Ingredientes activos: Clopidogrel
CLOPIDOGREL DOC Generici 75 mg comprimidos recubiertos con película
¿Por qué se usa Clopidogrel - Medicamento genérico? ¿Para qué sirve?
Clopidogrel contiene clopidogrel y pertenece a un grupo de medicamentos denominados agentes antiplaquetarios. Las plaquetas son elementos microscópicos de la sangre que se agrupan durante la coagulación de la sangre. Al prevenir esta formación de grumos, los medicamentos antiplaquetarios reducen la posibilidad de que se formen coágulos de sangre (un fenómeno llamado trombosis).
Los adultos toman clopidogrel para prevenir la formación de coágulos de sangre (trombos) en los vasos sanguíneos (arterias) endurecidos, un proceso conocido como aterotrombosis, que puede causar eventos aterotrombóticos (como apoplejía, ataque cardíaco o muerte).
Se le ha recetado clopidogrel para ayudar a prevenir los coágulos de sangre y reducir el riesgo de estos eventos graves porque:
- tiene una enfermedad conocida como endurecimiento de las arterias (también llamada aterosclerosis), e
- ha tenido anteriormente un ataque cardíaco, un accidente cerebrovascular o una afección conocida como enfermedad arterial periférica, o
- ha sufrido previamente un dolor de pecho intenso conocido como "angina inestable" o "infarto de miocardio" (ataque cardíaco). Para tratar esta afección, es posible que su médico le haya colocado un stent en su arteria obstruida o estrecha para restablecer el flujo sanguíneo. Su médico también puede haberle recetado ácido acetilsalicílico (una sustancia que se encuentra en muchos medicamentos que se usan para aliviar el dolor y reducir la fiebre, como también para prevenir la coagulación de la sangre);
- tiene latidos cardíacos irregulares, una afección denominada "fibrilación auricular", y no puede tomar medicamentos conocidos como "anticoagulantes orales" (antagonistas de la vitamina K) que evitan la formación de nuevos coágulos de sangre y los existentes. Le habrán dicho que los "anticoagulantes orales" son más eficaces que el ácido acetilsalicílico o el uso combinado de CLOPIDOGREL DOC Generici y ácido acetilsalicílico en el tratamiento de esta afección. Si no puede tomar "anticoagulantes orales" y no tiene un mayor riesgo de hemorragia, es posible que su médico le haya recetado Clopidogrel Plus ácido acetilsalicílico.
Contraindicaciones Cuándo no se debe usar Clopidogrel - Medicamento genérico
No tome CLOPIDOGREL DOC Generici:
- si es alérgico al clopidogrel oa cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6);
- si tiene sangrado activo, como una "úlcera de estómago o sangrado en una zona del cerebro;
- si padece una enfermedad grave del hígado. Si cree que algo de esto se aplica a usted, o si tiene alguna duda, consulte a su médico antes de usar Clopidogrel.
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Clopidogrel - Medicamento genérico
Si se produce alguna de las situaciones que se mencionan a continuación, consulte a su médico antes de tomar Clopidogrel:
- si tiene riesgo de hemorragia como:
- una condición médica que lo pone en riesgo de hemorragia interna (como una "úlcera de estómago)
- un trastorno de la sangre que lo hace propenso a sufrir hemorragias internas (hemorragia dentro de cualquier tejido, órgano o articulación de su cuerpo)
- una lesión grave reciente: cirugía reciente (incluida la cirugía dental)
- Cirugía (incluida la cirugía dental) programada para los próximos 7 días.
- si ha tenido un coágulo en una arteria del cerebro (accidente cerebrovascular isquémico) que ha ocurrido en los últimos 7 días
- si tiene una enfermedad del riñón o del hígado
- si alguna vez ha tenido alergia o reacción a algún medicamento utilizado para tratar su enfermedad.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden cambiar el efecto de Clopidogrel - Medicamento genérico?
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tomar cualquier otro medicamento, incluso los adquiridos sin receta.
Algunos medicamentos pueden influir en el uso de Clopidogrel o viceversa.
En especial, debe informar a su médico si está tomando:
- anticoagulantes orales, medicamentos utilizados para reducir la coagulación de la sangre,
- un medicamento antiinflamatorio no esteroideo, generalmente utilizado para tratar afecciones dolorosas y / o inflamatorias de músculos o articulaciones,
- heparina o cualquier otro fármaco inyectable utilizado para reducir la coagulación de la sangre,
- omeprazol, esomeprazol o cimetidina, medicamentos utilizados para tratar problemas de estómago,
- fluconazol, voriconazol, ciprofloxacino o cloranfenicol, medicamentos utilizados para tratar infecciones bacterianas o fúngicas,
- un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (que incluye, entre otros, fluoxetina o fluvoxamina), medicamentos normalmente utilizados para tratar la depresión,
- moclobemida, un medicamento utilizado para tratar la depresión,
- carbamazepina u oxcarbazepina, medicamentos utilizados para tratar algunas formas de epilepsia,
- ticlopidina, otros agentes antiplaquetarios.
Si ha tenido dolor de pecho intenso (angina inestable o ataque cardíaco), es posible que le hayan recetado Clopidogrel en combinación con ácido acetilsalicílico, una sustancia que se encuentra en muchos medicamentos utilizados para aliviar el dolor y reducir la fiebre. El uso ocasional de ácido acetilsalicílico (no más de 1,000 mg en 24 horas) generalmente no debería causar problemas, pero el uso prolongado en otras circunstancias debe ser discutido con su médico.
Toma de CLOPIDOGREL DOC Generici con alimentos y bebidas
Clopidogrel se puede tomar con o sin alimentos.
Advertencias Es importante saber que:
Mientras esté tomando Clopidogrel:
- Debe informar a su médico si necesita someterse a una cirugía (incluida una cirugía dental).
- Debe informar a su médico de inmediato si presenta una afección médica (también conocida como púrpura trombocitopénica trombótica o PTT) que incluye fiebre y hematomas debajo de la piel que aparecen como puntos rojos, con o sin fatiga extrema inexplicable, confusión, coloración amarillenta de la piel. u ojos (ictericia) (ver sección 4 "Posibles efectos secundarios").
- Si se corta o se lastima, es posible que el sangrado demore más de lo normal en detenerse. Esto se debe a la forma en que actúa el medicamento, ya que evita la formación de coágulos de sangre. Para cortes y lesiones menores, como cortarse o afeitarse, esto generalmente no es un problema. Sin embargo, si está preocupado por su hemorragia, debe contactar con su médico inmediatamente (ver sección 4 “Posibles efectos adversos”).
- Su médico puede ordenar análisis de sangre. Niños y adolescentes No administre este medicamento a niños, ya que no es eficaz.
Embarazo y lactancia
Es preferible no tomar este medicamento durante el embarazo.
Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento. Si queda embarazada mientras toma Clopidogrel, consulte a su médico de inmediato, ya que se recomienda no tomar Clopidogrel durante el embarazo.
No debe amamantar mientras toma este medicamento.
Si está amamantando o planea hacerlo, consulte a su médico antes de tomar este medicamento.
Conducción y uso de máquinas
Es poco probable que clopidogrel afecte a la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
CLOPIDOGREL DOC Generici contiene lactosa
Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia a ciertos azúcares, consulte con él antes de tomar este medicamento.
Dosis, método y momento de administración Cómo usar Clopidogrel - Medicamento genérico: Posología
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico o farmacéutico. En caso de duda, consulte a su médico o farmacéutico.
