Ingredientes activos: Dronedarona
MULTAQ 400 mg comprimidos recubiertos con película.
¿Por qué se usa Multaq? ¿Para qué sirve?
MULTAQ contiene un principio activo llamado dronedarona. Pertenece a un grupo de medicamentos llamados antiarrítmicos que ayudan a regular los latidos del corazón.
MULTAQ se usa si tiene un problema de latidos cardíacos, como latidos cardíacos con un ritmo irregular (fibrilación auricular) y un tratamiento llamado cardioversión ha hecho que su frecuencia cardíaca vuelva a la normalidad.
MULTAQ previene la recurrencia del problema de latidos cardíacos irregulares. Su médico considerará todas las opciones de tratamiento disponibles antes de recetar MULTAQ.
Contraindicaciones Cuándo no se debe usar Multaq
No tome MULTAQ:
- si es alérgico a la dronedarona oa cualquiera de los demás componentes de este medicamento
- si tiene un problema que afecte a los nervios del corazón (bloqueo cardíaco). Su corazón puede latir muy lentamente o puede sentirse mareado. Si le han implantado un marcapasos para este tipo de problema, puede tomar MULTAQ
- si tiene una frecuencia cardíaca muy lenta (menos de 50 latidos por minuto),
- y el ECG (electrocardiograma) mostró un problema cardíaco llamado "intervalo QTc extendido" (este intervalo es superior a 500 milisegundos)
- si tiene un tipo de fibrilación auricular (FA) denominada fibrilación auricular permanente. En la fibrilación auricular permanente, la FA ha estado presente durante mucho tiempo (al menos 6 meses) y el médico ha decidido no restaurar el ritmo cardíaco al ritmo auricular normal con un tratamiento llamado cardioversión.
- si tiene o ha tenido un problema que impide que su corazón bombee sangre por su cuerpo como debería (una condición llamada insuficiencia cardíaca). Puede experimentar hinchazón en los pies o las piernas, problemas para respirar al acostarse o dormir, o dificultad para respirar al moverse.
- si el porcentaje de sangre que bombea el corazón cada vez que se contrae es demasiado bajo (una condición llamada disfunción ventricular izquierda)
- si ha tomado amiodarona (otro medicamento antiarrítmico) anteriormente y ha tenido problemas de pulmón o hígado
- si está tomando medicamentos para una "infección (incluidas las infecciones por hongos o el SIDA), para las alergias, para los problemas con los latidos del corazón, para la depresión o después de un trasplante (ver" Otros medicamentos y MULTAQ "a continuación, le permitirá obtener más detalles sobre el tipo de medicamentos que no puede tomar junto con MULTAQ)
- si tiene un problema de hígado grave
- si tiene un problema grave de riñón
- si toma dabigatrán (ver más abajo la sección "Otros medicamentos y MULTAQ").
Si se encuentra en alguna de las situaciones anteriores, no tome MULTAQ.
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Multaq
Hable con su médico o farmacéutico antes de tomar MUTAQ si:
- tiene un problema que causa niveles bajos de potasio o magnesio en la sangre. Este problema debe corregirse antes de iniciar el tratamiento con MULTAQ.
- tiene más de 75 años
- tiene una afección en la que las coronarias que suministran sangre al corazón se endurecen y encogen (enfermedad de las arterias coronarias).
Mientras esté en tratamiento con MULTAQ, informe a su médico si
- La fibrilación auricular se vuelve permanente mientras esté tomando MULTAQ. Debe dejar de tomar MULTAQ
- sufre hinchazón de los pies o las piernas, dificultad para respirar al acostarse o dormir, dificultad para respirar al moverse o aumento de peso (que son signos y síntomas de insuficiencia cardíaca)
- Informe a su médico de inmediato si presenta alguno de estos signos y síntomas de problemas hepáticos: dolor o malestar de estómago (abdominal), pérdida de apetito, náuseas, vómitos, coloración amarillenta de la piel o el blanco de los ojos (ictericia), orina oscura de color inusual. , fatiga (especialmente en asociación con los otros síntomas descritos anteriormente), picazón
- tiene dificultad para respirar o tos seca. Dígale a su médico que revisará sus pulmones.
Si se encuentra en alguna de las situaciones anteriores (o si no está seguro), hable con su médico o farmacéutico antes de tomar MULTAQ.
Análisis de corazón, pulmón y sangre.
Su médico puede realizar pruebas mientras esté tomando MULTAQ para comprobar su estado de salud y cómo actúa el medicamento para usted.
- El médico puede verificar la actividad eléctrica del corazón con un ECG (electrocardiograma).
- Su médico ordenará análisis de sangre para comprobar su función hepática antes de que empiece a tomar MULTAQ y durante el tratamiento.
- Si está tomando ciertos medicamentos que previenen la formación de coágulos de sangre, como la warfarina, su médico le recetará un análisis de sangre llamado INR para comprobar si el medicamento está funcionando bien.
- El médico también puede realizar otros análisis de sangre. Los resultados de uno de los análisis de sangre para comprobar la función renal (niveles de creatinina en sangre) pueden cambiar tras la administración de MULTAQ. Su médico tendrá esto en cuenta al comprobar sus análisis de sangre y utilizará otro punto de referencia de los niveles de creatinina en sangre "normales".
- Su médico podría realizar una evaluación clínica de sus pulmones.
En algunos casos, puede ser necesario interrumpir el tratamiento con MULTAQ.
Dígale a cualquier persona que controle los análisis de sangre que está tomando MULTAQ.
Niños y adolescentes
MULTAQ no está recomendado para niños y adolescentes menores de 18 años.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden cambiar el efecto de Multaq?
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento.
Dependiendo de su condición, su médico puede recomendar el uso de un medicamento contra la formación de coágulos de sangre (anticoagulante).
MULTAQ y algunos otros medicamentos pueden interactuar entre sí y causar efectos secundarios graves. Su médico puede decidir cambiar la dosis de cualquier otro medicamento que esté tomando.
No debe tomar ninguno de los siguientes medicamentos junto con MULTAQ:
- otros medicamentos utilizados para controlar los latidos cardíacos irregulares o rápidos como flecainamida, propafenona, quinidina, disopiramida, dofetilida, sotalol, amiodarona
- algunos medicamentos utilizados para tratar infecciones por hongos como ketoconazol, voricanozol, itraconazol o posaconazol
- algunos medicamentos para la depresión llamados antidepresivos tricíclicos
- algunos medicamentos tranquilizantes llamados fenotiazinas
- bepridil para el dolor de pecho causado por una enfermedad cardíaca
- telitromicina, eritromicina o claritromicina (antibióticos para infecciones)
- terfenadina (un medicamento para la alergia)
- nefazodona (un medicamento para la depresión)
- cisaprida (un medicamento para la regurgitación de alimentos o líquidos ácidos del estómago a la boca)
- ritonavir (un medicamento contra el SIDA)
- dabigatrán (un medicamento para prevenir la formación de coágulos de sangre).
Debe informar a su médico o farmacéutico si está tomando alguno de los siguientes medicamentos:
- otros medicamentos utilizados para la presión arterial alta, dolores de pecho causados por enfermedades cardíacas u otros problemas cardíacos, como verapamilo, diltiazem, nifedipina, metoprolol, propranolol o digoxina
- algunos medicamentos utilizados para reducir los niveles de colesterol en sangre (como simvastatina, lovastatina, atorvastatina o rosuvastatina)
- algunos medicamentos contra la formación de coágulos de sangre, como warfarina
- algunos medicamentos para la epilepsia llamados fenobarbital, carbamazepina o fenitoína
- sirolimus, tacrolimus, everolimus y ciclosporina (usados después de un trasplante)
- Hierba de San Juan (hierba de San Juan): un medicamento a base de plantas para la depresión.
