Ingredientes activos: Ezetimibe, Simvastatin
GOLTOR 10 mg / 10 mg
GOLTOR 10 mg / 20 mg
GOLTOR 10 mg / 40 mg
GOLTOR 10 mg / 80 mg comprimidos
Indicaciones ¿Por qué se usa Goltor? ¿Para qué sirve?
GOLTOR contiene los principios activos ezetemibe y simvastatina. GOLTOR es un medicamento que se usa para disminuir los niveles de colesterol total, colesterol "malo" (colesterol LDL) y sustancias grasas llamadas triglicéridos en la sangre. Además, GOLTOR aumenta los niveles de colesterol "bueno" (colesterol HDL).
GOLTOR actúa de dos formas para reducir el colesterol. El principio activo ezetimiba reduce el colesterol absorbido en el tracto digestivo. El ingrediente activo simvastatina que pertenece a la clase de "estatinas" inhibe la producción de colesterol sintetizado por el cuerpo.
El colesterol es una de varias sustancias grasas que se encuentran en el torrente sanguíneo. El colesterol total se compone principalmente de colesterol LDL y colesterol HDL. El colesterol LDL a menudo se denomina colesterol "malo" porque puede acumularse en las paredes de las arterias y formar placas. Con el tiempo, esta acumulación de placa puede provocar un estrechamiento de las arterias. Este estrechamiento puede ralentizar o bloquear el flujo sanguíneo a órganos vitales como el corazón y el cerebro. Este bloqueo del flujo sanguíneo puede provocar un ataque cardíaco o un derrame cerebral.
El colesterol HDL a menudo se denomina colesterol "bueno" porque ayuda a evitar que el colesterol malo se acumule en las arterias y protege contra las enfermedades cardíacas.
Los triglicéridos son otra forma de grasa en la sangre que puede aumentar el riesgo de enfermedad cardíaca.
GOLTOR se usa para pacientes que no pueden controlar sus niveles de colesterol con dieta solamente. Mientras toma este medicamento, debe seguir una dieta para reducir el colesterol.
GOLTOR se utiliza como complemento de su dieta para reducir el colesterol si tiene:
- niveles elevados de colesterol en sangre (hipercolesterolemia primaria) [heterocigotos familiares y no familiares] o niveles elevados de grasas en sangre (hiperlipidemia mixta):
- que no están bien controlados por una estatina sola;
- para los que ha tomado un tratamiento con una estatina y ezetimiba en comprimidos separados;
- una enfermedad hereditaria (hipercolesterolemia familiar homocigótica) que aumenta los niveles de colesterol en sangre. Es posible que también esté siendo tratado con otros tratamientos.
GOLTOR no le ayuda a perder peso.
Contraindicaciones Cuándo no se debe usar Goltor
No tome GOLTOR si:
- es alérgico (hipersensible) a "ezetimiba, simvastatina o cualquiera de los demás componentes de este medicamento"
- actualmente tiene problemas de hígado
- está embarazada o amamantando
- está tomando medicamentos con uno o más de los siguientes principios activos:
- itraconazol, ketoconazol, posaconazol o voriconazol (utilizados para tratar infecciones por hongos)
- eritromicina, claritromicina o telitromicina (utilizados para tratar infecciones)
- Inhibidores de la proteasa del VIH como indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir (los inhibidores de la proteasa del VIH se utilizan para tratar las infecciones por VIH).
- boceprevir o telaprevir (utilizados para tratar las infecciones por el virus de la hepatitis C)
- nefazodona (utilizada para tratar la depresión)
- cobicistat
- gemfibrozil (utilizado para reducir el colesterol)
- ciclosporina (a menudo utilizada en pacientes con trasplante de órganos)
- danazol (una hormona sintética que se usa para tratar la endometriosis, una afección en la que el revestimiento del útero crece fuera del útero).
- está tomando o, en los últimos 7 días, ha tomado o le han dado un medicamento llamado ácido fusídico (utilizado para tratar infecciones bacterianas).
No tome más de 10 mg / 40 mg de GOLTOR si está tomando lomitapida (utilizada para tratar una enfermedad genética rara y grave del colesterol).
Pídale consejo a su médico si no está seguro de si el medicamento que está usando es uno de los enumerados anteriormente.
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Goltor
Dígale a su médico:
- de todas sus afecciones médicas, incluidas las alergias.
- si consume grandes cantidades de alcohol o si alguna vez ha tenido una enfermedad del hígado. En este caso, es posible que GOLTOR no sea adecuado para usted.
- si va a someterse a una cirugía. Es posible que deba dejar de tomar GOLTOR durante un período breve.
- si es asiático, ya que una dosis diferente puede ser adecuada para usted.
Su médico debe realizarse un análisis de sangre antes de tomar GOLTOR y si tiene síntomas de problemas hepáticos mientras toma GOLTOR. Este análisis se realiza para saber si el hígado está funcionando correctamente.
Su médico también puede ordenar análisis de sangre para verificar la función hepática después de comenzar la terapia con GOLTOR.
Mientras esté en tratamiento con este medicamento, su médico controlará cuidadosamente que no tenga diabetes o que no esté en riesgo de desarrollar diabetes. Tiene riesgo de desarrollar diabetes si tiene niveles altos de azúcar y grasas en sangre, si tiene sobrepeso y presión arterial alta.
Informe a su médico si tiene una enfermedad pulmonar grave. Debe evitarse la administración de GOLTOR con fibratos (algunos tipos de medicamentos para reducir el colesterol) ya que no se ha estudiado el uso de GOLTOR con fibratos.
Comuníquese con su médico de inmediato si tiene dolores musculares, sensibilidad muscular y debilidad muscular de causas indeterminadas, ya que los problemas musculares pueden, en raras ocasiones, ser graves y provocar lesiones en los tejidos musculares que causan daño renal y, en muy raras ocasiones, se han producido muertes. El riesgo de lesión muscular es mayor con dosis más altas de GOLTOR, particularmente con la dosis de 10 mg / 80 mg.
El riesgo de lesión muscular también es mayor en algunos pacientes. Informe a su médico si se encuentra en alguna de las siguientes situaciones:
- tiene problemas renales
- tiene problemas de tiroides
- tiene 65 años o más
- es mujer
- ha tenido alguna vez problemas musculares mientras estaba siendo tratado con medicamentos para reducir el colesterol llamados "estatinas" (como simvastatina, atorvastatina y rosuvastatina) o fibratos (como gemfibrozilo y bezafibrato)
- usted o su familia inmediata padecen una enfermedad muscular hereditaria.