Si ha tenido dolor de pecho intenso (angina inestable o ataque cardíaco), su médico puede recetarle 300 mg de clopidogrel (4 comprimidos de 75 mg) una vez al inicio del tratamiento. A partir de entonces, la dosis recomendada es un comprimido de 75 mg de Clopidogrel DOC Generici por día, por vía oral con o sin alimentos, ya la misma hora todos los días.
Clopidogrel debe tomarse durante el tiempo que su médico lo considere necesario.
Si olvidó tomar Clopidogrel
Si olvidó tomar una dosis, pero recuerda dentro de las 12 horas siguientes a su hora habitual, tome un comprimido de inmediato y luego el siguiente a la hora habitual.
Si han pasado más de 12 horas, simplemente tome su dosis normal a la hora habitual No tome una dosis doble para compensar las tabletas olvidadas.
Si deja de tomar Clopidogrel:
No interrumpa el tratamiento a menos que su médico se lo indique. Antes de suspenderlo, comuníquese con su médico o farmacéutico.
Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico o farmacéutico.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado una sobredosis de Clopidogrel - Medicamento genérico
Si toma más Clopidogrel del que debiera
Comuníquese con su médico o con la sala de emergencias del hospital más cercano debido al riesgo de aumento del sangrado.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Clopidogrel - Medicamento genérico?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Comuníquese con su médico inmediatamente si:
- fiebre, signos de infección o debilidad severa. Estos efectos pueden deberse a una disminución poco frecuente de algunas células sanguíneas.
- signos de problemas hepáticos como coloración amarillenta de la piel y / o los ojos (ictericia), con o sin sangrado que aparece debajo de la piel como puntitos rojos, y / o confusión (ver sección 2 "Advertencias y precauciones")
- hinchazón de la boca o trastornos de la piel como erupción, picor, ampollas en la piel. Estos pueden ser signos de una reacción alérgica.
El efecto adverso más común informado con Clopidogrel es hemorragia.
El sangrado puede manifestarse como sangrado en el estómago o los intestinos, hematomas, hematomas (sangrado inusual o hematomas debajo de la piel), hemorragias nasales, sangre en la orina. En algunos casos, hemorragias en los ojos, intracraneales, pulmones y articulaciones.
Si experimenta sangrado prolongado mientras toma Clopidogrel
Si se corta o se lastima, el sangrado puede tardar más de lo normal en detenerse. Esto se debe a la forma en que actúa el medicamento, ya que evita la formación de coágulos de sangre. Para cortes y lesiones menores, como cortarse o afeitarse, esto generalmente no es un problema. Sin embargo, si está preocupado por su hemorragia, debe ponerse en contacto con su médico inmediatamente (ver sección 2 “Advertencias y precauciones”).
Otros efectos secundarios incluyen:
Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas): diarrea, dolor abdominal, indigestión o ardor de estómago.
Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas): dolor de cabeza, úlcera de estómago, vómitos, náuseas, estreñimiento, exceso de gases en el estómago o los intestinos, erupción cutánea, picor, mareos, sensación de hormigueo y entumecimiento.
Efectos adversos raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1000 pacientes): vértigo.
Efectos adversos muy raros (pueden afectar hasta 1 de cada 10.000 personas): ictericia; dolor abdominal severo con o sin dolor de espalda; fiebre, dificultad para respirar a veces asociada con tos; reacciones alérgicas generalizadas (por ejemplo, sensación generalizada de calor con malestar general repentino hasta desmayos); hinchazón en la boca; ampollas en la piel; Alergia de piel; dolor en la boca (estomatitis); disminución de la presión arterial; confusión; alucinaciones dolor en las articulaciones; dolor muscular; cambios en el sabor de la comida.
Además, su médico puede haber identificado cambios en sus análisis de sangre y orina.
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta cualquier efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluido cualquier posible efecto adverso no mencionado en este prospecto.
También puede informar los efectos secundarios directamente a través del sistema nacional de notificación en http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili Al notificar los efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja y el blister después de CAD. La fecha de caducidad se refiere al último día de ese mes.
Consulte las condiciones de almacenamiento indicadas en el embalaje exterior. Si Clopidogrel se presenta en blísteres de PVC / PE / PVDC / aluminio, conservar por debajo de 25 ° C.
Si Clopidogrel se presenta en blísters de aluminio / aluminio, el medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
No use este medicamento si nota algún signo visible de deterioro.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.
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Composición de Clopidogrel DOC Generici
El ingrediente activo es clopidogrel. Cada comprimido recubierto con película contiene 75 mg de clopidogrel.
Los demás componentes son (ver sección 2 "CLOPIDOGREL DOC Generici contiene lactosa"): celulosa microcristalina, manitol, hidroxipropilcelulosa, crospovidona (Tipo A), ácido cítrico monohidrato, macrogol 6000, ácido esteárico, talco en el núcleo del comprimido e hipromelosa (E464). , lactosa monohidrato, óxido de hierro rojo (E 172), triacetina (E1518), dióxido de titanio (E 171) en el recubrimiento del comprimido.
Aspecto de Clopidogrel y contenido del envase
Los comprimidos recubiertos con película de clopidogrel son de color rosa, redondos y biconvexos. CLOPIDOGREL DOC Generici se presenta en cajas que contienen 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 comprimidos recubiertos con película en blísteres de PVC / PE / PVDC / aluminio o blísteres de PA / Al / PVC. Aluminio ( aluminio / aluminio).
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
Dosis
• Población adulta y anciana
El clopidogrel se administra en una dosis única diaria de 75 mg.
En pacientes con síndrome coronario agudo:
• síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin ondas Q): el tratamiento con clopidogrel debe iniciarse con una dosis de carga única de 300 mg y luego continuar con 75 mg una vez al día (en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS) 75 mg -325 mg por día). Dado que las dosis más altas de AAS se han correlacionado con un mayor riesgo de hemorragia, se recomienda que la dosis de AAS no supere los 100 mg. No se ha establecido formalmente la duración óptima del tratamiento. Los datos de los ensayos clínicos respaldan el uso hasta 12 meses y el beneficio máximo se observó a los 3 meses (ver sección 5.1).
• Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST: clopidogrel debe administrarse como una dosis única diaria de 75 mg comenzando con una dosis de carga de 300 mg en combinación con AAS, con o sin trombolíticos. En pacientes mayores de 75 años, el tratamiento con clopidogrel debe iniciarse sin una dosis de carga. La terapia combinada debe iniciarse lo antes posible después de la aparición de los síntomas y continuar durante al menos 4 semanas. En este contexto, no se ha estudiado el beneficio de combinar clopidogrel con AAS más allá de las cuatro semanas (ver sección 5.1).
En pacientes con fibrilación auricular, clopidogrel se puede administrar en una dosis única diaria de 75 mg. El tratamiento con AAS (75-100 mg al día) debe iniciarse y continuarse en combinación con clopidogrel (ver sección 5.1).
Si se olvida una dosis:
• dentro de las 12 horas posteriores a la ingesta programada: el paciente debe tomar la dosis inmediatamente y tomar la siguiente dosis a la hora habitual.
• si han pasado más de 12 horas: el paciente debe tomar la siguiente dosis a la hora habitual y no debe tomar una dosis doble.
• Población pediátrica
Clopidogrel no debe usarse en niños debido a problemas de eficacia (ver sección 5.1).
• Insuficiencia renal
La experiencia terapéutica en pacientes con insuficiencia renal es limitada (ver sección 4.4).
• Deterioro hepático
La experiencia terapéutica en pacientes con disfunción hepática moderada que pueden tener diátesis hemorrágica es limitada (ver sección 4.4).
Método de administración
Uso oral
El comprimido se puede tomar con o sin comidas.
04.3 Contraindicaciones -
• Hipersensibilidad al principio activo oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Insuficiencia hepática grave.