- rifampicina - para la tuberculosis.
Toma de MULTAQ con alimentos y bebidas
No beba jugo de toronja mientras esté tomando MULTAQ, ya que esta bebida puede aumentar los niveles de dronedarona en la sangre y la probabilidad de tener efectos secundarios.
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo y lactancia
Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico antes de utilizar este medicamento.
- No se recomienda MULTAQ si está embarazada o cree que está embarazada.
- No tome MULTAQ si es una mujer que puede tener hijos y no está utilizando un método anticonceptivo eficaz.
- Deje de tomar las tabletas y consulte a su médico inmediatamente si queda embarazada mientras toma MULTAQ.
- Si es una madre que está amamantando a un bebé, se recomienda que consulte a su médico antes de tomar MULTAQ.
Conducción y uso de máquinas
MULTAQ no suele afectar a la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Sin embargo, su capacidad para conducir y utilizar máquinas puede verse afectada por efectos indeseables como fatiga (si la hubiera).
MULTAQ contiene lactosa
La lactosa es un tipo de azúcar. Si su médico le ha dicho que tiene una "intolerancia a algunos tipos de azúcares, consulte con él antes de tomar este medicamento".
Posología y forma de empleo Cómo usar Multaq: Posología
El tratamiento con MULTAQ estará bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de enfermedades cardíacas.
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte a su médico o farmacéutico.
Si necesita cambiar de amiodarona (otro medicamento para los latidos cardíacos irregulares) a MULTAQ, su médico manejará ese cambio con precaución.
Cuanta medicina tomar
La dosis habitual es un comprimido de 400 mg dos veces al día. Llevar:
- una tableta durante el desayuno e
- una tableta durante la cena.
Si cree que el efecto del medicamento es demasiado fuerte o demasiado débil, informe a su médico o farmacéutico.
Cómo tomar este medicamento
Trague el comprimido entero con un vaso de agua durante las comidas, no dividido en dosis iguales.
Si olvidó tomar MULTAQ
No tome una dosis doble para compensar las tabletas olvidadas. Tome su próxima dosis a la hora del día en que la toma habitualmente.
Si deja de tomar MULTAQ
No deje de tomar este medicamento sin antes consultar con su médico o farmacéutico.
Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico o farmacéutico.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Multaq
Póngase en contacto con su médico o con el servicio de urgencias u hospital más cercano de inmediato y lleve el envase del medicamento.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Multaq?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Se han informado los siguientes efectos secundarios con el uso de este medicamento: Informe a su médico de inmediato, si nota alguno de los siguientes efectos secundarios graves; es posible que necesite ayuda médica urgente.
Muy frecuentes (afectan a más de 1 de cada 10 pacientes)
- Dolencia causada por el corazón que no bombea la sangre por todo el cuerpo correctamente como debería (insuficiencia cardíaca congestiva). En estudios clínicos, este efecto secundario se observó con una frecuencia similar en pacientes tratados con MULTAQ y en pacientes no tratados. Los signos del trastorno incluyen hinchazón de los pies o las piernas, dificultad para respirar al acostarse o dormir, dificultad para respirar al moverse o aumento de peso.
Frecuentes (afectan hasta 1 de cada 10 pacientes)
- Diarrea, vómitos cuando son excesivos, ya que pueden provocar problemas renales.
- Latido lento.
Poco frecuentes (afectan hasta 1 de cada 100 pacientes)
- Inflamación de los pulmones (que incluye cicatrización y engrosamiento de los pulmones). Los signos incluyen dificultad para respirar o tos improductiva.
Raras (afectan hasta 1 de cada 1.000 pacientes)
- Problemas hepáticos, incluida una afección de insuficiencia hepática potencialmente mortal. Los signos incluyen dolor o malestar de estómago (área abdominal), pérdida de apetito, náuseas, vómitos, coloración amarillenta de la piel o del blanco de los ojos (ictericia), oscurecimiento anormal de la orina, cansancio (especialmente en asociación con otros síntomas enumerados anteriormente). , picazón.
- Reacciones alérgicas, que incluyen hinchazón de la cara, labios, boca, lengua o garganta.
Otros efectos secundarios incluyen:
Muy frecuentes (afectan a más de 1 de cada 10 pacientes)
- cambios en los resultados de un análisis de sangre: sus niveles de creatinina en sangre
- cambios en el ECG (electrocardiograma), llamado QTc prolongado según Bazett.
Frecuentes (afectan hasta 1 de cada 10 pacientes)
- problemas digestivos como diarrea, náuseas, vómitos y dolor de estómago
- sensación de cansancio
- problemas de la piel como sarpullido o picazón
- cambios en los resultados de los análisis de sangre utilizados para comprobar la función hepática.
Poco frecuentes (afectan hasta 1 de cada 100 pacientes)
- otros problemas de la piel como enrojecimiento de la piel o eczema (enrojecimiento, picazón, ardor o ampollas)
- piel más sensible al sol
- cambio de gusto.
Raras (afectan hasta 1 de cada 1.000 pacientes)
- perdida del gusto
- inflamación de los vasos sanguíneos (vasculitis incluyendo vasculitis leucocitoclástica).
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta cualquier efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluido cualquier posible efecto adverso no mencionado en este prospecto.
También puede informar los efectos secundarios directamente a través del sistema nacional de notificación.
Al notificar efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el blister y la caja después de "CAD". La fecha de caducidad se refiere al último día del mes indicado.
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
No utilice este medicamento si nota signos visibles de deterioro (ver sección 6 "Descripción de cómo es MULTAQ y contenido del envase").
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Otra información
Qué contiene MULTAQ
- El ingrediente activo es dronedarona. Cada comprimido recubierto con película contiene 400 mg de dronedarona (como hidrocloruro).
- Los demás componentes del núcleo del comprimido son: hipromelosa (E464), almidón de maíz, crospovidona (E1202), poloxámero 407, lactosa monohidrato, sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio (E572).
- Los demás componentes del recubrimiento del comprimido son: hipromelosa (E464), macrogol 6000, dióxido de titanio (E171), cera de carnauba (E903).
Descripción de cómo se ve MULTAQ y contenido del paquete
MULTAQ es un comprimido (comprimido) recubierto con película, ovalado, de color blanco, con una doble onda en un lado y el número "4142" en el otro.
Los comprimidos recubiertos con película de MULTAQ se suministran en blísters opacos de PVC y aluminio de 20, 50, 60 comprimidos y en envases de 100x1 comprimidos en blísteres monodosis perforados de aluminio y PVC opaco.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
COMPRIMIDOS MULTAQ 400 MG RECUBIERTOS CON PELÍCULA
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido contiene 400 mg de dronedarona (como hidrocloruro).
Excipientes con efectos conocidos:
Cada comprimido también contiene 41,65 mg de lactosa (como monohidrato).
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película (comprimido).
Comprimidos blancos, oblongos, grabados con una onda doble en una cara y el número "4142" en la otra.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
MULTAQ está indicado para el mantenimiento del ritmo sinusal después de una cardioversión exitosa en pacientes adultos clínicamente estables con fibrilación auricular (FA) paroxística o persistente. Dado su perfil de seguridad (ver secciones 4.3 y 4.4), MULTAQ solo debe prescribirse después de que se hayan evaluado las opciones de tratamiento alternativas.