Además, informe a su médico o farmacéutico si tiene debilidad muscular constante. Es posible que se necesiten pruebas y medicamentos adicionales para diagnosticar y tratar esta afección.
Niños y adolescentes
No se recomienda el uso de GOLTOR en niños menores de 10 años.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden modificar el efecto de Goltor?
Informe a su médico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tomar cualquier otro medicamento con cualquiera de los siguientes principios activos. Tomar GOLTOR con cualquiera de los siguientes medicamentos puede aumentar el riesgo de problemas musculares (algunos ya se han mencionado anteriormente en la sección "No tome GOLTOR si"):
- ciclosporina (que se utiliza a menudo en pacientes que reciben un trasplante de órganos)
- danazol (una hormona sintética que se usa para tratar la endometriosis, una afección en la que el revestimiento del útero crece fuera del útero)
- medicamentos con un principio activo como itraconazol, ketoconazol, fluconazol, posaconazol o voriconazol (utilizados para tratar infecciones fúngicas)
- fibratos con ingredientes activos como gemfibrozil y bezafibrato (utilizados para reducir el colesterol)
- eritromicina, claritromicina, telitromicina o ácido fusídico (utilizados para tratar infecciones bacterianas). No tome ácido fusídico mientras esté usando este medicamento. Consulte también el párrafo 4 de este prospecto.
- Inhibidores de la proteasa del VIH como indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir (utilizados para tratar el SIDA).
- boceprevir o telaprevir (utilizados para tratar las infecciones por el virus de la hepatitis C)
- nefazodona (utilizada para tratar la depresión)
- medicamentos con el principio activo cobicistat
- amiodarona (utilizada para tratar latidos cardíacos irregulares)
- verapamilo, diltiazem o amlodipino (usados para tratar la presión arterial alta, dolor de pecho asociado con enfermedades del corazón u otras enfermedades del corazón)
- lomitapida (utilizada para tratar una enfermedad genética rara y grave del colesterol
- dosis altas (1 go más por día) de niacina o ácido nicotínico (también utilizado para reducir el colesterol)
- colchicina (utilizada para tratar la gota).
Además de los medicamentos enumerados anteriormente, informe a su médico o farmacéutico si está tomando o ha tomado recientemente otros medicamentos, incluidos los adquiridos sin receta. En particular, informe a su médico si está tomando alguno de los siguientes:
- medicamentos con un ingrediente activo para prevenir la formación de coágulos de sangre, como warfarina, fluindiona, fenprocumón o acenocumarol (anticoagulantes)
- colestiramina (también utilizada para reducir el colesterol) ya que afecta la forma en que actúa GOLTOR
- fenofibrato (también utilizado para reducir el colesterol)
- rifampicina (utilizada para tratar la tuberculosis).
También debe informar a cualquier médico que le recete un nuevo medicamento que está tomando GOLTOR.
Toma de GOLTOR con alimentos y bebidas
El jugo de toronja contiene una o más sustancias que alteran el metabolismo de algunos medicamentos, incluido GOLTOR. Se debe evitar el consumo de jugo de toronja, ya que puede aumentar el riesgo de problemas musculares.
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo y lactancia
No use GOLTOR si está embarazada, si tiene la intención de quedar embarazada o si sospecha de un embarazo. Si queda embarazada mientras toma GOLTOR, deje de tomarlo inmediatamente y comuníquese con su médico. GOLTOR no debe usarse durante la lactancia ya que se desconoce si el medicamento pasa a la leche materna.
Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar cualquier medicamento.
Conducción y uso de máquinas
No se espera que GOLTOR interfiera con su capacidad para conducir o utilizar máquinas. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que algunas personas han experimentado mareos después de tomar GOLTOR.
GOLTOR contiene lactosa
Los comprimidos de GOLTOR contienen un azúcar, lactosa. Si su médico le ha dicho que padece "intolerancia a ciertos azúcares, consulte con él antes de tomar este medicamento".
Posología y forma de empleo Cómo usar Goltor: Posología
Su médico determinará qué dosis de comprimido es adecuada para usted, en función de su tratamiento actual y su perfil de riesgo.
Las tabletas no se rompen y no deben dividirse.
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico o farmacéutico. En caso de duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Antes de comenzar a tomar GOLTOR, debe haber seguido una dieta para reducir sus niveles de colesterol.
- Durante el tratamiento con GOLTOR, debe continuar con esta dieta para reducir el colesterol.
Adultos: la dosis es de 1 comprimido de GOLTOR por vía oral una vez al día.
Uso en adolescentes (de 10 a 17 años): La dosis es de 1 comprimido de GOLTOR por vía oral una vez al día (no debe excederse una dosis máxima de 10 mg / 40 mg una vez al día).
La dosis de 10 mg / 80 mg de GOLTOR solo se recomienda en pacientes adultos con niveles de colesterol muy altos y con alto riesgo de enfermedad cardíaca que no han alcanzado su nivel ideal de colesterol con las dosis más bajas.
Tome GOLTOR por la noche. Puede tomarlo con o sin comida.
Si su médico le ha recetado GOLTOR con otro medicamento para reducir el colesterol que contenga el principio activo colestiramina o cualquier otro agente secuestrante de ácidos biliares, debe tomar GOLTOR al menos 2 horas antes o 4 horas después de tomar el agente secuestrante de ácidos biliares.
Si olvidó tomar GOLTOR
- No tome una dosis doble para compensar las tabletas olvidadas, simplemente tome su dosis normal de GOLTOR al día siguiente a la hora habitual.
Si deja de tomar GOLTOR
- hable con su médico o farmacéutico ya que su colesterol puede volver a subir. Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico o farmacéutico.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Goltor
Si toma más GOLTOR del que debiera, póngase en contacto con su médico o farmacéutico.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Goltor?
Al igual que todos los medicamentos, GOLTOR puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran (ver sección 2 Qué necesita saber antes de tomar GOLTOR).