• Sangrado patológico en curso como por ejemplo. en presencia de úlcera péptica o hemorragia intracraneal.
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas -
Patologías hemorrágicas y hematológicas
Debido al riesgo de hemorragia y reacciones adversas hematológicas, se debe considerar inmediatamente la realización de un hemograma completo y / u otras pruebas apropiadas siempre que se presenten síntomas clínicos que sugieran hemorragia durante el tratamiento (ver sección 4.8). utilizarse con precaución en pacientes que puedan tener riesgo de aumento de hemorragias después de un traumatismo, cirugía u otras condiciones patológicas y en pacientes tratados con AAS, heparina, inhibidores de la glicoproteína. IIb / IIIa o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) incluyendo COX -2 inhibidores o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Los pacientes deben ser controlados de cerca para detectar cualquier signo de sangrado, incluido el sangrado oculto, en particular durante las primeras semanas de tratamiento y / o después de procedimientos cardíacos. intervenciones invasivas o quirúrgicas. No se recomienda la coadministración de clopidogrel y anticoagulantes orales ya que puede resultar en un aumento de la intensidad del sangrado (ver sección 4.5).
Si un paciente va a someterse a una cirugía electiva para la que la actividad antiplaquetaria no es aconsejable temporalmente, se debe suspender el uso de clopidogrel 7 días antes de la cirugía. Antes de someterse a cualquier cirugía y antes de tomar una nueva. Medicación Los pacientes deben informar a su médico y dentista que son en tratamiento con clopidogrel. El clopidogrel prolonga el tiempo de hemorragia y debe utilizarse con precaución en pacientes con lesiones propensas a hemorragias (particularmente gastrointestinales e intraoculares).
Se debe advertir a los pacientes que el uso de clopidogrel (solo o en combinación con AAS) podría prolongar cualquier sangrado y que deben informar a su médico de cualquier sangrado anormal (ubicación o duración) que pueda ocurrir.
Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT)
Muy raramente se ha notificado púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) después del uso de clopidogrel, a veces después de una exposición breve, que se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada con o con problemas neurológicos, disfunción renal o fiebre.
La PTT es una afección potencialmente mortal que requiere un tratamiento inmediato que incluye plasmaféresis.
Hemofilia adquirida
Se ha notificado hemofilia adquirida tras el uso de clopidogrel. En caso de prolongación aislada del tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT) con o sin hemorragia continua, se debe considerar la hemofilia adquirida. Los pacientes con un diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida deben ser manejados y tratados por especialistas médicos. Se debe suspender el tratamiento con clopidogrel.
Accidente cerebrovascular isquémico reciente
Debido a la falta de datos, no se puede recomendar clopidogrel durante los primeros 7 días posteriores al ictus isquémico agudo.
Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenética: Cuando se administra clopidogrel a la dosis recomendada en pacientes metabolizadores lentos de CYP2C19, la formación del metabolito activo de clopidogrel se reduce y el efecto sobre la función plaquetaria es menor. Hay pruebas disponibles para identificar el genotipo CYP2C19 de un paciente.
Dado que el CYP2C19 convierte en parte clopidogrel en su metabolito activo, se espera que el uso de medicamentos que inhiben la actividad de esta enzima conduzca a una reducción de los niveles farmacológicos del metabolito activo de clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción es incierta. Como precaución, se debe desaconsejar el uso concomitante de inhibidores potentes o moderados de CYP2C19 (ver sección 4.5 para obtener una lista de inhibidores de CYP2C19; ver también sección 5.2).
Reacciones cruzadas entre tienopiridinas
Se debe evaluar a los pacientes en busca de antecedentes clínicos de hipersensibilidad a las tienopiridinas (como clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) ya que se ha informado de reactividad cruzada entre tienopiridinas (ver sección 4.8). Las tienopiridinas pueden provocar reacciones alérgicas de moderadas a graves como erupción cutánea, angioedema o reacciones cruzadas hematológicas como trombocitopenia y neutropenia. Los pacientes que han experimentado una reacción alérgica y / o hematológica previa a una tienopiridina pueden tener un mayor riesgo de desarrollar la misma u "otra reacción" a otra tienopiridina. Se recomienda vigilar los signos de hipersensibilidad en pacientes con alergia conocida a las tienopiridinas.
Insuficiencia renal
La experiencia terapéutica con clopidogrel en pacientes con insuficiencia renal es limitada, por lo que clopidogrel debe utilizarse con precaución en estos pacientes (ver sección 4.2).
Deterioro hepático
La experiencia terapéutica con clopidogrel es limitada en pacientes con disfunción hepática moderada que pueden presentar diátesis hemorrágica, por lo que clopidogrel debe utilizarse con precaución en estos pacientes (ver sección 4.2).
Excipientes
CLOPIDOGREL DOC Generici contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción -
Anticoagulantes orales: No se recomienda la coadministración de clopidogrel y anticoagulantes orales ya que puede resultar en un aumento de la intensidad del sangrado (ver sección 4.4). Aunque la administración de clopidogrel 75 mg / día no modificó la farmacocinética de S-warfarina ni el índice internacional normalizado (INR) en pacientes en tratamiento a largo plazo con warfarina, la coadministración de clopidogrel y warfarina aumenta el riesgo de hemorragia. los efectos independientes sobre la hemostasia.
Inhibidores de la glicoproteína IIb / IIIa: clopidogrel debe utilizarse con precaución en pacientes que reciben concomitantemente inhibidores de la glucoproteína IIb / IIIa (ver sección 4.4).
Ácido acetilsalicílico (AAS): AAS no modifica la inhibición mediada por clopidogrel de la agregación plaquetaria inducida por ADP; sin embargo, clopidogrel potencia el efecto del AAS sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la coadministración de 500 mg de AAS dos veces al día durante un día no prolongó significativamente más el tiempo de hemorragia inducido por clopidogrel. Es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y ácido acetilsalicílico, con un mayor riesgo de hemorragia, por lo que el uso concomitante debe realizarse con precaución (ver sección 4.4). Sin embargo, clopidogrel y AAS se administraron juntos durante un máximo de 1 año (ver sección 5.1).
Heparina: En un estudio clínico realizado en sujetos sanos, tras la administración de clopidogrel no fue necesario modificar la dosis de heparina ni se alteró el efecto de la heparina sobre la coagulación. La coadministración de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel. Es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina, con un mayor riesgo de hemorragia, por lo que el uso concomitante debe realizarse con precaución (ver sección 4.4).
Trombolíticos: Se estudió la seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, fibrina o fármacos trombolíticos no específicos de fibrina y heparinas en pacientes con infarto agudo de miocardio. La incidencia de hemorragia clínicamente significativa fue similar a la observada cuando se administraron fármacos trombolíticos y heparina junto con AAS (ver sección 4.8).
AINE: En un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno resultó en un aumento de la hemorragia gastrointestinal oculta. Sin embargo, debido a la falta de estudios de interacción con otros AINE, actualmente no está claro si existe un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal con todos los AINE. En consecuencia, la coadministración de AINE, incluidos los inhibidores de la COX-2 y clopidogrel, debe realizarse con precaución (ver sección 4.4).
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): Dado que los ISRS afectan la activación plaquetaria y aumentan el riesgo de hemorragia, la coadministración de ISRS con clopidogrel debe realizarse con precaución.
Otras terapias concomitantes: Dado que el CYP2C19 convierte en parte clopidogrel en su metabolito activo, se espera que el uso de medicamentos que inhiben la actividad de esta enzima conduzca a una reducción de los niveles farmacológicos del metabolito activo de clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción es incierta. Como precaución, se debe desaconsejar el uso concomitante de inhibidores potentes o moderados del CYP2C19 (ver secciones 4.4 y 5.2).