MULTAQ no debe administrarse a pacientes con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo ni a pacientes con insuficiencia cardíaca previa o actual.
04.2 Posología y forma de administración
El tratamiento con MULTAQ solo debe iniciarse y controlarse bajo la supervisión de un médico especialista (ver sección 4.4).
El tratamiento con MULTAQ se puede iniciar de forma ambulatoria.
El tratamiento con fármacos antiarrítmicos de clase I o III (como flecainida, propafenona, quinidina, disopiramida, dofetilida, sotalol, amiodarona) debe interrumpirse antes de iniciar el tratamiento con MULTAQ.
Existe información limitada sobre el momento óptimo para cambiar de amiodarona a MULTAQ. Debe tenerse en cuenta que la amiodarona puede tener una duración de acción prolongada después de su interrupción debido a su vida media prolongada. Si se planea un cambio, debe realizarse bajo la supervisión de un médico especialista (ver secciones 4.3 y 5.1).
Dosis
En adultos, la dosis recomendada es de 400 mg dos veces al día. Se recomienda tomar
• un comprimido durante el desayuno e
• un comprimido durante la cena
El zumo de pomelo no debe tomarse al mismo tiempo que MULTAQ (ver sección 4.5).
Si se olvida una dosis, el paciente debe tomar la siguiente dosis a la hora habitual del día y no debe tomar una dosis doble.
Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de MULTAQ en niños menores de 18 años No hay datos disponibles.
Personas mayores
La eficacia y seguridad del medicamento fueron comparables en pacientes de edad avanzada que no han padecido otros trastornos cardiovasculares y en pacientes más jóvenes. Se debe tener cuidado en pacientes ≥ 75 años cuando existen comorbilidades (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1). Aunque la exposición al plasma en mujeres de edad avanzada fue mayor en un estudio farmacocinético en sujetos sanos, no se considera necesario ajustar la dosis (ver secciones 5.1 y 5.2).
Insuficiencia hepática
Debido a la falta de datos, MULTAQ está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.3 y 4.4). No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver sección 5.2).
Insuficiencia renal
MULTAQ está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina (CrCl)
Método de administración
Uso oral
Se recomienda que el comprimido se trague entero con un vaso de agua durante las comidas, ya que no se puede dividir en dosis iguales.
04.3 Contraindicaciones
• Hipersensibilidad al principio activo oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, bloqueo completo de rama, bloqueo distal, disfunción del nódulo sinusal, defectos de conducción auricular o enfermedad del nódulo sinusal (a menos que el medicamento se use en combinación con un marcapasos que funcione).
• Bradicardia latidos por minuto (lpm)
• Fibrilación auricular permanente (duración de la FA ≥ 6 meses o no conocida) e intentos de restaurar el ritmo sinusal que el médico ya no considera factibles
• Condiciones hemodinámicas inestables
• Insuficiencia cardíaca anterior o actual, o disfunción ventricular izquierda
• Toxicidad hepática y pulmonar relacionada con el uso previo de amiodarona
• Administración conjunta de potentes inhibidores del citocromo P 450 (CYP) 3A4 como ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, telitromicina, claritromicina, nefazodona y ritonavir (ver sección 4.5)
• Medicamentos capaces de inducir "torsades de pointes" como fenotiazina, cisaprida, bepridil, antidepresivos tricíclicos, terfenadina y algunos macrólidos orales (como eritromicina), fármacos antiarrítmicos de clase I y III (ver sección 4.5)
• Intervalo QTc (fórmula de Bazett) ≥ 500 milisegundos
• Insuficiencia hepática grave
• Insuficiencia renal grave (CrCl
• Coadministración de dabigatrán
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
Se recomienda una estrecha vigilancia durante la administración de dronedarona mediante una evaluación periódica de la función cardíaca, hepática y pulmonar (ver más abajo). Si reaparece la fibrilación auricular, se debe considerar la suspensión de dronedarona. Se debe interrumpir el tratamiento con dronedarona si el paciente desarrolla cualquiera de las condiciones que pueden dar lugar a alguna de las contraindicaciones mencionadas en la sección 4.3. Debe monitorizarse la coadministración de fármacos como digoxina y anticoagulantes.
Pacientes que desarrollan fibrilación auricular permanente durante el tratamiento.
Un estudio clínico en pacientes con fibrilación auricular permanente (duración de la fibrilación auricular de al menos 6 meses) y con factores de riesgo cardiovascular se terminó prematuramente debido a un exceso de muertes relacionadas con causas cardiovasculares, ictus e insuficiencia cardíaca en pacientes que recibieron MULTAQ (ver sección 5.1). Se recomienda que el ECG se realice periódicamente, al menos cada 6 meses. Si los pacientes tratados con MULTAQ desarrollan fibrilación auricular permanente, se debe suspender el tratamiento con MULTAQ.
Pacientes con insuficiencia cardíaca pasada o actual, o disfunción sistólica del ventrículo izquierdo.
MULTAQ está contraindicado en pacientes con condiciones hemodinámicamente inestables, con insuficiencia cardíaca previa o actual, o disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (ver sección 4.3).
Los pacientes deben ser evaluados cuidadosamente para detectar síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva. Se han notificado espontáneamente episodios de insuficiencia cardíaca de nueva aparición o empeoramiento durante el tratamiento con MULTAQ. Se debe advertir a los pacientes que consulten a su médico si desarrollan o experimentan signos o síntomas de insuficiencia cardíaca, como aumento de peso, edema dependiente de insuficiencia cardíaca o aumento de la disnea. Si se desarrolla insuficiencia cardíaca, se debe interrumpir el tratamiento con MULTAQ.
Se debe vigilar a los pacientes para detectar el desarrollo de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo durante el tratamiento. Si se produce una disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, se debe interrumpir el tratamiento con MULTAQ.
Pacientes con enfermedad de las arterias coronarias
Se necesita precaución en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias.
Personas mayores
Se necesita precaución en pacientes de edad avanzada ≥ 75 años con múltiples comorbilidades (ver secciones 4.2 y 5.1).
Daño hepático
Se han notificado casos de lesión hepatocelular, incluida insuficiencia hepática aguda potencialmente mortal, en pacientes tratados con MULTAQ después de su comercialización. Se deben realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento con dronedarona, después de una semana y después de un mes desde el inicio del tratamiento y luego se repite mensualmente durante seis meses, en el noveno y duodécimo mes y luego periódicamente.
Si los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) son iguales o superiores a 3 veces el límite superior de lo normal (LSN), los niveles de ALT deben volver a medirse dentro de las 48 a 72 horas. Si se confirma que los niveles de ALT son 3 x LSN o más, se debe suspender el tratamiento con dronedarona.
La investigación adecuada y la observación cuidadosa de los pacientes deben continuar hasta que los niveles de ALT se normalicen.
Los pacientes deben informar inmediatamente a su médico sobre cualquier síntoma de daño hepático potencial (como dolor abdominal severo de nueva aparición, anorexia, náuseas, vómitos, fiebre, malestar, fatiga, ictericia, orina de color oscuro o picazón).