Se han notificado los siguientes efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):
- dolores musculares
- aumentos en los valores de los análisis de sangre para la función hepática (transaminasa) y / o muscular (CK)
Se han notificado los siguientes efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):
- aumentos en los valores de los análisis de sangre relacionados con la función hepática; aumento de los valores de ácido úrico en sangre; aumento del tiempo que tarda la sangre en coagularse; presencia de proteínas en la orina; disminución del peso corporal
- mareo dolor de cabeza; sensación de hormigueo
- dolor abdominal; indigestión; flatulencia; náusea; Él vomitó; distensión abdominal; Diarrea; boca seca; Dolor de estómago
- sarpullido; picar; urticaria
- dolor en las articulaciones; dolor muscular, sensibilidad; debilidad o espasmos; dolor de cuello; dolor en los brazos o piernas; dolor de espalda • cansancio o debilidad inusuales; sensación de cansancio; Dolor de pecho; hinchazón, especialmente de las manos y los pies
- desorden del sueño; dificultad para conciliar el sueño
Además, se han notificado los siguientes efectos adversos en personas que toman GOLTOR o medicamentos que contienen los principios activos ezetimiba o simvastatina:
- bajo número de glóbulos rojos (anemia); disminución del número de células sanguíneas, que puede causar hematomas / sangrado (trombocitopenia)
- pérdida de sensibilidad o debilidad en brazos y piernas; mala memoria; pérdida de memoria; confusión
- problemas respiratorios que incluyen tos persistente y / o dificultad para respirar o fiebre
- estreñimiento
- inflamación del páncreas a menudo con dolor abdominal intenso
- inflamación del hígado con los siguientes síntomas: coloración amarillenta de la piel y los ojos; picar; orina de color oscuro o heces de color claro; sentirse cansado o débil; pérdida de apetito; insuficiencia hepática cálculos en la vesícula biliar o inflamación de la vesícula biliar (que puede causar dolor abdominal, náuseas y vómitos)
- perdida de cabello; erupción roja elevada, a veces con lesiones en forma de diana (eritema multiforme)
- una reacción de hipersensibilidad que ha incluido algunas de las siguientes características: hipersensibilidad (reacciones alérgicas que incluyen hinchazón de la cara, labios, lengua y / o garganta que pueden causar dificultad para respirar o tragar y requieren tratamiento inmediato, dolor o inflamación de las articulaciones, inflamación de la sangre) vasos sanguíneos, hematomas anormales, erupción e hinchazón, urticaria, sensibilidad de la piel al sol, fiebre, enrojecimiento, dificultad para respirar y náuseas, síntomas similares al lupus (que incluyen erupción, problemas de la piel) articulaciones y efectos sobre los glóbulos blancos).
- dolor muscular; sensibilidad; debilidad o calambres musculares; lesiones musculares; problemas de tendones, a veces complicados por rotura de tendones.
- disminucion del apetito
- Sofocos; Alta presión sanguínea
- dolor
- disfuncion erectil
- depresión
- cambios en algunos valores de análisis de sangre relacionados con la función hepática
Posibles efectos secundarios adicionales informados con algunas estatinas:
- alteraciones del sueño, incluidas pesadillas
- dificultades sexuales
- diabetes. Es más probable si tiene niveles altos de azúcar y grasas en sangre, sobrepeso y presión arterial alta. Su médico lo controlará durante el tratamiento con este medicamento.
- dolor, sensibilidad o debilidad muscular constante que puede no desaparecer después de interrumpir el tratamiento con GOLTOR (frecuencia no conocida).
Comuníquese con su médico de inmediato si tiene dolores musculares, sensibilidad muscular y debilidad muscular de causas indeterminadas, ya que los problemas musculares pueden, en raras ocasiones, ser graves y provocar lesiones en los tejidos musculares que causan daño renal y, en muy raras ocasiones, se han producido muertes.
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta cualquier efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluido cualquier posible efecto adverso no mencionado en este prospecto. También puede informar los efectos secundarios directamente a través del sistema nacional de notificación en: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili Al notificar los efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase después de "CAD".
No almacene las tabletas de GOLTOR a temperaturas superiores a 30 ° C.
Ampollas: Almacene en el paquete original para proteger el medicamento de la luz y la humedad.
Frascos: Mantenga los frascos bien cerrados para proteger el medicamento de la luz y la humedad.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Otra información
¿Qué GOLTOR
Los principios activos de GOLTOR son ezetimiba y simvastatina.
Cada comprimido contiene 10 mg de ezetimiba y 10 mg, 20 mg, 40 mg u 80 mg de simvastatina.
Los demás componentes son: butilhidroxianisol, ácido cítrico monohidrato, croscarmelosa sódica, hipromelosa, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, galato de propilo.
Descripción del aspecto de GOLTOR y contenido del envase
GOLTOR está disponible en comprimidos en forma de cápsula de color blanco a blanquecino con el código "311", "312", "313" o "315" en una cara. Las tabletas no se rompen y no deben dividirse.
GOLTOR está disponible en envases de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, envases múltiples que contienen 98 (2 envases de 49), 100 o 300 comprimidos.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
TABLETAS GOLTOR
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido contiene 10 mg de ezetimiba y 10, 20, 40 u 80 mg de simvastatina.
Excipiente (s):
Cada comprimido de 10 mg / 10 mg contiene 58,2 mg de lactosa monohidrato.
Cada comprimido de 10 mg / 20 mg contiene 126,5 mg de lactosa monohidrato.
Cada comprimido de 10 mg / 40 mg contiene 262,9 mg de lactosa monohidrato.
Cada comprimido de 10 mg / 80 mg contiene 535,8 mg de lactosa monohidrato.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Tableta.
Comprimidos en forma de cápsula de color blanco a blanquecino con el código "311", "312", "313" o "315" en una cara.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
Hipercolesterolemia
GOLTOR está indicado como complemento de la dieta en pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterocigótica familiar y no familiar) o con hiperlipidemia mixta cuando esté indicado el uso de un producto combinado:
• pacientes no controlados adecuadamente con una estatina sola;
• pacientes ya tratados con una estatina y ezetimiba.
GOLTOR contiene ezetimiba y simvastatina. Se ha demostrado que simvastatina (20-40 mg) reduce la frecuencia de eventos cardiovasculares (ver sección 5.1). Aún no se ha demostrado un efecto beneficioso de ezetimiba sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular.