Los medicamentos que inhiben el CYP2C19 incluyen omeprazol y esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxicarbazepina y cloranfenicol.
Inhibidores de la bomba de protones (PPI):
La administración de omeprazol, dosis única de 80 mg / día y clopidogrel, tanto concomitantemente como con 12 horas de diferencia, disminuyó la exposición al metabolito activo en un 45% (dosis de carga) y en un 40% (dosis de mantenimiento). La disminución se asoció con una reducción. en la inhibición de la agregación plaquetaria en un 39% (dosis de carga) y un 21% (dosis de mantenimiento). Interacción similar.
Se han informado datos contradictorios sobre las implicaciones clínicas de esta interacción farmacocinética (PK) / farmacodinámica (PD) en términos de eventos cardiovasculares importantes en estudios clínicos y observacionales. Como precaución, se debe desaconsejar el uso concomitante de omeprazol y esomeprazol (ver sección 4.4).
Se observaron reducciones menos marcadas en la exposición a metabolitos con pantoprazol y lansoprazol.
Las concentraciones plasmáticas del metabolito activo se redujeron en un 20% (dosis de carga) y un 14% (dosis de mantenimiento) durante el tratamiento concomitante con 80 mg de pantoprazol una vez al día. Esto se asoció con una reducción en la inhibición media de la agregación plaquetaria del 15% y el 11%, respectivamente. Estos resultados indican que clopidogrel se puede administrar con pantoprazol.
No hay evidencia de que otros medicamentos reductores del ácido gástrico, como los bloqueadores H2 (excepto la cimetidina, que es un inhibidor de CYP2C19) o los antiácidos, interfieran con la actividad antiplaquetaria de clopidogrel.
Otros medicamentos: Se han realizado varios otros estudios clínicos con clopidogrel y otras terapias concomitantes para investigar posibles interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas.
No se observaron interacciones farmacodinámicas relevantes cuando se administró clopidogrel con atenolol o nifedipino solos o en combinación. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel no se vio afectada significativamente por la administración concomitante de fenobarbital o estrógeno.
La farmacocinética de digoxina y teofilina no se vio afectada por la coadministración con clopidogrel. Los antiácidos no alteraron la absorción de clopidogrel.
Los datos del estudio CAPRIE indican que la fenitoína y la tolbutamida, que son metabolizadas por CYP2C9, pueden administrarse de forma segura al mismo tiempo que clopidogrel.
Además de la información descrita anteriormente sobre interacciones medicamentosas específicas, no se han realizado estudios de interacción con clopidogrel y algunos medicamentos comúnmente administrados a pacientes con enfermedad aterotrombótica. Sin embargo, los pacientes incluidos en los ensayos clínicos con clopidogrel recibieron varias terapias concomitantes, incluidos diuréticos, betabloqueantes, inhibidores de la ECA, bloqueantes de los canales de calcio, agentes reductores del colesterol, vasodilatadores coronarios, fármacos antidiabéticos (incluida la insulina), fármacos antiepilépticos y antagonistas de la glucoproteína IIb / IIIa sin evidencia de interacciones negativas clínicamente significativas.
04.6 Embarazo y lactancia -
El embarazo
Dado que no se dispone de datos clínicos sobre la exposición a clopidogrel durante el embarazo, es preferible no utilizar clopidogrel durante el embarazo como medida de precaución.
Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto al embarazo, desarrollo embrionario / fetal, parto o desarrollo posnatal (ver sección 5.3).
Hora de la comida
Se desconoce si clopidogrel se excreta en la leche materna. Los estudios en animales han demostrado que clopidogrel se excreta en la leche. Como medida de precaución, no se debe continuar la lactancia durante el tratamiento con Clopidogrel.
Fertilidad
En estudios con animales, clopidogrel no mostró alteraciones de la fertilidad.
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
La influencia de clopidogrel sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas es nula o insignificante.
04.8 Efectos indeseables -
Resumen del perfil de seguridad
Se ha evaluado la seguridad de clopidogrel en más de 44.000 pacientes que han participado en ensayos clínicos, incluidos más de 12.000 tratados durante 1 año o más. En el estudio CAPRIE, clopidogrel a una dosis de 75 mg / día fue, en general, comparable a ASA 325 mg / día independientemente de la edad, el sexo y la raza de los pacientes. Reacciones adversas clínicamente relevantes observadas en los estudios CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT y ACTIVE-A se analizan a continuación.
Además de la experiencia en ensayos clínicos, se han notificado de forma espontánea reacciones adversas.
El sangrado es la reacción notificada con más frecuencia tanto en los ensayos clínicos como en la experiencia postcomercialización, donde se notificó principalmente durante el primer mes de tratamiento.
En el estudio CAPRIE en pacientes tratados con clopidogrel y AAS, la incidencia global de cualquier patrón de hemorragia fue del 9,3%. La incidencia de casos graves fue similar para clopidogrel y AAS.
En el estudio CURE, no hubo un exceso de hemorragia mayor con clopidogrel más AAS en los 7 días posteriores al injerto de derivación de arteria coronaria en pacientes que interrumpieron el tratamiento durante más de 5 días antes de la cirugía. En los 5 días anteriores a la cirugía de derivación, la incidencia fue 9,6% para clopidogrel más AAS y 6,3% para placebo más AAS.
En el estudio CLARITY, hubo un aumento general del sangrado en el grupo de clopidogrel más AAS en comparación con el grupo de placebo más AAS. La incidencia de hemorragia mayor fue similar en todos los grupos, y este resultado fue consistente en todos los subgrupos de pacientes definidos por las características basales y por el tipo de tratamiento fibrinolítico o con heparina.
En el estudio COMMIT, la tasa global de hemorragia mayor no cerebral o hemorragia cerebral fue baja y similar en los dos grupos.
En el estudio ACTIVE-A, la tasa global de hemorragia mayor fue mayor en el grupo de clopidogrel + AAS que en el grupo de placebo + AAS (6,7% frente a 4,3%). La hemorragia mayor fue principalmente de origen extracraneal en ambos grupos (5,3% en el grupo de clopidogrel + AAS; 3,5% en el grupo de placebo + AAS) y se produjo principalmente en el tracto gastrointestinal (3,5% frente a 1,8%). Se observó un exceso de hemorragia intracraneal en el grupo de clopidogrel + AAS en comparación con el grupo de placebo + AAS (1,4% frente a 0,8% respectivamente). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en la tasa de hemorragia mortal (1,1% en el grupo de clopidogrel + AAS y 0,7% en el grupo de placebo + AAS) e ictus hemorrágico (0,8% y 0,6% respectivamente).
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos o que se notificaron espontáneamente se muestran en la siguiente tabla. Su frecuencia se define utilizando las siguientes convenciones: común (? 1/100,
* Información sobre clopidogrel con frecuencia "desconocida".
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se ruega a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación ". Dirección http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Sobredosis -
La sobredosis de clopidogrel puede prolongar el tiempo de hemorragia y las consiguientes complicaciones hemorrágicas. Si se observa sangrado, se debe considerar la terapia adecuada.
No se conoce ningún antídoto para la actividad farmacológica de clopidogrel. Cuando se requiere una corrección rápida del tiempo de hemorragia prolongada, una transfusión de plaquetas puede revertir los efectos de clopidogrel.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS -
05.1 "Propiedades farmacodinámicas -
Grupo farmacoterapéutico: agentes antiplaquetarios, excluida la heparina, código ATC: B01AC04.