Manejo del "aumento de creatininemia
Se observó un aumento de la creatinina en sangre (aumento medio de 10 μmol / L) en sujetos sanos y pacientes después de la administración de 400 mg de dronedarona dos veces al día. En la mayoría de los pacientes, este aumento se produce poco después del inicio del tratamiento y alcanza una meseta después de 7. Se recomienda medir los valores de creatinina plasmática antes y 7 días después de iniciar el tratamiento con dronedarona. Si se observa un aumento de la creatinina sérica, se debe volver a medir la creatinina sérica después de 7 días más.Si no se observa un aumento adicional de la creatinina sérica, este valor debe utilizarse como un nuevo valor de referencia inicial teniendo en cuenta que este aumento podría esperarse después de la administración de dronedarona. Si la creatinina sérica continúa aumentando, se debe considerar una mayor investigación y la interrupción del tratamiento.
Un aumento de la creatinina en sangre no necesariamente conduce a la interrupción del tratamiento con inhibidores de la ECA o antagonistas del receptor de angiotensina II (sartanes).
Se han notificado mayores aumentos en los niveles de creatinina después del inicio del tratamiento con dronedarona después de su comercialización. Algunos casos también informan un aumento en el nitrógeno ureico en sangre posiblemente debido a hipoperfusión secundaria al desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva (nitrógeno ureico en sangre antes de la etapa). Renal) . En tales casos, se debe suspender el tratamiento con dronedarona (ver secciones 4.3 y 4.4). Se recomienda que la función renal se controle periódicamente y que se consideren más investigaciones si es necesario.
Desequilibrio electrolítico
Dado que los fármacos antiarrítmicos pueden ser ineficaces o arritmogénicos en pacientes con hipopotasemia, cualquier deficiencia de potasio o magnesio debe corregirse antes del inicio y durante el tratamiento con dronedarona.
Alargamiento del segmento QT
La actividad farmacológica de la dronedarona puede inducir un alargamiento moderado del QTc calculado con la fórmula de Bazett (alrededor de 10 milisegundos) relacionado con la repolarización prolongada, estas variaciones están relacionadas con el efecto terapéutico de la dronedarona y no reflejan su toxicidad. Se recomienda un seguimiento, incluido un ECG (electrocardiograma) durante el tratamiento. Se debe interrumpir el tratamiento con dronedarona si el intervalo QTc (fórmula de Bazett) es ≥ 500 milisegundos (ver sección 4.3).
Según la experiencia clínica, dronedarona demostró un efecto proarrítmico bajo y una reducción de la muerte por arritmia en el estudio ATHENA (ver sección 5.1).
Sin embargo, pueden producirse efectos proarrítmicos en situaciones particulares, como con el uso concomitante de medicamentos que favorecen la arritmia y / o alteraciones electrolíticas (ver secciones 4.4 y 4.5).
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
En la experiencia postcomercialización se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial, incluyendo neumonía y fibrosis pulmonar. La aparición de disnea o tos no productiva puede estar relacionada con toxicidad pulmonar y los pacientes deben ser evaluados clínicamente cuidadosamente. Se confirma que la toxicidad pulmonar debe interrumpirse el tratamiento. .
Interacciones (ver sección 4.5)
Digoxina.
La administración de dronedarona a pacientes en tratamiento con digoxina puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de digoxina y, por lo tanto, empeorar los síntomas y signos asociados con la toxicidad por digoxina.
Se recomienda monitorización clínica, biológica y ECG y reducir a la mitad la dosis de digoxina. Además, puede producirse un efecto sinérgico sobre la frecuencia cardíaca y la conducción auriculoventricular.
La coadministración de betabloqueantes o bloqueadores de los canales de calcio que tienen un efecto depresivo sobre el nódulo sinusal y el nódulo auriculoventricular deben realizarse con precaución. Estos medicamentos deben administrarse inicialmente en dosis bajas y el aumento de la dosis solo debe decidirse después de la evaluación por ECG.Se recomienda realizar un ECG y ajustar la dosis si es necesario en pacientes que ya estén recibiendo bloqueadores de los canales de calcio o betabloqueantes antes de comenzar el tratamiento con dronedarona. .
Anticoagulantes
Los pacientes deben ser tratados adecuadamente con terapia anticoagulante según lo indicado por las guías clínicas para el tratamiento de la FA. La Razón Internacional Normalizada (INR) debe monitorearse de cerca después del inicio de la terapia con dronedarona en pacientes que toman antagonistas de la vitamina K, como se indica en el material impreso de estos productos.
No se recomienda el uso de inductores. potente CYP 3A4 como rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína o hierba de San Juan (hierba de San Juan).
Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) puede reducir el aclaramiento del metabolito activo de dronedarona y, por tanto, debe utilizarse con precaución.
Estatinas debe usarse con precaución. Se deben considerar dosis iniciales y de mantenimiento más bajas para las estatinas y se debe monitorear a los pacientes para detectar signos clínicos de toxicidad muscular.
Se debe advertir a los pacientes que eviten las bebidas que contengan jugo de uva mientras se administra dronedarona.
Lactosa
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
La dronedarona se metaboliza principalmente por el CYP 3A4 (ver sección 5.2). Por lo tanto, los inhibidores e inductores de CPY 3A4 pueden interactuar con dronedarona.
La dronedarona es un inhibidor moderado de CYP 3A4, CYP 2D6 y un potente inhibidor de las glicoproteínas P (P-gp). Por tanto, dronedarona puede interactuar con medicamentos que son sustratos de Pgp, CYP 3A4 o CYP 2D6. También se ha demostrado que dronedarona y / o sus metabolitos in vitro para inhibir el transporte de proteínas pertenecientes a las familias de Transportadores de Aniones Orgánicos (OAT), Polipéptidos de Transporte de Aniones Orgánicos (OATP) y Transportadores de Cationes Orgánicos (OCT).
La dronedarona no tiene un efecto potencial significativo sobre la inhibición de los sustratos CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 y CYP 2B6.
También se puede esperar una posible interacción farmacodinámica con betabloqueantes, bloqueantes de los canales de calcio y digital.
Medicamentos capaces de inducir "torsades de pointes"
Los medicamentos capaces de inducir "torsades de pointes" como fenotiazinas, cisaprida, bepridil, antidepresivos tricíclicos, algunos macrólidos orales (como eritromicina), terfenadina y fármacos antiarrítmicos de clase I o III están contraindicados debido al riesgo potencial de desarrollar proarritmia (ver párrafo 4.3). Se debe tener precaución al coadministrar betabloqueantes o digital.
Efecto de otros medicamentos sobre MULTAQ
Inhibidores potentes de CYP 3A4
Las dosis diarias repetidas de 200 mg de ketoconazol dieron lugar a un aumento de 17 veces en la exposición a dronedarona. Por lo tanto, el uso concomitante de ketoconazol y otros inhibidores potentes del CYP 3A4 como itraconazol, voriconazol, posaconazol, ritonavir, telitromicina, claritromicina o nefazodona está contraindicado (ver sección 4.3).
Inhibidores moderados / débiles de CYP 3A4
• Eritromicina
La eritromicina, un macrólido oral, puede inducir torsades de pointes y, como tal, está contraindicada (ver sección 4.3). Las dosis repetidas de eritromicina (500 mg tres veces al día durante 10 días) aumentaron la exposición a dronedarona en estado estacionario en 3,8 veces. .
• Antagonistas del calcio
Los bloqueadores de los canales de calcio, diltiazem y verapamilo, son sustratos moderados y / o inhibidores del CYP 3A4. Además, teniendo en cuenta su acción bradicardizante, el verapamilo y el diltiazem pueden interactuar con dronedarona desde un punto de vista farmacodinámico.
