe interrumpir el tratamiento con EMEND, vigilar al paciente y tomar medidas generales de soporte. Debido a los efectos antieméticos de aprepitant, la emesis inducida por fármacos puede no ser eficaz.
Apripitant no se puede eliminar mediante hemodiálisis.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antieméticos y antinauseosos, código ATC: A04AD12.
Aperpitant es un antagonista selectivo de la sustancia P humana con alta afinidad por los receptores de neuroquinina 1 (NK1).
Tratamiento de 3 días con aprepitant en adultos.
En 2 estudios aleatorizados, doble ciego en los que participaron un total de 1.094 pacientes adultos tratados con quimioterapia que incluía cisplatino ≥ 70 mg / m2, se comparó aprepitant en combinación con ondansetrón / tratamiento con dexametasona (ver sección 4.2) con el tratamiento estándar (placebo más ondansetrón 32 mg por vía intravenosa). administrado el día 1 más dexametasona 20 mg por vía oral el día 1 y 8 mg dos veces al día los días 2 y 4). Aunque en los ensayos clínicos se utilizó una dosis intravenosa de 32 mg de ondansetrón, esta ya no es la dosis recomendada. Consulte la información del producto para el antagonista 5-HT3 seleccionado para obtener información sobre la dosis adecuada.
La eficacia se basó en la evaluación de la siguiente medida compuesta: respuesta completa (definida como sin episodios de emesis y sin uso de terapia de rescate) principalmente durante el ciclo 1.Los resultados se evaluaron para cada estudio individual y para los 2 estudios agrupados.
En la Tabla 1 se muestra un resumen de los principales resultados del estudio basado en el análisis combinado.
tabla 1
Porcentaje de pacientes adultos que reciben tratamiento con quimioterapia altamente emetógena
y quién respondió al tratamiento por grupo de tratamiento y fase - Ciclo 1
* Los intervalos de confianza se calcularon sin ajustes por género y la quimioterapia concomitante que se incluyó previamente en el análisis primario de las razones de probabilidad y los modelos logísticos.
† Un paciente del grupo de tratamiento con Apripitant solo tenía datos en la fase aguda y fue excluido del análisis general y de la fase retrasada; un paciente del grupo de tratamiento estándar solo tenía datos en la fase retrasada y fue excluido del análisis global y de el análisis de fase aguda.
También se observaron diferencias estadísticamente significativas en la eficacia en cada uno de los 2 estudios individuales.
En los mismos 2 estudios clínicos, 851 pacientes adultos continuaron en la extensión de ciclos múltiples durante hasta 5 ciclos adicionales de quimioterapia.La eficacia de la terapia con aprepitant aparentemente se mantuvo durante todos los ciclos.
En un estudio aleatorizado doble ciego de un total de 866 pacientes adultos (864 mujeres y 2 hombres) que recibieron tratamiento de quimioterapia con ciclofosfamida 750-1.500 mg / m2, o ciclofosfamida 500-1.500 mg / m2 y doxorrubicina (≤ 60 mg / m2 ) o epirrubicina (≤ 100 mg / m2), aprepitant en combinación con ondansetrón / dexametasona (ver sección 4.2) se comparó con el tratamiento estándar [placebo más ondansetrón 8 mg por vía oral (dos veces el día 1 y cada 12 horas los días 2 y 3) más dexametasona 20 mg por vía oral el día 1].
La eficacia se evaluó sobre la base de una medida compuesta: respuesta completa (definida como ningún episodio de emesis y ningún uso de terapia de rescate) principalmente durante el ciclo 1.
En la Tabla 2 se muestra un resumen de los resultados clave del estudio.
Tabla 2
Porcentaje de pacientes adultos que reciben tratamiento de quimioterapia moderadamente emetógena y que responden al tratamiento por grupo de tratamiento y fase - Ciclo 1
* Los intervalos de confianza se calcularon sin ajustes por categoría de edad (
† Un paciente en el grupo de tratamiento con Apripitant solo tenía datos de fase aguda y fue excluido de los análisis de fase general y retardada.