Mecanismo de acción
El clopidogrel es un profármaco, uno de sus metabolitos es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Clopidogrel debe ser metabolizado por las enzimas CYP450 para producir el metabolito activo que inhibe la agregación plaquetaria.
El metabolito activo de clopidogrel inhibe selectivamente la unión del difosfato de adenosina (ADP) a su receptor plaquetario P2Y12 y, en consecuencia, inhibe la activación del complejo de glicoproteína GPIIb-IIIa mediada por ADP y, por tanto, inhibe la agregación plaquetaria.
Debido a la unión irreversible, las plaquetas expuestas a clopidogrel se ven afectadas por el resto de su vida (aproximadamente 7-10 días) y la recuperación de la función plaquetaria normal ocurre con un curso que depende del recambio plaquetario. La agregación plaquetaria inducida por agonistas distintos del ADP también se inhibe bloqueando la amplificación de la activación plaquetaria debida al ADP liberado.
Dado que el metabolito activo es producido por la actividad de las enzimas CYP450, algunas de las cuales son polimórficas o están sujetas a inhibición por otros medicamentos, no todos los pacientes tendrán una inhibición plaquetaria adecuada.
Efectos farmacodinámicos
Las dosis repetidas de 75 mg por día produjeron una marcada inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP desde el primer día; la inhibición aumentó progresivamente hasta estabilizarse entre el tercer y el séptimo día. En esta condición de estado estacionario, el nivel medio de inhibición observado con una dosis de 75 mg por día osciló entre el 40 y el 60%. La agregación plaquetaria y el tiempo de hemorragia regresaron gradualmente a los valores iniciales, generalmente dentro de los 5 días posteriores a la interrupción del tratamiento.
Eficacia clínica y seguridad
La seguridad y eficacia de clopidogrel se evaluó en 4 estudios doble ciego en los que participaron más de 88.000 pacientes: el estudio CAPRIE, que comparó clopidogrel y ASA, y los estudios comparativos CURE, CLARITY, COMMIT y ACTIVE-A entre clopidogrel y placebo, ambos administrados en combinación con AAS y otras terapias estándar.
Infarto de miocardio (IM) reciente, accidente cerebrovascular reciente o enfermedad arterial periférica documentada
En el estudio CAPRIE participaron 19185 pacientes con aterotrombosis manifestada por un infarto de miocardio reciente (
Clopidogrel redujo significativamente la incidencia de nuevos eventos isquémicos ("punto final" combinado de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico y muerte vascular) en comparación con el AAS. En el análisis por intención de tratar, se observaron 939 eventos en el grupo de clopidogrel y 1020 eventos con AAS. (reducción del riesgo relativo (RRR) 8,7%, [IC del 95%: 0,2 a 16,4]; p = 0,045), que corresponde, por cada 1000 pacientes tratados durante 2 años, a 10 pacientes adicionales [IC: 0 a 20] que fueron prevenido de nuevos eventos isquémicos. El análisis de la mortalidad total como criterio de valoración secundario no mostró diferencias significativas entre clopidogrel (5,8%) y AAS (6,0%).
En el "análisis de subgrupos realizado para la patología de calificación (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico y enfermedad arterial periférica), el beneficio pareció ser más consistente (alcanzando significación estadística en p = 0,003) en los pacientes inscritos por enfermedad arterial periférica (especialmente para aquellos con antecedentes de infarto de miocardio) (RRR = 23,7%; IC: 8,9 a 36,2) y menos consistente (no significativamente diferente del ASA) en pacientes con ictus (RRR = 7,3%; IC: de - 5,7 a 18,7 [p = 0,258]). inscrito en el estudio sobre la única base de un infarto de miocardio reciente, clopidogrel fue numéricamente más bajo, pero no estadísticamente diferente de ASA (RRR = - 4,0%; IC: - 22,5 a 11,7 [p = 0,639]) Además, un análisis de subgrupos por edad indicó que el beneficio de clopidogrel en pacientes mayores de 75 años fue menor que el observado en pacientes ≥ 75 años.
Dado que el estudio CAPRIE no fue diseñado para evaluar la eficacia en subgrupos individuales, no está claro si las diferencias en la reducción del riesgo relativo para varias condiciones de calificación son reales o se deben al azar.
El síndrome coronario agudo
El estudio CURE se realizó en 12.562 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin ondas Q), que presentaron el episodio más reciente de dolor torácico o síntomas compatibles con isquemia en las 24 horas anteriores. horas. Los pacientes debían tener cambios en el ECG compatibles con nueva isquemia o elevación de las enzimas cardíacas o troponina I o T al menos 2 veces el LSN. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguida de 75 mg / día, N = 6259 ) o placebo (N = 6303), ambos administrados en combinación con AAS (75-325 mg una vez al día) y otras terapias estándar Los pacientes fueron tratados durante un máximo de un año. En el estudio CURE, 823 pacientes (6,6%) recibieron terapia concomitante de los antagonistas de los receptores GPIIb / IIIa. Se administró heparina en más del 90% de los pacientes y el porcentaje relativo de Los golpes entre clopidogrel y placebo no se vieron afectados significativamente por la terapia concomitante con heparina.
El número de pacientes que experimentaron la variable principal (muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) fue de 582 (9,3%) en el grupo de clopidogrel y 719 (11,4%) en el grupo de placebo, con una reducción del riesgo relativo del 20% (95%). IC 10% a 28%; p = 0,00009) para el grupo de clopidogrel (17% de reducción del riesgo relativo cuando los pacientes fueron tratados de forma conservadora, 29% cuando se sometieron a angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) con o sin stent y 10% cuando se sometió a derivación de arteria coronaria injerto (CABG). Se evitaron nuevos eventos cardiovasculares (criterio de valoración principal) con una reducción del riesgo relativo del 22% (IC: 8,6 a 33,4), 32% (IC: 12,8 a 46,4), 4% (IC: -26,9 a 26,7 ), 6% (IC: -33,5 a 34,3) y 14% (IC: -31,6 a 44,2), durante los intervalos de estudio 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 y 9-12 meses, respectivamente. Por tanto, además de los 3 meses de tratamiento, el beneficio de observado en el grupo de clopidogrel + AAS no aumentó más mientras persistiera el riesgo de hemorragia (ver sección 4.4).
El uso de clopidogrel en CURE se asoció con una disminución en la necesidad de tratamiento trombolítico (RRR = 43,3%; IC: 24,3% a 57,5%) e inhibidores de GPIIb / IIIa (RRR = 18, 2%; IC: 6,5%, 28,3 %).
El número de pacientes que experimentaron el criterio de valoración coprimario (muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o isquemia refractaria) fue de 1.035 (16,5%) en el grupo de clopidogrel y 1.187 (18,8%) en el grupo de placebo, con una reducción del riesgo relativo de 14 % (IC del 95%: 6% a 21%, p = 0,0005) para el grupo de clopidogrel. Este beneficio se determinó principalmente por una reducción estadísticamente significativa en la "incidencia de infarto de miocardio" [287 (4,6%) en el grupo de clopidogrel y 363 ( 5,8%) en el grupo de placebo]. No hubo ningún efecto sobre la tasa de reingreso por angina inestable.
Los resultados obtenidos en poblaciones con diferentes características (p. Ej., Angina inestable o infarto de miocardio sin ondas Q, niveles de riesgo bajo o alto, diabetes, necesidad de revascularización, edad, sexo, etc.) fueron consistentes con los resultados de la "Primaria En particular, en un análisis post-hoc de 2.172 pacientes (17% de la población total del estudio CURE) que se habían sometido a la colocación de un stent (Stent-CURE), los datos mostraron una RRR significativa del 26,2% a favor de clopidogrel. sobre el placebo para el criterio de valoración coprimario (muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular) y una RRR significativa del 23,9% para el segundo criterio de valoración coprimario (muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o isquemia) .Además, el perfil de seguridad de clopidogrel en este El subgrupo de pacientes no reveló ningún problema particular, por lo que los resultados obtenidos por este subgrupo están en línea con los resultados generales. ssivi del estudio.