Las dosis repetidas de diltiazem (240 mg dos veces al día), verapamilo (240 mg una vez al día) y nifedipino (20 mg dos veces al día) dieron como resultado un aumento de la exposición a dronedarona de 1,7 a 1,4 y 1,2 veces, respectivamente. Dronedarona (400 mg dos veces al día) también dio lugar a una mayor exposición a bloqueadores de los canales de calcio (verapamilo 1,4 veces y nisoldipino 1,5 veces) En los ensayos clínicos, el 13% de los pacientes recibieron bloqueadores de los canales de calcio en combinación con dronedarona No hubo un aumento del riesgo de hipotensión, bradicardia e insuficiencia cardíaca.
En general, debido a interacciones farmacocinéticas y posibles interacciones farmacodinámicas, los bloqueadores de los canales de calcio depresores del nódulo sinusal y del nódulo auriculoventricular, como verapamilo y diltiazem, deben usarse con precaución cuando se administran en combinación con dronedarona. Estos medicamentos deben administrarse inicialmente en dosis bajas y el aumento de la dosis solo debe realizarse después de la evaluación por ECG.Se recomienda realizar un ECG y ajustar la dosis de bloqueantes de los canales de calcio si es necesario en pacientes que ya estén en tratamiento con calcio. del tratamiento con dronedarona (ver sección 4.4).
• Otros inhibidores débiles / moderados de CYP 3A4
También es probable que otros inhibidores moderados de CYP3A4 aumenten la exposición a dronedarona.
Inductores de CYP 3A4
La rifampicina (600 mg una vez al día) reduce la exposición a dronedarona en un 80% sin cambiar sustancialmente la exposición a su metabolito activo. Por lo tanto, no se recomienda la coadministración de rifampicina y otros inductores potentes del CYP 3A4 como fenobarbital, carbamazepina, fenitoína o hierba de San Juan. ya que reducen la exposición a dronedarona.
Inhibidores de la MAO
En un estudio in vitro Los MAO contribuyeron al metabolismo del metabolito activo de la dronedarona.
Se desconoce la relevancia clínica de esta observación (ver secciones 4.4 y 5.2).
Efecto de MULTAQ sobre otros medicamentos
Interacciones con medicamentos metabolizados por CYP 3A4
• Estatinas
La dronedarona puede aumentar la exposición de estatinas que son sustratos de CYP 3A4 y / o P-gp.
La dronedarona (400 mg dos veces al día) aumenta la exposición a la simvastatina y al ácido de simvastatina 4 veces y 2 veces, respectivamente. También se espera que la dronedarona aumente la exposición a lovastatina dentro del mismo rango que el ácido de simvastatina. Se observó una interacción débil entre dronedarona y atorvastatina (lo que resultó en un aumento de 1,7 veces en la exposición media a atorvastatina). Se observó una interacción débil entre la dronedarona y las estatinas transportadas por OATP, como la rovustatina (lo que resultó en un aumento promedio de 1.4 veces en la exposición a la rovustatina).
Los estudios clínicos no revelaron problemas de seguridad cuando se administró dronedarona en combinación con estatinas metabolizadas por CYP 3A4. Sin embargo, se han notificado casos de rabdomiólisis espontáneamente cuando se administró dronedarona en combinación con una estatina (particularmente simvastatina) y, en consecuencia, el uso concomitante de estatinas debe realizarse con precaución.
Se deben considerar dosis iniciales y de mantenimiento más bajas de acuerdo con la ficha técnica de las estatinas individuales y se debe monitorear a los pacientes para detectar signos clínicos de toxicidad muscular (ver sección 4.4).
• Antagonistas del calcio
La interacción de dronedarona con bloqueadores de los canales de calcio se describe anteriormente (ver sección 4.4).
• Inmunosupresores
La dronedarona puede aumentar las concentraciones plasmáticas de inmunosupresores (tacrolimus, sirolimus, everolimus y ciclosporina). Se recomienda la monitorización de las concentraciones plasmáticas y el ajuste apropiado de la dosis cuando se coadministra con dronedarona.
• Anticonceptivos orales
No se observaron reducciones en los niveles de etinilestradiol y levonorgestrel en sujetos sanos que recibieron dronedarona (800 mg dos veces al día) en combinación con anticonceptivos orales.
Interacciones con medicamentos metabolizados por CYP 2D6: betabloqueantes, antidepresivos
• Bloqueadores beta
Se debe interrumpir el tratamiento con sotalol antes de iniciar el tratamiento con MULTAQ (ver secciones 4.3 y 4.4).
La dronedarona puede aumentar la exposición a los betabloqueantes que son metabolizados por el CYP 2D6. Además, los betabloqueantes pueden interactuar con la dronedarona desde un punto de vista farmacodinámico. La dronedarona, administrada a una dosis de 800 mg por día, aumenta la exposición. 1.6- veces el metoprolol y el propranolol 1,3 veces (es decir, mucho menos que la diferencia de 6 veces observada entre los metabolizadores lentos y los metabolizadores rápidos del CYP 2D6). Los episodios de bradicardia se observaron con mayor frecuencia en los ensayos clínicos cuando se administró dronedarona en combinación con betabloqueantes.
Debido a las interacciones farmacocinéticas y las posibles interacciones farmacodinámicas, los betabloqueantes deben usarse con precaución cuando se administran en combinación con dronedarona. Estos medicamentos deben administrarse inicialmente en dosis bajas y el aumento de la dosis solo debe realizarse después de la evaluación por ECG.Se recomienda realizar un ECG y ajustar la dosis de betabloqueantes, si es necesario, en pacientes que ya están en tratamiento con betabloqueantes. inicio del tratamiento con dronedarona (ver sección 4.4).
• Antidepresivos
Dado que la dronedarona es un inhibidor débil del CYP 2D6 en humanos, se supone que la interacción con los fármacos antidepresivos metabolizados por el CYP 2D6 es limitada.
Interacciones de sustrato de P-gp
• digoxina
La dronedarona (400 mg dos veces al día) aumenta la exposición a digoxina en 2,5 veces al inhibir la función de transporte de la P-gp. Además, la digital puede interactuar con la dronedarona desde un punto de vista farmacodinámico. Se puede encontrar un efecto sinérgico sobre la frecuencia cardíaca y la conducción auriculoventricular. . En estudios clínicos, se han observado niveles elevados de digital y / o indicadores de alteraciones gastrointestinales de toxicidad por digital cuando se administró dronedarona en combinación con digital.
Se recomienda reducir la dosis de digoxina en aproximadamente un 50%, controlar de cerca los niveles séricos de digoxina y realizar un control clínico y electrocardiográfico.
• Dabigatrán
Cuando se coadministraron 150 mg de dabigatrán etexilato una vez al día con 400 mg de dronedarona dos veces al día, el AUC 0-24 y la Cmáx de dabigatrán aumentaron en un 100% y un 70%, respectivamente. No se dispone de datos clínicos sobre la coadministración de estos medicamentos. en pacientes con fibrilación auricular La administración concomitante está contraindicada (ver sección 4.3).
Interacciones con warfarina y losartán (sustratos de CYP 2C9)
• Warfarina y otros antagonistas de la vitamina K
La dronedarona (600 mg dos veces al día) aumenta la exposición a S-warfarina en 1,2 veces sin cambios en la R-warfarina y con solo un aumento en el índice internacional normalizado (INR) de solo 1,07 veces.