Hipercolesterolemia familiar homocigota (IF homocigota)
GOLTOR está indicado como complemento de la dieta en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica. Los pacientes también pueden someterse a medidas terapéuticas adicionales (por ejemplo, aféresis de lipoproteínas de baja densidad [LDL]).
04.2 Posología y forma de administración
Hipercolesterolemia
El paciente debe seguir una dieta baja en grasas adecuada y debe continuar la dieta durante el tratamiento con GOLTOR.
El medicamento debe administrarse por vía oral. El rango de dosis de GOLTOR es de 10 mg / 10 mg / día a 10 mg / 80 mg / día por la noche. Es posible que no todas las dosis estén disponibles en todos los estados miembros. La dosis habitual es de 10 mg / 20 mg / día. O 10 mg / 40 mg / día administrados por la noche en dosis única. La dosis de 10 mg / 80 mg solo se recomienda en pacientes con hipercolesterolemia grave y con alto riesgo de complicaciones cardiovasculares que no hayan alcanzado los objetivos terapéuticos con dosis más bajas y cuando el Se espera que los beneficios superen los riesgos potenciales (ver secciones 4.4 y 5.1).
El nivel de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), el riesgo de enfermedad coronaria y la respuesta del paciente a la terapia actual para reducir el colesterol deben considerarse al inicio del tratamiento o cuando se cambia la dosis.
La dosis de GOLTOR debe individualizarse basándose en la eficacia reconocida de las diferentes concentraciones de GOLTOR (ver sección 5.1, Tabla 1) y en la respuesta al tratamiento continuo para reducir el colesterol. Los ajustes de dosis, si es necesario, deben realizarse a intervalos. menos de 4 semanas GOLTOR se puede administrar con o sin comidas. El comprimido no debe dividirse.
Hipercolesterolemia familiar homocigótica
La dosis inicial recomendada para pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica es GOLTOR 10 mg / 40 mg / día por la noche. La dosis de 10 mg / 80 mg solo se recomienda cuando se espera que los beneficios superen los riesgos potenciales (ver arriba; secciones 4.3 y 4.4). GOLTOR se puede utilizar en estos pacientes como adyuvante de otros tratamientos hipolipemiantes (p. Ej., Aféresis de LDL) o si dichos tratamientos no están disponibles.
Administración concomitante con otros medicamentos
La administración de GOLTOR debe ocurrir ≥ 2 horas antes o ≥ 4 horas después de la administración de un agente secuestrante de ácidos biliares.
En pacientes que toman amiodarona, amlodipino, verapamilo o diltiazem concomitantemente con GOLTOR, la dosis de GOLTOR no debe exceder los 10 mg / 20 mg / día (ver secciones 4.4 y 4.5).
En pacientes que reciben dosis hipolipemiantes de niacina (≥ 1 g / día) concomitantemente con GOLTOR, la dosis de GOLTOR no debe exceder los 10 mg / 20 mg / día (ver secciones 4.4 y 4.5).
Uso en ancianos
No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).
Uso en niños y adolescentes.
El inicio del tratamiento debe realizarse bajo la supervisión de un especialista.
Adolescentes ≥ 10 años (estado puberal: niños en estadio II de Tanner y superior y niñas que han sido post-menarquia durante al menos un año): La experiencia clínica en pacientes pediátricas y adolescentes (10 a 17 años) es limitada. La dosis es de 10 mg / 10 mg una vez al día por la noche. El rango de dosis recomendado es de 10 mg / 10 mg hasta un máximo de 10 mg / 40 mg / día (ver secciones 4.4 y 5.2).
Niños
Usar en caso de daño hepático
No es necesario ajustar la dosis en la insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 a 6). No se recomienda el tratamiento con GOLTOR en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o grave (puntuación de Child-Pugh> 9). ), (ver secciones 4.4 y 5.2).
Usar en caso de daño renal
No se requiere modificación de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (tasa de filtración glomerular estimada ≥ 60 ml / min / 1,73 m2). En pacientes con enfermedad renal crónica y tasa de filtración glomerular estimada 2, la dosis recomendada de GOLTOR es de 10/20 mg una vez al día por la noche (ver secciones 4.4, 5.1 y 5.2). Las dosis más altas deben administrarse con precaución.
04.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad a ezetimiba, simvastatina oa alguno de los excipientes.
Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).
Enfermedad hepática activa o valores elevados, persistentes e indeterminados de transaminasas séricas.
Administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (agentes que aumentan el AUC aproximadamente 5 veces o más) (p. Ej., Itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (p. Ej., Nelfinafavir), boceprevir, telaprevir y telaprevir ver secciones 4.4 y 4.5).
Administración concomitante de gemfibrozil, ciclosporina o danazol (ver secciones 4.4 y 4.5).
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
Miopatía / rabdomiólisis
Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis en la experiencia postcomercialización con ezetimiba. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis estaban en tratamiento concomitante con ezetimiba y una estatina. Sin embargo, muy raramente se ha notificado rabdomiólisis con ezetimiba y en monoterapia. Muy raramente con la adición de ezetimiba y en monoterapia. ezetimiba a otros agentes que se sabe que están asociados con un mayor riesgo de rabdomiólisis.
GOLTOR contiene simvastatina. La simvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, ocasionalmente causa miopatía, que se manifiesta como dolor muscular, sensibilidad o debilidad asociados con elevaciones en los niveles de creatina quinasa (CK) por encima de 10 veces el límite superior de lo normal. La miopatía a veces se manifiesta como rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria y muy raramente se han producido desenlaces mortales. El riesgo de miopatía aumenta con los niveles elevados de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en plasma.
Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía / rabdomiólisis está relacionado con la dosis de simvastatina. En una base de datos de ensayos clínicos en la que se trató a 41.413 pacientes con simvastatina, 24.747 (aproximadamente el 60%) de los cuales se inscribieron en estudios con una mediana En el seguimiento de al menos 4 años, la incidencia de miopatía fue de aproximadamente 0,03%, 0,08% y 0,61% a 20, 40 y 80 mg / día, respectivamente. En estos estudios, los pacientes fueron monitoreados de cerca y se excluyeron algunos medicamentos que interactuaban.