El beneficio observado con clopidogrel fue independiente del uso de otras terapias cardiovasculares agudas y a largo plazo (como heparina / HBPM, antagonistas de la glucoproteína IIb / IIIa, fármacos hipolipemiantes, betabloqueantes e inhibidores de la ECA). independientemente de la dosis de AAS (75-325 mg una vez al día).
En pacientes con infarto de miocardio agudo con elevación del segmento ST, la seguridad y eficacia de clopidogrel se evaluaron en 2 estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, CLARITY y COMMIT.
El estudio CLARITY reclutó a 3.491 pacientes que se presentaron dentro de las 12 horas posteriores al inicio de un infarto de miocardio con elevación del segmento ST y eran candidatos a tratamiento trombolítico. Los pacientes recibieron clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de 75 mg / día), n = 1752) o placebo (n = 1739), ambos en combinación con AAS (dosis de carga de 150 a 325 mg, seguida de 75-162 mg / día), un fármaco fibrinolítico y, cuando fue necesario, heparina, se observaron durante 30 días. El criterio de valoración principal fue la ocurrencia de uno de los siguientes eventos: oclusión de la arteria relacionada con el infarto, encontrada en la angiografía previa al alta, o muerte, o recurrencia del IM antes de la angiografía coronaria. Para los pacientes que no se sometieron a una angiografía coronaria, el criterio principal de valoración fue la muerte o la recurrencia de IM al día 8 o al alta hospitalaria. La población de pacientes incluyó el 19,7% de mujeres y el 29,2% de los pacientes personas de 65 años o más. En general, el 99,7% de los pacientes recibieron fibrinolíticos (fibrina específica: 68,7%, fibrina inespecífica: 31,1%), 89,5% de heparina, 78,7% de betabloqueantes, 54,7% de inhibidores de la ECA y 63% de estatinas.
La incidencia del criterio de valoración principal fue del quince por ciento (15,0%) en los pacientes del grupo de clopidogrel y del 21,7% en los pacientes del grupo de placebo, con una reducción absoluta del 6,7% y una reducción del 36% del riesgo a favor de clopidogrel (95%). IC: 24,47%; parterias relacionadas con ataques cardíacos. Este beneficio fue constante en todos los subgrupos preespecificados, incluidos la edad y el sexo, la ubicación del ataque cardíaco y el tipo de subgrupos fibrinolíticos o heparina utilizada.
El estudio COMMIT con diseño factorial 2x2 reclutó a 45.852 pacientes que se presentaron dentro de las 24 horas del inicio de los síntomas sospechosos de IM, con apoyo para anomalías en el ECG (p. Ej., Elevación del segmento ST, descenso del segmento ST o bloqueo). Rama izquierda). Los pacientes recibieron clopidogrel (75 mg / día, n = 22,961) o placebo (n = 22,891), en combinación con AAS (162 mg / día), durante 28 días o hasta el alta hospitalaria. Los criterios de valoración coprimarios tuvieron muerte por cualquier causa y la primera aparición de un nuevo ataque cardíaco, accidente cerebrovascular o muerte. La población incluyó 27,8% mujeres, 58,4% pacientes ≥ 60 años (26% ≥ 70 años) y 54,5% de los pacientes recibieron fibrinolíticos.
Clopidogrel redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cualquier causa en un 7% (p = 0,029) y el riesgo relativo de la combinación de nuevo ataque cardíaco, accidente cerebrovascular o muerte en un 9% (p = 0,002), con una reducción absoluta de 0,5 % y 0,9%, respectivamente. Este beneficio fue consistente con la edad, el sexo y el uso o no de fibrinolíticos y se observó desde las primeras 24 horas.
Fibrilación auricular
Los estudios ACTIVE-W y ACTIVE-A, estudios separados dentro del programa ACTIVE, incluyeron pacientes con fibrilación auricular (FA) que poseían al menos un factor de riesgo de eventos vasculares. Según los criterios de inscripción, los médicos incluyeron pacientes en el estudio ACTIVE-W si eran elegibles para el tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) (como warfarina). El estudio ACTIVE-A incluyó a pacientes que no pudieron recibir el tratamiento con AVK porque no podían o no querían someterse al tratamiento.
El estudio ACTIVE-W demostró que el tratamiento anticoagulante con antagonistas de la vitamina K fue más eficaz que el tratamiento con clopidogrel y AAS.
ACTIVE-A (n = 7544) es un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que compara clopidogrel 75 mg / día + ASA (N = 3772) con placebo + ASA (N = 3782). La dosis recomendada de AAS estaba entre 75 y 100 mg / día. Los pacientes fueron tratados hasta por 5 años.
Los pacientes asignados al azar al programa ACTIVE debían tener FA documentada, p. Ej. FA permanente o al menos 2 episodios de FA intermitente que habían ocurrido en los últimos 6 meses y deben haber tenido al menos uno de los siguientes factores de riesgo:
• edad ≥ 75 años o
• edad entre 55 y 74 años e
• diabetes mellitus que requiere tratamiento farmacológico o
• IM previo documentado o enfermedad coronaria documentada;
• recibir tratamiento por hipertensión sistémica;
• accidente cerebrovascular previo, ataque isquémico transitorio (AIT) o embolia sistémica no relacionada con el SNC;
• disfunción del ventrículo izquierdo con fracción de eyección del ventrículo izquierdo
• arteriopatía periférica obliterante documentada.
La puntuación media de CHADS2 fue 2,0 (rango 0-6).
Los principales criterios de exclusión de los pacientes consistieron en una úlcera péptica documentada en los 6 meses anteriores; hemorragia intracerebral previa; trombocitopenia significativa (recuento de plaquetas
El setenta y tres por ciento (73%) de los pacientes inscritos en el estudio ACTIVE-A no fueron elegibles para tomar una AVK luego de una evaluación médica, incapacidad para cumplir con la monitorización del INR (Índice Internacional Normalizado), predisposición a caerse o sufrir un traumatismo craneal o hemorragia específica riesgo; para el 26% de los pacientes, la decisión del médico se basó en la renuencia del paciente a tomar un AVK.
El 41,8% de la población de estudio eran mujeres. La edad media fue de 71 años, el 41,6% de los pacientes tenía ≥ 75 años, en total el 23% de los pacientes fueron tratados con antiarrítmicos, el 52,1% con betabloqueantes, el 54,6% con IECA y el 25% con estatinas.
El número de pacientes que alcanzaron el criterio de valoración principal (tiempo hasta el primer accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, embolia sistémica no del SNC o muerte vascular) fue de 832 pacientes (22,1%) en el grupo de clopidogrel + AAS y de 924 pacientes (24,4%) en el grupo de placebo. + Grupo AAS (reducción del riesgo relativo del 11,1%; IC del 95%: 2,4% -19,1%; p = 0,013), principalmente debido a una gran reducción en la incidencia de accidente cerebrovascular. El accidente cerebrovascular se produjo en 296 pacientes (7,8%) tratados con clopidogrel + AAS y en 408 pacientes (10,8%) tratados con placebo + AAS (reducción del riesgo relativo de 28, 4%; IC del 95%, 16,8% -38,3%; p = 0,00001).