Sin embargo, se ha notificado un aumento clínicamente significativo en el INR (≥ 5), generalmente dentro de la semana siguiente al inicio del tratamiento con dronedarona, en pacientes que toman anticoagulantes orales. En consecuencia, el INR debe controlarse de cerca después del inicio de la terapia con dronedarona en pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K de acuerdo con la literatura aprobada.
• Losartán y otros ARAII (antagonistas del receptor de angiotensina-II)
No se observaron interacciones entre dronedarona y losartán y no se esperan interacciones entre dronedarona y otros ARAII.
Interacciones con teofilina (sustrato CYP 1A2)
La dronedarona administrada a 400 mg dos veces al día no aumenta la exposición a la teofilina en estado estable.
Interacciones con metformina (subestado de OCT1 y OCT2)
No se observó interacción entre dronedarona y metformina, un sustrato de OCT1 y OCT2.
Interacciones con omeprazol (sustrato del citocromo CYP 2C19)
La dronedarona no afecta la farmacocinética del omeprazol, un sustrato del citocromo CYP 2C19.
Interacciones con clopidogrel
Dronedarona no afecta la farmacocinética de clopidogrel y su metabolito activo.
Otra información
El pantoprazol (40 mg una vez al día), un fármaco que aumenta el pH gástrico sin ejercer ningún efecto sobre el CYP, no interactúa significativamente con la farmacocinética de la dronedarona.
Jugo de toronja (inhibidor de CYP 3A4)
Las dosis repetidas de 300 ml de zumo de pomelo tres veces al día incrementan en 3 veces la exposición a dronedarona, por lo que se debe advertir a los pacientes que eviten las bebidas a base de zumo de pomelo cuando se administren dronedarona (ver sección 4.4).
04.6 Embarazo y lactancia
Mujeres en edad fértil y embarazo
No existen datos sobre el uso de dronedarona en mujeres embarazadas o son limitados.
Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).
No se recomienda MULTAQ durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.
Hora de la comida
Se desconoce si la dronedarona y sus metabolitos se excretan en la leche. Los datos farmacodinámicos / toxicológicos disponibles en animales han mostrado la excreción de dronedarona y sus metabolitos en la leche. No se puede excluir un riesgo para los recién nacidos / lactantes.
Se debe tomar una decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir / abstenerse del tratamiento con MULTAQ teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.
Fertilidad
Los estudios en animales no han mostrado alteraciones de la fertilidad atribuibles a dronedarona.
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Multaq sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Sin embargo, la capacidad para conducir y utilizar máquinas puede verse afectada por reacciones adversas como fatiga.
04.8 Efectos indeseables
Resumen del perfil de seguridad
La evaluación de factores intrínsecos como el sexo o la edad sobre la incidencia de reacciones adversas que surgieron durante el tratamiento mostró una interacción con el sexo (pacientes mujeres) para la incidencia de reacciones adversas y reacciones adversas graves.
En los ensayos clínicos, la interrupción temprana del tratamiento debido a reacciones adversas ocurrió en el 11,8% de los pacientes tratados con dronedarona y en el 7,7% del grupo de placebo. Las razones más frecuentes para interrumpir el tratamiento con MULTAQ fueron las alteraciones gastrointestinales (3,2% de los pacientes tratados con dronedarona versus 1,8% de los pacientes tratados con placebo).
Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia en los 5 estudios realizados con dronedarona a una dosis de 400 mg dos veces al día fueron: diarrea, náuseas y vómitos, fatiga y astenia.
Tabla de reacciones adversas
El perfil de seguridad de dronedarona a una dosis de 400 mg dos veces al día administrada a pacientes con fibrilación auricular (FA) o aleteo auricular (FLA) se basa en 5 estudios controlados con placebo en los que se aleatorizó un total de 6.285 pacientes (3.282 pacientes tratados) con dronedarona 400 mg dos veces al día y 2.875 pacientes tratados con placebo). La exposición media en los estudios fue de 13 meses. En el estudio ATHENA, el seguimiento máximo fue de 30 meses. Algunas reacciones adversas se identificaron durante la vigilancia poscomercialización.
Las reacciones adversas se clasifican por sistemas y órganos.
Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1 / 10); común (≥1 / 100,
Tabla 1: Reacciones adversas
* (≥ 10%) 5 días después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).
** (> 450 ms. Hombre> 470 ms. Mujer) (ver sección 4.4)
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
En 5 estudios controlados con placebo, se encontró insuficiencia cardíaca congestiva en el grupo de dronedarona con una incidencia comparable a la del grupo de placebo (muy común, 11,2% frente a 10,9%). Este porcentaje debe considerarse en el contexto de la alta incidencia subyacente de insuficiencia cardíaca congestiva en pacientes con fibrilación auricular.También se han notificado casos de insuficiencia cardíaca congestiva en la experiencia postcomercialización (frecuencia no conocida) (ver sección 4.4).
En 5 estudios controlados con placebo, se produjeron eventos pulmonares en el 0,6% de los pacientes del grupo de dronedarona frente al 0,8% de los pacientes que recibieron placebo. En la experiencia postcomercialización se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial, incluyendo neumonía y fibrosis pulmonar (frecuencia no conocida). Varios pacientes habían estado expuestos previamente a amiodarona (ver sección 4.4).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación ".Anexo V.
04.9 Sobredosis
Se desconoce si dronedarona y / o sus metabolitos pueden eliminarse mediante diálisis (hemodiálisis, diálisis peritoneal o hemofiltración).
No hay un antídoto especifico. En caso de sobredosis, se recomienda una terapia de apoyo sintomática destinada a aliviar los síntomas.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: terapia cardíaca, antiarrítmico de clase III.
Código ATC: C01BD07.
Mecanismo de acción
En los animales, la dronedarona previene la fibrilación auricular o restablece el ritmo sinusal normal según el modelo utilizado. La dronedarona también previene la taquicardia y la fibrilación ventricular en varios modelos animales. Estos efectos probablemente se deben a sus propiedades electrofisiológicas pertenecientes a las cuatro clases de Vaughan-Williams La dronedarona es un bloqueador multicanal que inhibe las corrientes de potasio (incluyendo IK (Ach), IKur, IKr, IKs) prolongando así el potencial de acción cardíaco y los períodos refractarios (clase III). También inhibe las corrientes de sodio (clase Ib) y calcio (clase IV). La dronedarona antagoniza la actividad adrenérgica (clase II) de forma no competitiva.
Propiedades farmacodinámicas
En modelos animales, la dronedarona reduce la frecuencia cardíaca. Prolonga la duración del ciclo de Wenckebach y los intervalos AH, -PQ y -QT sin producir un efecto marcado o causar un ligero aumento en los intervalos QTc y sin cambiar los intervalos HV y -QRS. Dronedarona aumenta los períodos refractarios efectivos (PRE) de la aurícula, el nódulo auriculoventricular y el PRE ventricular se prolonga ligeramente con un grado mínimo de dependencia inversa de la frecuencia.
La dronedarona reduce la presión arterial y la contractilidad del miocardio (dP / dTmax) sin cambiar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y disminuye el consumo de oxígeno del miocardio.
La dronedarona tiene propiedades vasodilatadoras en las arterias coronarias (relacionadas con la activación de la vía del óxido nítrico) y en las arterias periféricas.