En un ensayo clínico en el que se trató a pacientes con antecedentes de infarto de miocardio con 80 mg / día de simvastatina (seguimiento medio de 6,7 años), la incidencia de miopatía fue aproximadamente del 1,0% en comparación con una incidencia del 0,02% observada en los pacientes. tratados con 20 mg / día. Aproximadamente la mitad de estos casos de miopatía se produjeron durante el primer año de tratamiento. La incidencia de miopatía durante cada año posterior de tratamiento fue aproximadamente del 0,1% (ver secciones 4.8 y 5.1).
El riesgo de miopatía es mayor en pacientes tratados con GOLTOR 10/80 mg que con otras terapias basadas en estatinas con eficacia similar para reducir el LDL-C. Por lo tanto, la dosis de 10/80 mg de GOLTOR solo debe usarse en pacientes con hipercolesterolemia grave y con alto riesgo de complicaciones cardiovasculares que no hayan alcanzado los objetivos del tratamiento con dosis más bajas y cuando se espera que los beneficios superen los riesgos potenciales. En pacientes tratados con GOLTOR 10/80 mg para los que se requiere un agente de interacción, se debe usar una dosis más baja de GOLTOR o un régimen alternativo de estatinas con un menor potencial de interacciones medicamentosas (ver más abajo. Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada por interacciones medicamentosas y párrafos 4.2, 4.3 y 4.5).
En un estudio clínico en el que más de 9.000 pacientes con enfermedad renal crónica fueron aleatorizados para recibir GOLTOR 10/20 mg al día (n = 4.650) o placebo (n = 4.620) (seguimiento medio de 4,9 años), l "incidencia de miopatía fue del 0,2% para GOLTOR y del 0,1% para placebo (ver sección 4.8).
En un ensayo clínico en el que se trató a pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular con simvastatina 40 mg / día (mediana de seguimiento de 3,9 años), la incidencia de miopatía fue aproximadamente del 0,05% para los pacientes. No chinos (n = 7.367) versus 0,24% para pacientes chinos (n = 5468) Aunque la única población asiática evaluada en este estudio clínico fue china, se debe tener precaución al prescribir GOLTOR a pacientes asiáticos y necesariamente se debe usar la dosis más baja.
Funcionalidad reducida de las proteínas de transporte
La función reducida de las proteínas de transporte de OATP hepáticas puede aumentar la exposición sistémica al ácido simvastatina y aumentar el riesgo de miopatía y rabdomiólisis. La función deteriorada puede ocurrir como resultado de la inhibición por la interacción de fármacos (p. Ej. Ciclosporina) y en pacientes portadores del genotipo c SLCO1B1. 521T> C.
Los pacientes que portan el alelo del gen SLCO1B1 (c.521T> C) que codifica una proteína OATP1B1 menos activa tienen una mayor exposición sistémica al ácido de simvastatina y un mayor riesgo de miopatía. El riesgo de miopatía relacionada con una dosis alta (80 mg) de simvastatina es aproximadamente del 1% en general, sin pruebas genéticas. Según los resultados del estudio SEARCH, los portadores homocigotos C (también llamados CC) tratados con 80 mg tienen una 15% de riesgo de miopatía en un año, mientras que el riesgo en portadores heterocigotos del alelo C heterocigoto (CT) es del 1,5%. El riesgo relativo es del 0,3% en pacientes que tienen el genotipo (TT) más común (ver sección 5.2). Cuando esté disponible, la genotipificación de la presencia del alelo C debe considerarse como parte de la evaluación beneficio-riesgo antes de prescribir simvastatina 80 mg a pacientes individuales y deben evitarse dosis altas, en aquellos con el genotipo CC. Sin embargo, la ausencia de este gen en la genotipificación no descarta la posibilidad de que se desarrolle miopatía.
Medición de los niveles de creatina quinasa.
Los niveles de CK no deben medirse después de un ejercicio intenso o en presencia de cualquier otra causa de aumento de CK, ya que esto puede dificultar la interpretación de los datos. Si los niveles de CK están significativamente elevados al inicio del estudio (más de 5 veces el límite superior de lo normal), estos deben volver a medirse en un plazo de 5 a 7 días para que se confirmen los resultados.
Antes del tratamiento
Todos los pacientes que inicien el tratamiento con GOLTOR o que aumenten la dosis de GOLTOR deben ser informados del riesgo de miopatía y se les debe indicar que informen inmediatamente de cualquier dolor, sensibilidad o debilidad muscular inexplicable.
Se debe tener precaución en pacientes con factores predisponentes a la rabdomiólisis. Para establecer un valor de referencia inicial, se debe medir el nivel de CK antes de iniciar el tratamiento en los siguientes casos:
• ancianos (edad ≥ 65 años)
• sexo femenino
• Daño en el riñón
• hipotiroidismo incontrolado
• antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios
• antecedentes de episodios previos de toxicidad muscular con una estatina o fibrato
• abuso de alcohol.
En los casos anteriores, se debe sopesar el riesgo que conlleva el tratamiento frente al posible beneficio, y en el caso de tratamiento se recomienda un seguimiento más estrecho del paciente. Si el paciente ha tenido una experiencia previa de trastornos musculares mientras estaba siendo tratado con un fibrato o una estatina, el tratamiento con cualquier producto que contenga estatinas (como GOLTOR) solo debe iniciarse con precaución. Si los niveles de CK están significativamente elevados al inicio del estudio (más de 5 veces el límite superior de la normalidad), no se debe iniciar el tratamiento.
Durante el tratamiento
Si el paciente informa dolor muscular, debilidad o calambres durante el tratamiento con GOLTOR, se deben medir los niveles de CK. En caso de niveles de CK significativamente elevados (más de 5 veces el límite superior de lo normal), en ausencia de ejercicio intenso, se debe suspender el tratamiento. Se puede considerar la interrupción del tratamiento en caso de síntomas musculares graves que causen malestar diario, incluso si los valores de CK permanecen por debajo de 5 veces el límite superior de la normalidad. Se debe interrumpir el tratamiento si existe sospecha de miopatía por cualquier otro motivo.
Si los síntomas remiten y los niveles de CK vuelven a la normalidad, se puede considerar la reintroducción de GOLTOR, u otro producto que contenga otra estatina, a la dosis más baja y bajo un estrecho seguimiento.