Población pediátrica
En un estudio de dosis incremental de 86 recién nacidos o lactantes de hasta 24 meses de edad con riesgo de trombosis (PICOLO), se evaluó clopidogrel en dosis consecutivas de 0,01, 0,1 y 0,2 mg / kg en recién nacidos y en lactantes y 0,15 mg / kg en recién nacidos solamente. La dosis de 0,2 mg / kg logró un porcentaje medio de inhibición del 49,3% (agregación plaquetaria inducida por 5 mcM de ADP), comparable a la de los adultos que tomaban 75 mg / día de clopidogrel.
En un estudio aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos (CLARINET), 906 pacientes pediátricos (recién nacidos y lactantes) con cardiopatía congénita cianótica atenuada con derivación arterial pulmonar sistémica fueron aleatorizados para recibir clopidogrel 0,2 mg / kg (n = 467). o placebo (n = 439) con terapia de base concomitante hasta el momento de la segunda fase quirúrgica. El tiempo medio desde la implantación de la derivación paliativa hasta la primera administración del fármaco del estudio fue de 20. Aproximadamente el 88% de los pacientes recibieron AAS concomitante (entre 1 y 23 mg / kg / día). No hubo diferencias significativas entre los grupos para el criterio de valoración primario compuesto de muerte, trombosis de la derivación o intervención cardíaca relacionada antes de los 120 días de vida después de un evento considerado de naturaleza trombótica (89 [19,1%] para el grupo de clopidogrel y 90 [20,5%] para el grupo de clopidogrel %] para el grupo placebo) (ver sección 4.2). El sangrado fue la reacción adversa notificada con más frecuencia en los grupos de clopidogrel y placebo, sin embargo, no hubo diferencias significativas en la tasa de sangrado entre los grupos. En el seguimiento de seguridad a largo plazo de este estudio, 26 pacientes con derivaciones aún en lugar al año de edad recibió clopidogrel hasta los 18 meses de edad. No se observaron problemas de seguridad durante este largo período de seguimiento.
Los estudios CLARINET y PICOLO se realizaron utilizando una solución reconstituida de clopidogrel. En un estudio de biodisponibilidad relativa en adultos, la solución constituida por clopidogrel mostró un grado de absorción comparable y una tasa de absorción del principal metabolito circulante (inactivo) ligeramente más alta que el comprimido autorizado.
05.2 "Propiedades farmacocinéticas -
Absorción
Después de dosis orales únicas y repetidas de 75 mg / día, clopidogrel se absorbe rápidamente. Los niveles plasmáticos máximos del fármaco como tal (aproximadamente 2,2-2,5 ng / ml después de una dosis oral única de 75 mg) se producen aproximadamente 45 minutos después de la administración. La absorción es al menos del 50% basada en la excreción urinaria de metabolitos de clopidogrel.
Distribución
En vitro clopidogrel y su principal metabolito (inactivo) se unen de forma reversible a las proteínas plasmáticas humanas (98% y 94%, respectivamente). El enlace no es saturable in vitro en una amplia gama de concentraciones.
Biotransformación
El clopidogrel se metaboliza ampliamente en el hígado. In vitro Y en vivo, clopidogrel se metaboliza por dos vías metabólicas principales: una mediada por esterasa que conduce a la hidrólisis a su derivado ácido carboxílico inactivo (85% de los metabolitos circulantes), y otra mediada por múltiples citocromos P450. El clopidogrel se metaboliza primero al metabolito intermedio 2- oxo -clopidogrel La transformación posterior del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel conduce a la formación del metabolito activo, un derivado tiol de clopidogrel. In vitro esta vía metabólica está mediada por CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. El metabolito tiol activo que se aisló en vitro se une rápida e irreversiblemente a los receptores plaquetarios, con la consiguiente inhibición de la agregación plaquetaria.
Tras la administración de una dosis de carga única de 300 mg de clopidogrel, la Cmáx del metabolito activo fue el doble que tras la administración de la dosis de mantenimiento de 75 mg durante 4 días.La Cmax se observa aproximadamente de 30 a 60 minutos después de la administración.
Eliminación
En humanos, después de una dosis oral de clopidogrel marcado con 14C, aproximadamente el 50% se excreta en la orina y aproximadamente el 46% en las heces dentro de las 120 horas posteriores a la administración. Después de una dosis única de 75 mg, clopidogrel tiene una vida media de aproximadamente 6 horas La vida media de eliminación del principal metabolito circulante (inactivo) es de ocho horas después de la administración de dosis únicas y repetidas.
Farmacogenética
CYP2C19 participa en la formación tanto del metabolito activo como del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. Farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel y efectos antiplaquetarios, medidos por métodos de agregación plaquetaria ex vivo, varían según el genotipo CYP2C19.
El alelo CYP2C19 * 1 es responsable del metabolismo completamente funcional, mientras que los alelos CYP2C19 * 2 y CYP2C19 * 3 no son funcionales. Los alelos CYP2C19 * 2 y CYP2C19 * 3 constituyen la mayoría de los alelos alterados en metabolizadores lentos caucásicos (85%) y en asiáticos (99%). Otros alelos asociados con un metabolismo ausente o reducido son menos frecuentes e incluyen CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 y * 8. Un metabolizador lento poseerá dos alelos que no funcionan Frecuencias publicadas para CYP2C19 los genotipos que pertenecen a metabolizadores lentos son aproximadamente el 2% para los caucásicos, el 4% para los negros y el 14% para los chinos. Hay pruebas disponibles para identificar el genotipo CYP2C19 de un paciente.
En un estudio cruzado de 40 sujetos sanos, 10 sujetos para cada uno de los 4 grupos de metabolización de CYP2C19 (ultrarrápido, extenso, intermedio y lento), se evaluó la respuesta farmacocinética y antiplaquetaria utilizando 300 mg de clopidogrel seguido de 75 mg / día y 600 mg seguidos de 150 mg / día durante 5 días (estado estacionario) para cada grupo. No hubo diferencias sustanciales en la exposición al metabolito activo y la inhibición media de la agregación plaquetaria (PAH) entre los metabolizadores ultrarrápidos, extensos e intermedios. En los metabolizadores lentos, la exposición al metabolito activo disminuyó entre un 63% y un 71% en comparación con los metabolizadores rápidos. La respuesta antiplaquetaria después de un régimen de dosificación de clopidogrel de 300 mg / 75 mg se redujo en los metabolizadores lentos con PAH media (ADP 5 μM) en un 24% (24 horas) y un 37% (día 5) en comparación con la "PAH encontrada en metabolizadores rápidos en un 39% (24 horas) y 58% (día 5) y la observada en metabolizadores intermedios en 37% (24 horas) y 60% (día 5). Dosis de 600 mg / 150 mg, la exposición al metabolito activo fue mayor que la exposición encontrada en el grupo de clopidogrel 300 mg / 75 mg. Además, el HAP fue del 32% (24 horas) y del 61% (día 5), un valor superior al observado en el grupo de metabolizadores lentos tratados con 300 mg / Régimen de dosis de 75 mg y fue similar al de los otros grupos de metabolizadores del CYP2C19 tratados con el régimen de dosis de 300 mg / 75 mg. Los resultados de los ensayos clínicos no establecieron una dosis adecuada para esta población de pacientes.
De acuerdo con los resultados anteriores, un metaanálisis que incluyó 6 estudios con un total de 335 sujetos tratados con clopidogrel en estado estacionario, mostró una disminución en la exposición al metabolito activo del 28% para los metabolizadores intermedios y del 72% para los metabolizadores intermedios. mientras que la inhibición de la agregación plaquetaria (ADP 5 µM) se redujo con diferencias en HAP del 5,9% y 21,4% respectivamente en comparación con los metabolizadores rápidos.