La dronedarona exhibe efectos antiadrenérgicos indirectos y antagonismo parcial a la estimulación adrenérgica. Reduce la respuesta de presión de los receptores alfa-adrenérgicos a la adrenalina y las respuestas de los receptores beta1 y beta2 al isoproterenol.
Eficacia clínica y seguridad
Reducción del riesgo de hospitalización por FA
La eficacia de dronedarona para reducir el riesgo de hospitalización relacionada con FA se demostró en pacientes con FA o con antecedentes de FA y con factores de riesgo adicionales en el estudio ATHENA, un estudio multicéntrico, multinacional, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. .
Se requería que los pacientes tuvieran al menos un factor de riesgo (incluida la edad, hipertensión, diabetes, evento cerebrovascular previo, diámetro de la aurícula izquierda ≥ 50 mm o FEVI
Cuatro mil seiscientos veintiocho (4.628) pacientes fueron aleatorizados y tratados durante hasta 30 meses (seguimiento medio: 22 meses) con dronedarona, 400 mg dos veces al día (2.301 pacientes) o placebo (2.327 pacientes).) , además de recibir terapia convencional que incluía betabloqueantes (71%), IECA o ARAII (69%), digitálicos (14%), bloqueadores de los canales de calcio (14%), estatinas (39%), anticoagulantes orales (60%). %), tratamiento antiagregante plaquetario crónico (6%) y / o diuréticos (54%).
El criterio de valoración principal del estudio fue el tiempo transcurrido hasta la primera hospitalización por motivos cardiovasculares o la muerte por cualquier causa.
Los pacientes tenían entre 23 y 97 años y el 42% tenían más de 75 años. El cuarenta y siete por ciento (47%) de los pacientes eran mujeres y la mayoría eran caucásicos (89%).
La mayoría de los pacientes tenían hipertensión (86%) y cardiopatía estructural (60%) (incluida enfermedad coronaria: 30%; insuficiencia cardíaca congestiva (ICC): 30%; FEVI
El veinticinco por ciento (25%) de los pacientes tenían fibrilación auricular al inicio del estudio.
La dronedarona redujo la incidencia de hospitalización cardiovascular o muerte por cualquier causa en un 24,2% en comparación con el placebo (p
La reducción de la hospitalización cardiovascular o muerte por cualquier causa fue comparable en todos los subgrupos, independientemente de las características iniciales o del fármaco administrado (IECA o ARAII; betabloqueantes, digitálicos, estatinas, antagonistas del calcio, diuréticos).
Mantenimiento del ritmo sinusal
En los estudios EURIDIS y ADONIS, un total de 1.237 pacientes con un episodio previo de FA o FLA fueron aleatorizados de forma ambulatoria y tratados con dronedarona 400 mg dos veces al día (n = 828) o placebo (n = 409) además de terapias convencionales (incluidos anticoagulantes orales, betabloqueantes, inhibidores de la ECA o ARAII, agentes antiplaquetarios utilizados en tratamiento crónico, diuréticos, estatinas, digitálicos y bloqueantes de los canales de calcio). Los pacientes que habían tenido al menos un episodio de FA / FLA documentado por ECG durante los últimos 3 meses y que estaban en ritmo sinusal durante al menos una hora fueron monitoreados durante 12 meses. Los pacientes que recibieron amiodarona debían someterse a un ECG aproximadamente 4 horas después la primera administración del fármaco para verificar su buena tolerabilidad. Otros fármacos antiarrítmicos tuvieron que suspenderse durante al menos 5 semividas plasmáticas antes de administrar el fármaco por primera vez.
La edad de los pacientes osciló entre 20 y 88 años, predominantemente caucásicos (97%), varones (69%). Las comorbilidades observadas con mayor frecuencia fueron: hipertensión (56,8%) y cardiopatía estructural (41,5%), incluida la enfermedad coronaria. enfermedad (21,8%).
Los datos agrupados de los estudios EURIDIS y ADONIS, así como los de los estudios individuales, mostraron que la dronedarona retrasa constantemente la primera recaída de FA / FLA (criterio de valoración principal).
La dronedarona redujo el riesgo de la primera recaída de FA / FLA durante los 12 meses de duración del estudio en un 25% (p = 0,00007) en comparación con el placebo. El tiempo medio desde la aleatorización hasta la primera recaída de FA / FLA en el grupo de dronedarona fue de 116 días, 2,2 veces más largo que el observado en el grupo de placebo (53 días).
El estudio DIONYSOS comparó la eficacia y seguridad de dronedarona (400 mg dos veces al día) frente a amiodarona (600 mg al día durante 28 días y luego 200 mg al día) durante un período de 6 meses. Un total de 504 pacientes con FA documentada, 249 tratados con dronedarona y 255 tratados con amiodarona, los pacientes tenían entre 28 y 90 años, el 49% tenían más de 65 años. La incidencia de la variable principal de eficacia, definida como la primera recaída de FA o la interrupción prematura del fármaco del estudio debido a intolerancia o falta de eficacia a los 12 meses, fue del 75% en el grupo de dronedarona y del 59% en el grupo de dronedarona tratado con amiodarona (riesgo relación = 1,59, valor de p de rango logarítmico
Las recaídas de FA (incluida la ausencia de cardioversión) fueron más frecuentes en el grupo de dronedarona, mientras que la interrupción prematura del fármaco del estudio debido a intolerancia fue más frecuente en el grupo de amiodarona. , los eventos pulmonares, neurológicos, cutáneos, oculares o gastrointestinales, o la interrupción prematura del fármaco del estudio después de cualquier evento adverso, se redujo en un 20% en el grupo de dronedarona en comparación con el grupo tratado con amiodarona (p = 0,129). Esta reducción se debió principalmente a la aparición de menos eventos tiroideos y neurológicos, una tendencia a menos trastornos cutáneos y oculares y menos interrupciones prematuras del fármaco del estudio por eventos adversos en comparación con el grupo tratado con amiodarona.
Se observaron más eventos adversos gastrointestinales, principalmente diarrea, en el grupo de dronedarona (12,9% frente a 5,1%).
Pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca en reposo o con mínimo esfuerzo durante el mes antes de la hospitalización, o pacientes hospitalizados por insuficiencia cardíaca durante el mes anterior.
El estudio ANDROMEDA se realizó en 627 pacientes con disfunción ventricular izquierda, hospitalizados por insuficiencia cardíaca nueva o agravada y que presentaban al menos un episodio de disnea con esfuerzo mínimo o en reposo (clase III o IV de la NYHA) o disnea paroxística nocturna en el mes anterior. a la admisión. Los pacientes tenían edades comprendidas entre 27 y 96 años, el 68% tenían más de 65 años. El estudio se interrumpió prematuramente debido a un desequilibrio en el número de muertes observadas en el grupo de dronedarona [n = 25 frente a 12 (placebo), p = 0,027] (ver secciones 4.3 y 4.4).
Pacientes con fibrilación auricular permanente:
El estudio PALLAS fue un estudio aleatorizado controlado con placebo, que evaluó el beneficio clínico de dronedarona 400 mg dos veces al día como complemento de la terapia estándar en pacientes con fibrilación auricular permanente y factores de riesgo adicionales (pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva? 69%, enfermedad coronaria ? 41%, ictus o AIT previo? 27%, FEVI ≤ 40%? 20,7% y pacientes ≥ 75 años con hipertensión y diabetes? 18%). El estudio finalizó prematuramente después de la aleatorización de 3.149 pacientes (placebo = 1.577; dronedarona = 1.572) debido al aumento significativo de la insuficiencia cardíaca (placebo = 33; dronedarona = 80; HR = 2,49 (1,66-3, 74)]; de accidente cerebrovascular [placebo = 8; dronedarona = 17; HR = 2,14 (0,92-4,96)] y muertes relacionadas con enfermedades cardiovasculares [placebo = 6; dronedarona = 15; HR = 2, 53 (0,98-6,53)] (ver secciones 4.3 y 4.4) .