En el mismo estudio clínico, 744 pacientes adultos continuaron con la extensión de ciclos múltiples hasta 3 ciclos más de quimioterapia.La eficacia de la terapia con aprepitant aparentemente se mantuvo durante todos los ciclos.
En un segundo ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y de grupos paralelos, se comparó el tratamiento con aprepitant con la terapia estándar en 848 pacientes adultos (652 mujeres, 196 hombres) que recibían quimioterapia con cualquier dosis intravenosa de oxaliplatino, carboplatino, epirrubicina. , idarrubicina, ifosfamida, irinotecán, daunorrubicina, doxorrubicina; ciclofosfamida intravenosa; o citarabina intravenosa (> 1 g / m2). Los pacientes tratados con aprepitant recibieron quimioterapia para varios tipos de cáncer, que comprenden el 52% de los pacientes con cáncer de mama, el 21% con varios tipos de cáncer gastrointestinal, incluido el cáncer colorrectal, el 13% con cáncer de pulmón y el 6% con varios tipos de cáncer ginecológico. Se comparó el aperpitante en combinación con ondansetrón / dexametasona (ver sección 4.2) con el tratamiento estándar [placebo con ondansetrón oral 8 mg (dos veces el día 1 y cada 12 horas los días 2 y 3) más dexametasona 20 mg por vía oral el día 1].
La eficacia se basó en la evaluación de los siguientes criterios de valoración primarios y secundarios clave: ausencia de vómitos en el período total (0 a 120 horas después de la quimioterapia), evaluación de la seguridad y tolerabilidad del tratamiento de las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (NVIQ) con aprepitant y respuesta completa (definida como ausencia de vómitos y terapia de rescate) en el período total (0 a 120 horas después de la quimioterapia). Además, la ausencia de náuseas significativas en el período total (0 a 120 horas después de la quimioterapia) fue evaluado como criterio de valoración exploratorio, tanto en la fase aguda como en la tardía, como análisis post-hoc.
En la Tabla 3 se muestra un resumen de los resultados clave del estudio.
Tabla 3
Porcentaje de pacientes adultos que respondieron por grupo de tratamiento y fase para el estudio 2: quimioterapia moderadamente emetógena del ciclo 1
* Los intervalos de confianza se calcularon sin ajustes por género y región, que se incluyeron en el análisis primario utilizando modelos logísticos.
El beneficio del tratamiento combinado con aprepitant en toda la población del estudio se debió principalmente a los resultados observados en pacientes con mal control con el tratamiento estándar, así como en mujeres, aunque los resultados fueron numéricamente superiores independientemente de la edad, el tipo de tumor o el sexo. Se logró una respuesta completa a aprepitant y al tratamiento estándar en 209 de 324 (65%) y 161 de 320 (50%) mujeres y 83 de 101 (82%) y 68 de 87 (78%), respectivamente.
Población pediátrica
En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con activo en 302 niños y adolescentes (de 6 meses a 17 años) tratados con quimioterapia moderada o altamente emetógena, el régimen de aprepitant se comparó con un régimen de control para la prevención de las NVIQ. La eficacia del régimen de aprepitant se evaluó en un solo ciclo (ciclo 1). Los pacientes tuvieron la oportunidad de recibir aprepitant de etiqueta abierta en ciclos posteriores (ciclos opcionales 2-6); en estos ciclos opcionales, sin embargo, no se ha evaluado la eficacia. El régimen de aprepitant para adolescentes de 12 a 17 años (n = 47) implicó la administración de cápsulas de 125 mg de EMEND por vía oral el día 1 y la administración de 80 mg / día los días 2 y 3 en combinación con ondansetrón el día 1. El régimen de aprepitant para niños de 6 meses a menos de 12 años de edad (n = 105) consistió en la administración de EMEND polvo para suspensión oral 3,0 mg / kg (hasta 125 mg) por vía oral en día 1 y 2,0 mg / kg (hasta 80 mg) por vía oral los días 2 y 3 en combinación con ondansetrón el día 1. El control del régimen en adolescentes de 12 a 17 años (n = 48) y niños de 6 meses a menos de 12 años (n = 102) consistieron en la administración de placebo en lugar de aprepitant los días 1, 2 y 3 en combinación con ondansetrón el día 1. EMEND o placebo y ondansetrón se administraron 1 hora y 30 minutos respectivamente antes al inicio de la quimioterapia. Se permitió la administración intravenosa de dexametasona en el contexto del régimen antiemético para pacientes pediátricos de ambos grupos de edad, a criterio del médico. Se requirió una reducción (50%) de la dosis de dexametasona para los pacientes pediátricos tratados con aprepitant. No se planearon reducciones de dosis para pacientes pediátricos tratados con el régimen de control. De los pacientes pediátricos, el 29% en el régimen de aprepitant y el 28% en el régimen de control utilizaron dexametasona como componente del régimen del ciclo 1.