Se ha observado una mayor tasa de incidencia de miopatía en pacientes titulados a 80 mg de simvastatina (ver sección 5.1). Se recomienda medir periódicamente los niveles de CK, ya que pueden ser útiles para identificar casos subclínicos de miopatía. Sin embargo, no hay certeza de que tal control evitará la miopatía.
La terapia con GOLTOR debe interrumpirse temporalmente unos días antes de una cirugía electiva mayor y si se desarrolla alguna afección médica o quirúrgica importante.
Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada por interacciones medicamentosas (ver también sección 4.5)
El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta significativamente con el uso concomitante de GOLTOR con inhibidores potentes del CYP3A4 (como itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (p. Ej., Boceprevirzod). ), como con ciclosporina, danazol y gemfibrozil. El uso de estos medicamentos está contraindicado (ver sección 4.3).
Debido a la presencia de simvastatina en GOLTOR, el riesgo de miopatía y rabdomiólisis también aumenta por el uso concomitante de otros fibratos, niacina en dosis hipolipemiantes (≥ 1 g / día) o por el uso concomitante de amiodarona, amlodipino, verapamilo. o diltiazem con algunas dosis de GOLTOR (ver secciones 4.2 y 4.5). El riesgo de miopatía, incluida rabdomiólisis, puede aumentar cuando se coadministra GOLTOR con ácido fusídico (ver sección 4.5).
En consecuencia, con respecto a los inhibidores de CYP3A4, el uso concomitante de GOLTOR con itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (p. Ej., Nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, contra telfitromicina (ver secciones 4.3 y 4.5). Si no se puede evitar el tratamiento con inhibidores potentes del CYP3A4 (agentes que aumentan el AUC aproximadamente 5 veces o más), se debe interrumpir el tratamiento con GOLTOR (y se debe considerar el uso de otra estatina) durante la administración. Además, se debe tener precaución al combinar GOLTOR con algunos otros inhibidores de CYP3A4 menos potentes: fluconazol, verapamilo, diltiazem (ver secciones 4.2 y 4.5) Debe evitarse la ingesta concomitante de zumo de pomelo y GOLTOR.
Simvastatina no debe coadministrarse con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluidas algunas muertes) en pacientes que recibieron esta combinación (ver sección 4.5). En pacientes en los que el uso de ácido fusídico sistémico se considere esencial, se debe interrumpir el tratamiento con estatinas mientras dure el tratamiento con ácido fusídico. Se debe advertir a los pacientes que busquen atención médica inmediata si se desarrollan síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad muscular.
El tratamiento con estatinas puede reiniciarse siete días después de la última dosis de ácido fusídico. En circunstancias excepcionales en las que se requiera el uso sistémico prolongado de ácido fusídico, por ejemplo para tratar infecciones graves, solo se debe evaluar la necesidad de coadministración de GOLTOR y ácido fusídico. caso por caso bajo estricta supervisión médica.
Debe evitarse el uso concomitante de GOLTOR en dosis superiores a 10 mg / 20 mg por día y niacina en dosis reductoras de lípidos (≥ 1 g / día) a menos que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía (ver secciones 4.2 y 4.5). ).
Se han asociado casos raros de miopatía / rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y dosis modificadoras de lípidos de niacina (ácido nicotínico) (≥ 1 g / día), las cuales pueden causar miopatía cuando se administran solas.
En un estudio clínico (mediana de seguimiento de 3,9 años) en el que participaron pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular y con niveles de c-LDL bien controlados con simvastatina 40 mg / día con o sin ezetimiba 10 mg, no hubo ningún beneficio adicional en resultados cardiovasculares con la adición de dosis modificadoras de lípidos de niacina (ácido nicotínico) (≥1 g / día). Por lo tanto, los médicos que estén considerando la terapia combinada con simvastatina y dosis de niacina modificadora de lípidos (ácido nicotínico) (≥ 1 g / día) o Los productos que contienen niacina deben sopesar cuidadosamente los posibles beneficios y riesgos y deben monitorear de cerca a los pacientes para detectar cualquier signo o síntoma de dolor muscular, sensibilidad o debilidad, particularmente durante los primeros meses de terapia y cuando se aumentan las dosis de uno u otro medicamento. .
Además, en este estudio, la incidencia de miopatía fue aproximadamente del 0,24% para los pacientes chinos tratados con simvastatina 40 mg o ezetimiba / simvastatina 10/40 mg en comparación con el 1,24% de los pacientes chinos tratados con simvastatina 40 mg o ezetimiba / simvastatina 10 /. 40 mg coadministrados con ácido nicotínico / laropiprant 2.000 mg / 40 mg de liberación modificada. Aunque la única población asiática evaluada en este estudio clínico fue la china, dado que la incidencia de miopatía es mayor en pacientes chinos que en pacientes no chinos, la administración concomitante de GOLTOR con dosis de niacina (ácido nicotínico) puede modificar el perfil lipídico ( ≥ 1 g / día) no se recomienda en pacientes asiáticos.
Acipimox está relacionado estructuralmente con la niacina. Aunque no se ha estudiado el acipimox, el riesgo de efectos tóxicos relacionados con los músculos puede ser similar al de la niacina.
Debe evitarse el uso concomitante de GOLTOR en dosis superiores a 10 mg / 20 mg al día y amiodarona, amlodipino, verapamilo o diltiazem (ver secciones 4.2 y 4.5).
Los pacientes que toman otros medicamentos que se sabe que tienen un efecto inhibidor moderado sobre CYP3A4 a dosis terapéuticas cuando se usan concomitantemente con GOLTOR, particularmente con dosis más altas de GOLTOR, pueden tener un mayor riesgo de miopatía. Si GOLTOR se coadministra con un inhibidor moderado de CYP3A4 (agentes que aumentan el AUC aproximadamente de 2 a 5 veces), puede ser necesario un ajuste de dosis. Para algunos inhibidores moderados del CYP3A4, por ejemplo, diltiazem, se recomienda una dosis máxima de 10/20 mg de GOLTOR (ver sección 4.2).
No se ha estudiado la seguridad y eficacia de GOLTOR administrado con fibratos. Existe un mayor riesgo de miopatía cuando se usa el uso concomitante de simvastatina y fibratos (especialmente gemfibrozilo). Por lo tanto, el uso concomitante de GOLTOR y gemfibrozilo está contraindicado (ver sección 4.3). y no se recomienda el uso concomitante con otros fibratos (ver sección 4.5).