La influencia del genotipo CYP2C19 en los resultados clínicos en pacientes tratados con clopidogrel no se ha evaluado en ensayos clínicos prospectivos, aleatorizados y controlados. Sin embargo, existen varios análisis retrospectivos para evaluar este efecto en pacientes tratados con clopidogrel para los que existen resultados genotípicos. : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) y ACTIVE-A (n = 601), y una serie de cohortes publicadas estudios.
En el estudio TRITON-TIMI 38 y en 3 estudios de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti), el grupo combinado de pacientes con metabolizadores intermedios y lentos informó una mayor incidencia de eventos cardiovasculares (muerte, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) o trombosis del stent en comparación. a metabolizadores rápidos.
En el estudio CHARISMA y en un estudio de cohorte (Simon), se observó una mayor incidencia de eventos solo en metabolizadores lentos en comparación con metabolizadores rápidos.
En los estudios CURE, CLARITY, ACTIVE-A y en uno de los estudios de cohorte (Trenk) no se observó ningún aumento en la incidencia de eventos según el estado del metabolizador.
Ninguno de estos análisis tuvo el tamaño adecuado para detectar diferencias en los resultados en metabolizadores lentos.
Poblaciones especiales
La farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel se desconoce en estas poblaciones especiales.
Insuficiencia renal
Después de dosis diarias repetidas de 75 mg / día de clopidogrel en sujetos con disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina de 5 a 15 ml / min), la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que la observada en sujetos sanos, sin embargo, la prolongación del tiempo de hemorragia fue similar a la observada en sujetos sanos que recibieron clopidogrel 75 mg / día. Además, la tolerabilidad clínica fue buena en todos los pacientes.
Deterioro hepático
Después de dosis repetidas de clopidogrel 75 mg / día durante 10 días en pacientes con insuficiencia hepática grave, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue similar a la observada en sujetos sanos. La prolongación media del tiempo de hemorragia también fue similar entre los dos grupos.
Raza
La prevalencia de los alelos CYP2C19 que conducen a una actividad metabólica reducida e intermedia de CYP2C19 varía según la raza / etnia (consulte Farmacogenética). De la bibliografía, se dispone de datos limitados en poblaciones asiáticas para evaluar la implicación clínica de la genotipificación de este CYP en los eventos clínicos.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad -
En estudios no clínicos en ratas y babuinos, la modificación de los parámetros hepáticos fue el efecto observado con más frecuencia. Esto ocurrió con dosis al menos 25 veces superiores a la dosis clínica correspondiente de 75 mg / día. Administrada a humanos, y fue una consecuencia de un efecto sobre las enzimas metabólicas hepáticas. No se observó ningún efecto de clopidogrel sobre las enzimas metabólicas hepáticas en humanos a dosis terapéuticas.
En dosis muy altas, se ha informado de una mala tolerabilidad gástrica (gastritis, erosiones gástricas y / o vómitos) en ratas y babuinos.
No se observó ningún efecto carcinogénico tras la administración de clopidogrel en ratones durante 78 semanas y en ratas durante 104 semanas hasta una dosis de 77 mg / kg / día (lo que representa al menos 25 veces la exposición que se produce con la dosis clínica de 75 mg / día. Inhumanos).
Clopidogrel evaluado en una serie de estudios de genotoxicidad en vitro y en vivo no mostró actividad genotóxica.
Clopidogrel no mostró ningún efecto sobre la fertilidad en ratas macho y hembra y no mostró ningún efecto teratogénico en "ratas" o conejos. Cuando se administró a ratas lactantes, clopidogrel provocó un ligero retraso en el desarrollo de la descendencia. Los estudios farmacocinéticos específicos realizados con clopidogrel marcado han demostrado que el compuesto principal y sus metabolitos se excretan en la leche. En consecuencia, no se puede excluir un efecto directo (toxicidad leve) o indirecto (mala palatabilidad).
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA -
06.1 Excipientes -
Núcleo:
Celulosa microcristalina
Manitol
Hidroxipropilcelulosa
Crospovidona (tipo A)
Ácido cítrico monohidrato
Macrogol 6000
Ácido esteárico
Talco
Revestimiento:
Hipromelosa (E464)
Lactosa monohidrato
Óxido de hierro rojo (E172)
Triacetina (E1518)
Dióxido de titanio (E171)
06.2 Incompatibilidad "-
Irrelevante.
06.3 Período de validez "-
3 años.
06.4 Precauciones especiales de conservación
En blísters de PVC / PE / PVDC / aluminio conservar por debajo de 25 ° C.
En blísters de aluminio / aluminio, este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 comprimidos recubiertos con película.
Blísteres de PVC / PE / PVDC / aluminio o blísteres de PA / Al / PVC-papel de aluminio (aluminio / aluminio) embalados en una caja de cartón.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación -
Los medicamentos no utilizados y los desechos derivados de este medicamento deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones locales.
07.0 TITULAR DE LA "AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN" -
DOC Generici S.r.l.
Via Turati 40, 20121 Milán
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN -
"Comprimidos recubiertos con película de 75 mg" 14 comprimidos en blíster de PVC / PE / PVDC-AL - AIC 039643010
"Comprimidos recubiertos con película de 75 mg" 28 comprimidos en blíster de PVC / PE / PVDC-AL - AIC 039643022
"Comprimidos recubiertos con película de 75 mg" 30 comprimidos en blister de PVC / PE / PVDC-AL - AIC 039643034
"Comprimidos recubiertos con película de 75 mg" 50 comprimidos en blister de PVC / PE / PVDC-AL - AIC 039643046
"Comprimidos recubiertos con película de 75 mg" 56 comprimidos en blíster de PVC / PE / PVDC-AL - AIC 039643059
"Comprimidos recubiertos con película de 75 mg" 84 comprimidos en blíster de PVC / PE / PVDC-AL - AIC 039643061
"Comprimidos recubiertos con película de 75 mg" 90 comprimidos en blíster de PVC / PE / PVDC-AL - AIC 039643073
"Comprimidos recubiertos con película de 75 mg" 98 comprimidos en blíster de PVC / PE / PVDC-AL - AIC 039643085
"Comprimidos recubiertos con película de 75 mg" 100 comprimidos en blister de PVC / PE / PVDC-AL - AIC 039643097
"Comprimidos recubiertos con película de 75 mg" 14 comprimidos en blíster PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643109
"Comprimidos recubiertos con película de 75 mg" 28 comprimidos en blísters PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643111
"Comprimidos recubiertos con película de 75 mg" 30 comprimidos en blísters PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643123
"Comprimidos recubiertos con película de 75 mg" 50 comprimidos en blister PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643135
"Comprimidos recubiertos con película de 75 mg" 56 comprimidos en blísters PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643147
"Comprimidos recubiertos con película de 75 mg" 84 comprimidos en blísters PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643150
"Comprimidos recubiertos con película de 75 mg" 90 comprimidos en blísters PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643162
"Comprimidos recubiertos con película de 75 mg" 98 comprimidos en blísters PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643174
"Comprimidos recubiertos con película de 75 mg" 100 comprimidos en blíster PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU) - AIC 039643186
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN -
Fecha de la primera autorización: abril de 2010.
Fecha de la renovación más reciente: octubre de 2014.
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO -
Determinación de la AIFA de 13 de julio de 2015
11.0 PARA RADIOFármacos, DATOS COMPLETOS SOBRE LA DOSIMETRÍA DE RADIACIÓN INTERNA -
12.0 PARA MEDICAMENTOS DE RADIO, MÁS INSTRUCCIONES DETALLADAS SOBRE PREPARACIÓN EJECUTIVA Y CONTROL DE CALIDAD -