La actividad antiemética de EMEND se evaluó durante un período de 5 días (120 horas) después del inicio de la quimioterapia el día 1. El criterio de valoración principal fue la respuesta completa durante la fase retardada (25-120 horas después del inicio de la quimioterapia) en el ciclo 1 En la Tabla 4 se muestra un resumen de los principales resultados del estudio.
Cuadro 4
Número (%) de pacientes pediátricos con respuesta completa y sin vómitos por grupo de tratamiento y fase - Ciclo 1 (población por intención de tratar)
El tiempo estimado hasta el primer episodio de vómitos tras el inicio de la quimioterapia fue mayor con aprepitant (tiempo medio estimado hasta el primer episodio de vómitos de 94,5 horas) que en el grupo de control (tiempo medio estimado hasta el primer episodio de vómitos de 26,0 horas).
Un "análisis de eficacia en subpoblaciones en el ciclo 1 mostró que, independientemente de la categoría de edad, el sexo, el uso de dexametasona para la profilaxis antiemética y la emetogenicidad de la quimioterapia, el régimen de aprepitant permitió un mejor control en comparación con el régimen de control para los criterios de valoración de respuesta completa.
05.2 Propiedades farmacocinéticas
El aperpitante exhibe una farmacocinética no lineal, tanto el aclaramiento como la biodisponibilidad absoluta disminuyen con el aumento de la dosis.
Absorción
La biodisponibilidad oral absoluta media de aprepitant es del 67% para la cápsula de 80 mg y del 59% para la cápsula de 125 mg. La concentración plasmática máxima media (Cmax) de aprepitant se produjo aproximadamente a las 4 horas (tmax). La administración oral de la cápsula con un desayuno estándar de aproximadamente 800 Kcal produjo un aumento de hasta un 40% en el AUC de aprepitant, aumento que no se considera clínicamente relevante.
La farmacocinética de aprepitant no es lineal en todo el intervalo de dosis clínicas. En adultos jóvenes sanos, ¿el aumento de AUC0-? entre 80 mg y 125 mg en dosis únicas administradas a individuos alimentados fue un 26% mayor que la proporcionalidad de la dosis.
Después de la administración oral de una dosis única de 125 mg de EMEND el día 1 y 80 mg una vez al día los días 2 y 3, el AUC0-24h (media ± DE) fue 19,6 ± 2, 5 mcg • h / ml y 21,2 ± 6,3 mcg • h / mL los días 1 y 3, respectivamente, la Cmáx fue de 1,6 ± 0,36 mcg / mL y 1,4 ± 0, 22 mcg / mL los días 1 y 3, respectivamente.
Distribución
El aperpitante se une en gran medida a las proteínas, con un promedio del 97%. La media geométrica del volumen de distribución aparente en estado estacionario (Vdss) es de aproximadamente 66 L en los seres humanos.
Biotransformación
El aperpitant se metaboliza extensamente. En adultos jóvenes sanos, aproximadamente el 19% de la radiactividad presente en el plasma es atribuible a aprepitant dentro de las 72 horas siguientes a la administración de una dosis de 100 mg de [14C] -fosaprepitant, un profármaco de aprepitant., Lo que indica una presencia sustancial. de metabolitos en plasma. Se han identificado doce metabolitos de aprepitant en plasma humano. Solo una débil evidencia de actividad in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que aprepitant se metaboliza principalmente a través de CYP3A4 con posibles contribuciones menores de CYP1A2 y CYP2C19.