05.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Después de la administración oral, en estado de alimentación, la dronedarona se absorbe bien (al menos el 70%). Sin embargo, la biodisponibilidad absoluta de dronedarona (administrada con alimentos) es del 15% debido al metabolismo de primer paso del fármaco. La ingesta concomitante de alimentos aumenta la biodisponibilidad de dronedarona aproximadamente 2-4 veces. Las concentraciones plasmáticas máximas de dronedarona y el principal metabolito activo circulante (el metabolito N-debutilo) se alcanzan dentro de las 3-6 horas posteriores a la administración oral. El estado de equilibrio se alcanza dentro de las 4-6 horas siguientes a la administración oral. 8 días de tratamiento después de dosis repetidas de 400 mg dos veces al día y la tasa de acumulación media de dronedarona varía de 2,6 a 4,5. La Cmáx media de dronedarona en estado estacionario es 84-147 ng / ml y la exposición del metabolito principal N-debutyl es similar a la del compuesto original. Tanto la farmacocinética de la dronedarona como la de su metabolito N-debutil se desvían moderadamente de la proporcionalidad de la dosis: un aumento de 2 veces en la dosis da como resultado un aumento de aproximadamente 2,5-3,0 veces en la Cmáx y el AUC.
Distribución
In vitro, la unión a proteínas plasmáticas de dronedarona y su metabolito N-debutilo es del 99,7% y 98,5%, respectivamente, y no es saturable. Ambos compuestos se unen principalmente a la albúmina El volumen de distribución en estado estacionario (Vss) varía de 1200 a 1400 L después de la administración intravenosa (iv).
Biotransformación
Dronedarona se metaboliza ampliamente, principalmente por el CYP 3A4 (ver sección 4.5). La vía metabólica más importante incluye el proceso de N-debutilación para formar el principal metabolito activo circulante seguido de oxidación, desaminación oxidativa para formar el metabolito ácido propanoico inactivo seguido de oxidación y oxidación directa. Los MAO contribuyen en parte al metabolismo del metabolito activo de dronedarona (ver sección 4.5).
El metabolito N-debutil exhibe una actividad farmacodinámica que es de 3 a 10 veces menos potente que la dronedarona Este metabolito contribuye a la actividad farmacológica de la dronedarona en humanos.
Eliminación
Después de la administración oral, aproximadamente el 6% de la dosis marcada radiactivamente se excreta en la orina principalmente como metabolitos (ningún compuesto se excreta inalterado en la orina) y el 84% se excreta en las heces principalmente como metabolitos. El aclaramiento plasmático de dronedarona varía de 130 a 150 L / h tras la administración intravenosa La semivida de eliminación terminal de la dronedarona es de aproximadamente 25-30 horas y la de su metabolito N-debutyl es de alrededor de 20-25 horas. En los pacientes, la dronedarona y su metabolito se eliminan completamente del plasma en las 2 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento a una dosis de 400 mg dos veces al día.
Poblaciones especiales
La farmacocinética de dronedarona en pacientes con FA es comparable a la observada en sujetos sanos. El sexo, la edad y el peso corporal son factores que influyen en la farmacocinética de dronedarona.
Cada uno de estos factores ejerce una "influencia limitada sobre la dronedarona.
Sexo
En pacientes femeninas, la exposición a dronedarona y su metabolito N-debutyl es en promedio 1,3-1,9 veces mayor que en pacientes masculinos.
Personas mayores
El número total de sujetos que participaron en los ensayos clínicos con dronedarona consistió en un 73% de pacientes de 65 años (o más) y un 34% de sujetos de 75 años (o más). La exposición a dronedarona fue un 23% mayor en pacientes de 65 años (y mayores) en comparación con pacientes menores de 65 años.
Insuficiencia hepática
En sujetos con insuficiencia hepática moderada, la exposición a la fracción libre de dronedarona se duplicó; la del metabolito activo se redujo en un 47% (ver sección 4.2).
No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de dronedarona (ver sección 4.3).
Insuficiencia renal
El efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de dronedarona no se ha evaluado en un estudio específico. No se espera que la insuficiencia renal altere la farmacocinética de dronedarona, ya que no se excretan compuestos inalterados en la orina y solo aproximadamente el 6% de la dosis se excreta en la orina como metabolitos (ver sección 4.2).
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Basado en una prueba de micronúcleo de ratón in vivo y cuatro pruebas in vitro, la dronedarona no mostró efectos genotóxicos.
En los estudios de carcinogenicidad de dos años, la dosis más alta de dronedarona administrada por vía oral durante un período de 24 meses fue de 70 mg / kg / día en la rata y 300 mg / kg / día en la rata.
Se observó una mayor incidencia de tumores de glándulas mamarias en ratones hembras, sarcoma histiocítico en ratones y hemangioma de los ganglios linfáticos mesentéricos en ratas solo con las dosis más altas probadas (correspondientes a una exposición de 5 a 10 veces mayor en comparación con la dosis terapéutica en humanos ).
Los hemangiomas no son cambios precancerosos y no evolucionan a hemangiosarcomas malignos ni en animales ni en humanos. Ninguna de estas observaciones se consideró relevante para los seres humanos.
En estudios de toxicidad crónica, se observó fosfolipidosis leve y reversible (acumulación de macrófagos espumosos) en los ganglios linfáticos mesentéricos, principalmente en ratas. Este efecto se considera específico de la especie y no es relevante para los seres humanos.
La dronedarona provocó efectos marcados sobre el desarrollo embriofetal de la rata después de la administración de dosis altas, como aumento de la pérdida posimplantación, disminución del peso fetal y placentario y malformaciones externas, viscerales y esqueléticas.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Núcleo de las tabletas:
hipromelosa (E464),
maicena,
crospovidona (E1202),
poloxámero 407,
Lactosa monohidrato,
sílice coloidal anhidra,
estearato de magnesio (E572).
Recubrimiento de tabletas:
hipromelosa (E464),
macrogol 6000,
dióxido de titanio (E171),
cera de carnauba (E903).
06.2 Incompatibilidad
Irrelevante.
06.3 Período de validez
3 años.
06.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
• Blísteres opacos de PVC / Aluminio en envases que contienen 20, 50, 60 comprimidos recubiertos con película.
• Blíster opaco de PVC / Aluminio, perforado para dosis unitarias, en envases que contienen 100x1 comprimidos recubiertos con película.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
Los medicamentos no utilizados y los desechos derivados de este medicamento deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones locales.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
grupo sanofi-aventis
54, rue La Boétie
F-75008 París
Francia
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU / 1/09/591/001 - Caja de 20 comprimidos recubiertos con película
039589015
EU / 1/09/591/002 - Caja de 50 comprimidos recubiertos con película
039589027
EU / 1/09/591/003 - Caja de 60 comprimidos recubiertos con película
039589039
EU / 1/09/591/004 - Caja de 100x1 comprimidos recubiertos con película
039589041
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 26 de noviembre de 2009
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
DICTAMEN 21/3/2017
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