Enzimas del hígado
En estudios de dosis de combinación controlada en los que los pacientes fueron tratados con ezetimiba y simvastatina, se observaron elevaciones consecutivas de las transaminasas (≥3 veces el límite superior de la normalidad [LSN]) (ver sección 4.8).
En un ensayo clínico controlado en el que más de 9.000 pacientes con enfermedad renal crónica fueron aleatorizados para recibir GOLTOR 10/20 mg al día (n = 4.650) o placebo (n = 4.620) (período de seguimiento medio de 4,9 años), la incidencia de Las elevaciones consecutivas de las transaminasas (> 3 veces el LSN) fueron del 0,7% para GOLTOR y del 0,6% para placebo (ver sección 4.8).
Se recomienda realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento con GOLTOR y posteriormente cuando esté clínicamente indicado. Los pacientes titulados a la dosis de 10 mg / 80 mg deben someterse a una prueba adicional antes de la titulación, 3 meses después de la titulación a la dosis de 10 mg / 80 mg y periódicamente a partir de entonces (p. Ej., Cada seis meses) durante el primer año de tratamiento. Se debe prestar especial atención a los pacientes que desarrollen elevaciones de las transaminasas séricas y, en estos pacientes, los análisis de sangre deben repetirse rápidamente y realizarse con mayor frecuencia a partir de entonces. Si los niveles de transaminasas muestran evidencia de progresión, particularmente si aumentan a 3 veces el LSN y son persistentes, se debe suspender el tratamiento farmacológico. Tenga en cuenta que ALT puede surgir del músculo, por lo tanto, un aumento en ALT y CK puede indicar miopatía (ver arriba Miopatía / rabdomiólisis).
Ha habido informes poco frecuentes después de la comercialización de insuficiencia hepática mortal y no mortal en pacientes que toman estatinas, incluida simvastatina. Si durante el tratamiento con GOLTOR se produce una lesión hepática grave con síntomas clínicos y / o hiperbilirrubinemia o ictericia, suspenda el tratamiento inmediatamente. Si no se encuentra una etiología alternativa, no reinicie la terapia con GOLTOR.
GOLTOR debe usarse con precaución en pacientes que consumen cantidades significativas de alcohol.
Insuficiencia hepática
Debido a los efectos desconocidos del aumento de la exposición a ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, no se recomienda GOLTOR (ver sección 5.2).
Diabetes mellitus
Alguna evidencia sugiere que las estatinas, como efecto de clase, aumentan la glucosa en sangre y en algunos pacientes, con alto riesgo de desarrollar diabetes, pueden inducir un nivel de hiperglucemia tal que la terapia antidiabética sea apropiada.
Sin embargo, este riesgo se ve compensado por la reducción del riesgo vascular con el uso de estatinas y, por lo tanto, no debería ser una razón para interrumpir el tratamiento con estatinas.
Los pacientes con riesgo (glucosa en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol / L, IMC> 30 kg / m2, niveles elevados de triglicéridos, hipertensión) deben ser controlados tanto clínica como bioquímicamente de acuerdo con las directrices nacionales.
Pacientes pediátricos (de 10 a 17 años)
Se evaluó la seguridad y eficacia de ezetimiba coadministrado con simvastatina en pacientes de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigótica en un ensayo clínico controlado en niños adolescentes (estadio II de Tanner o superior) y en niñas. al menos un año.
En este estudio controlado limitado, generalmente no hubo ningún efecto sobre el crecimiento o la maduración sexual en los niños o niñas adolescentes, ni ningún efecto sobre la duración del ciclo menstrual en las niñas. Sin embargo, no se han estudiado los efectos de ezetimiba durante un período de tratamiento> 33 semanas sobre el crecimiento y la maduración sexual (ver secciones 4.2 y 4.8).
No se ha estudiado la seguridad y eficacia de ezetimiba coadministrado con dosis de simvastatina superiores a 40 mg al día en pacientes pediátricos de 10 a 17 años.
Ezetimiba no se ha estudiado en pacientes menores de 10 años ni en niñas antes de la menarquia (ver secciones 4.2 y 4.8).
No se ha estudiado la eficacia a largo plazo del tratamiento con ezetimiba en pacientes menores de 17 años para reducir la morbilidad y la mortalidad en adultos.
manojos
No se ha establecido la seguridad y eficacia de ezetimiba administrada con fibratos (ver arriba y las secciones 4.3 y 4.5).
Anticoagulantes
Si se agrega GOLTOR a warfarina, otro anticoagulante cumarínico o fluindiona, se debe controlar adecuadamente el índice normalizado internacional (ver sección 4.5).
Enfermedad pulmonar intersticial
Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial con algunas estatinas, incluida simvastatina, especialmente con tratamiento a largo plazo (ver sección 4.8). Los síntomas pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro de la salud general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado una enfermedad pulmonar intersticial, se debe suspender la terapia con GOLTOR.
Excipientes
Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Interacciones farmacodinámicas
Interacciones con medicamentos hipolipemiantes que pueden causar miopatía cuando se administran solos
El riesgo de miopatía, incluida rabdomiólisis, aumenta durante la administración concomitante de simvastatina con fibratos. Además, una "interacción farmacocinética de simvastatina con gemfibrozil provoca un aumento en los niveles plasmáticos de simvastatina (ver más abajo, Interacciones farmacocinéticas y secciones 4.3 y 4.4). Se han asociado casos raros de miopatía / rabdomiólisis con la administración concomitante de simvastatina y dosis modificadoras de lípidos de niacina (≥ 1 g / día) (ver sección 4.4).
Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol en la bilis, dando lugar a colelitiasis En un estudio preclínico en perros, ezetimiba aumentó el colesterol en la bilis de la vesícula biliar (ver sección 5.3). Aunque se desconoce la relevancia de estos datos preclínicos para los seres humanos, no se recomienda la administración concomitante de GOLTOR con fibratos (ver sección 4.4).
Interacciones farmacocinéticas
Las recomendaciones de prescripción para los agentes que interactúan se resumen en la siguiente tabla (se incluyen más detalles en el texto; ver también las secciones 4.2, 4.3 y 4.4).