Eliminación
El aperpitante no se excreta inalterado en la orina, los metabolitos se excretan en la orina y las heces por vía biliar. Después de una sola dosis intravenosa de 100 mg de [14C] -fosaprepitant, un profármaco de aprepitant, en personas sanas, el 57% de la radiactividad se recuperó en la orina y el 45% en las heces.
El aclaramiento plasmático de aprepitant depende de la dosis, disminuye con el aumento de la dosis y varía de aproximadamente 60 a 72 ml / min dentro de la ventana terapéutica La vida media terminal es de aproximadamente 9 a 13 horas.
Farmacocinética en poblaciones especiales
Personas mayores: Tras la administración oral de 125 mg de aprepitant en dosis única el día 1 y 80 mg una vez al día los días 2 a 5, el AUC0-24h de aprepitant fue un 21% mayor el día 1 y un 36% el día 5 en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años). en comparación con los adultos jóvenes, el Cmax fue un 10% más alto el día 1 y un 24% más alto el día 5 en ancianos que en adultos jóvenes Estas diferencias no se consideran clínicamente significativas No se requiere ajuste de dosis de EMEND en pacientes ancianos.
Sexo: Tras la administración oral de una dosis única de 125 mg de aprepitant, la Cmax de aprepitant fue un 16% más alta en mujeres que en hombres. La vida media de aprepitant es un 25% más corta en mujeres que en hombres y su tmax se alcanza aproximadamente al mismo tiempo. Estas diferencias no se consideran clínicamente significativas. No es necesario ajustar la dosis de EMEND en función del sexo.
Deterioro hepático: La insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) no afecta la farmacocinética de aprepitant en un grado clínicamente relevante. No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática leve. Con base en los datos actualmente disponibles, no es posible establecer una conclusión sobre el efecto de la insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B) sobre la farmacocinética de aprepitant. No existen datos clínicos o farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C). ).).
Insuficiencia renal: Se administró una dosis única de 240 mg de aprepitant a pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl
En pacientes con insuficiencia renal grave, el AUC de aprepitant total (libre y unido a proteínas) disminuyó un 21% y la Cmax disminuyó un 32% en comparación con personas sanas. En pacientes con ESRD sometidos a hemodiálisis, el AUC0-? De aprepitant total disminuyó en un 42% y la Cmax disminuyó en un 32%. Debido a la modesta disminución de la unión a proteínas de aprepitant en pacientes con enfermedad renal, el AUC del fármaco farmacológicamente activo libre no se modificó significativamente en pacientes con insuficiencia renal en comparación con personas sanas. El tratamiento de hemodiálisis realizado 4 o 48 horas después de la administración no tuvo ningún efecto significativo. sobre la farmacocinética de aprepitant; se recuperó menos del 0,2% de la dosis en el dializado.
No se requiere ajuste de dosis de EMEND para pacientes con insuficiencia renal o para pacientes con ESRD sometidos a hemodiálisis.
Población pediátrica: En el contexto de un curso de 3 días, la administración de cápsulas de aprepitant (125/80/80-mg) a pacientes adolescentes (de 12 a 17 años) dio como resultado un AUC0-24 h superior a 17 mcg • h / ml en día 1 con concentraciones (Cmin) al final de los días 2 y 3 superiores a 0,4 mcg / ml en la mayoría de los pacientes. La mediana de la concentración plasmática máxima (Cmax) fue de aproximadamente 1,3 mcg / ml el día 1 y se alcanzó después de aproximadamente 4 horas. En el contexto de un curso de 3 días, la administración de aprepitant en polvo para suspensión oral (3/2/2-mg / kg) en pacientes de 6 meses a menos de 12 años resultó en un AUC0-24 ha mayor a 17 mcg. • h / mL el día 1 con concentraciones (Cmin) al final de los días 2 y 3 superiores a 0,1 mcg / mL en la mayoría de los pacientes. La mediana de la concentración plasmática máxima (Cmax) fue de aproximadamente 1,2 mcg / ml el día 1 y se alcanzó entre 5 y 7 horas.
Un análisis farmacocinético poblacional de la administración de aprepitant a pacientes pediátricos (de 6 meses a 17 años) sugiere que el sexo y la raza no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de aprepitant.
Relación entre concentración y efecto
Los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) en hombres jóvenes sanos que utilizan trazadores altamente específicos para los receptores NK1 han demostrado que aprepitant penetra en el cerebro y ocupa los receptores NK1 en un grado en plasma dependiente de la dosis y la concentración. Calcula que las concentraciones plasmáticas de aprepitant alcanzadas con el curso terapéutico de 3 días con EMEND en adultos da como resultado una ocupación de los receptores NK1 del cerebro superior al 95%.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis únicas y repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y toxicidad para el desarrollo. Sin embargo, cabe señalar que la exposición sistémica en roedores es similar o incluso inferior a la exposición terapéutica en humanos a la dosis de 125 mg / 80 mg. En particular, aunque no se observaron efectos adversos sobre los niveles de exposición humana en los estudios de reproducción, la exposición de los animales no es suficiente para realizar una evaluación adecuada del riesgo humano.
En un estudio de toxicidad juvenil en ratas tratadas desde el día 10 postnatal hasta el día 63, aprepitant indujo "apertura vaginal temprana en hembras a partir de 250 mg / kg dos veces al día y separación retardada del prepucio en hembras. Sexo masculino a partir de 10 mg / kg dos veces al día. sin margen para la exposición clínicamente relevante No hubo evidencia de efectos relacionados con el tratamiento sobre el apareamiento, la fertilidad o la supervivencia embriofetal, ni hubo cambios patológicos en los órganos reproductores. En un estudio de toxicidad juvenil en perros tratados desde el día 14 postnatal al día 42, se observó una reducción del peso testicular y del tamaño de las células de Leydig en machos a una dosis de 6 mg / kg / día y aumento de peso del útero, hipertrofia del útero. y se observaron cérvix y edema de los tejidos vaginales en muestras femeninas a partir de 4 mg / kg / día. No hubo "margen para" la exposición clínicamente relevante de aprepitant. Para el tratamiento a corto plazo de acuerdo con la pauta posológica recomendada, se considera poco probable que estos datos tengan relevancia clínica.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Contenido de la cápsula
Sacarosa
Celulosa microcristalina (E 460)
Hidroxipropilcelulosa (E 463)
Lauril Sulfato de Sodio
Cubierta de la cápsula (125 mg)
Gelatina
Dióxido de titanio (E 171)
Óxido de hierro rojo (E 172)
Óxido de hierro amarillo (E 172)
Cubierta de la cápsula (80 mg)
Gelatina
Dióxido de titanio (E 171)
Tinta de impresión
Goma laca
Hidróxido de potasio
Óxido de hierro negro (E 172)
06.2 Incompatibilidad
Irrelevante.
06.3 Período de validez
4 años.
06.4 Precauciones especiales de conservación
Almacenar en el paquete original para protegerlo de la humedad.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Hay diferentes tipos de envases disponibles que incluyen diferentes formulaciones.
Blíster de aluminio con una cápsula de 80 mg.
Blíster de aluminio con dos cápsulas de 80 mg.
5 blísteres de aluminio cada uno con una cápsula de 80 mg.
Blíster de aluminio con una cápsula de 125 mg.
5 blísteres de aluminio cada uno con una cápsula de 125 mg.
Blíster de aluminio con una cápsula de 125 mg y dos cápsulas de 80 mg.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
No hay instrucciones especiales para su eliminación.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU / 1/03/262/001
EU / 1/03/262/002
EU / 1/03/262/003
EU / 1/03/262/004
EU / 1/03/262/005
EU / 1/03/262/006
036167043
036167068
036167017
036167029
036167056
036167031
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 11 de noviembre de 2003
Fecha de la última renovación: 22 de septiembre de 2008
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
23 de marzo de 2016