Efectos de otros medicamentos sobre GOLTOR
GOLTOR
Niacina: En un estudio de 15 adultos sanos, el uso concomitante de GOLTOR (10 mg / 20 mg al día durante 7 días) produjo un pequeño aumento en los valores medios de AUC de niacina (22%) y ácido nicotinúrico (19%), dado como tabletas de liberación prolongada NIASPAN (1,000 mg durante 2 días y 2,000 mg durante 5 días tomados después de un desayuno bajo en grasas). En el mismo estudio, el uso concomitante de NIASPAN dio como resultado un ligero aumento en los valores medios del AUC de ezetimiba (9%), ezetimiba total (26%), simvastatina (20%) y simvastatina ácida (35%) (ver secciones 4.2 y 4.4).
No se han realizado estudios de interacciones medicamentosas con dosis más altas de simvastatina.
Ezetimiba
Antiácidos: La administración concomitante de antiácidos disminuyó la tasa de absorción de ezetimiba pero no tuvo ningún efecto sobre la biodisponibilidad de ezetimiba. Esta disminución en la tasa de absorción no se considera clínicamente significativa.
Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina disminuyó el área media bajo la curva (AUC) de ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba-glucurónido) en aproximadamente un 55%. La reducción adicional del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) debido a la adición de GOLTOR a la colestiramina puede verse disminuida por esta interacción (ver sección 4.2).
Ciclosporina: En un estudio de ocho pacientes postrasplante renal con aclaramiento de creatinina> 50 ml / min a dosis estables de ciclosporina, la administración de una dosis única de 10 mg de ezetimiba resultó en un aumento de 3,4 veces (rango de 2,3 - 7,9 veces) de la dosis de ciclosporina. AUC media de ezetimiba total en comparación con una población de control sana de otro estudio tratado con ezetimiba solo (n = 17). En un estudio diferente, un paciente trasplantado con insuficiencia renal grave tratado con ciclosporina y varios otros medicamentos, mostró un aumento de 12 veces mayor "exposición total" a ezetimiba en comparación con los controles relacionados tratados con ezetimiba solo. En un estudio cruzado de dos períodos, de doce sujetos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días con 100 mg de ciclosporina en dosis única el día 7 resultó en un aumento medio del 15% en el AUC de ciclosporina (rango de uno Disminución del 10% y aumento del 51%) en comparación con una dosis única de 100 mg de ciclosporina sola. No se han realizado estudios controlados sobre el efecto de la administración concomitante de ezetimiba sobre la exposición a ciclosporina en pacientes con trasplante renal. La administración concomitante de GOLTOR y ciclosporina está contraindicada (ver sección 4.3).
manojos: La administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozil aumentó las concentraciones totales de ezetimiba aproximadamente 1,5 y 1,7 veces, respectivamente. Aunque estos aumentos no se consideran clínicamente significativos, la administración concomitante de GOLTOR con gemfibrozilo está contraindicada y no se recomienda con otros fibratos (ver secciones 4.3 y 4.4).
Simvastatina
La simvastatina es un sustrato del citocromo P450 3A4. Los inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiólisis al aumentar la concentración de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en plasma durante la terapia con simvastatina. Dichos inhibidores incluyen itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir y nefazodona. La telitromicina provocó un aumento de 11 veces en la exposición al ácido de simvastatina.
Está contraindicada la combinación con itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (p. Ej., Nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona, así como con gemfibrozil y ciclospor 4.3). Si el tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A4 (agentes que aumentan el AUC aproximadamente 5 veces o más) es inevitable, se debe interrumpir el tratamiento con GOLTOR (y se debe considerar el uso de otra estatina) durante el curso del tratamiento. Se debe tener precaución al combinar GOLTOR. con algunos otros inhibidores de CYP3A4 menos potentes: fluconazol, verapamilo o diltiazem (ver secciones 4.2 y 4.4).
Fluconazol: Se han notificado casos raros de rabdomiólisis asociada con la administración concomitante de simvastatina y fluconazol. (ver sección 4.4).
Ciclosporina: el riesgo de miopatía / rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de ciclosporina con GOLTOR; por lo tanto, el uso con ciclosporina está contraindicado (ver secciones 4.3 y 4.4) .Aunque el mecanismo no se comprende completamente, se ha demostrado que la ciclosporina aumenta el AUC de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. CYP3A4 y / o OATP1B1.
Danazol: el riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de danazol con GOLTOR; por tanto, el uso con danazol está contraindicado (ver secciones 4.3 y 4.4).
Gemfibrozil: gemfibrozil aumenta 1,9 veces el AUC del metabolito ácido de simvastatina, posiblemente debido a la inhibición de la glucuronidación y / o OATP1B1 (ver secciones 4.3 y 4.4). La administración concomitante con gemfibrozilo está contraindicada.
Acido fusidico
El riesgo de miopatía, incluida rabdomiólisis, puede aumentar con la administración concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. La coadministración de esta combinación puede causar un aumento de las concentraciones plasmáticas de ambos agentes. El mecanismo de esta interacción (ya sea farmacodinámico o farmacocinético, o ambos) aún se desconoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluidas algunas muertes) en pacientes que recibieron esta combinación. Si se requiere tratamiento con ácido fusídico, se debe interrumpir el tratamiento con GOLTOR mientras dure el tratamiento con ácido fusídico (ver sección 4.4).
Amiodarona: el riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de amiodarona con simvastatina (ver sección 4.4). En un estudio clínico, se notificó miopatía en el 6% de los pacientes tratados con simvastatina 80 mg y amiodarona. Por lo tanto, la dosis de GOLTOR no debe exceder los 10 mg / 20 mg por día en pacientes que reciben terapia concomitante con amiodarona.
Bloqueadores de los canales de calcio
• Verapamilo: El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de verapamilo con simvastatina 40 mg u 80 mg (ver sección 4.4).
En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de simvastatina con verapamilo dio como resultado un aumento de 2,3 veces en la exposición al ácido de simvastatina, presumiblemente debido, en parte, a la inhibición de CYP3A4. Por lo tanto, la dosis de GOLTOR no debe exceder los 10 mg / 20 mg por día en pacientes que reciben terapia concomitante con verapamilo.
• Diltiazem: El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de diltiazem con simvastatina 80 mg (ver sección 4.4). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de diltiazem y simvastatina provocó un aumento de 2,7 veces en la exposición al ácido de simvastatina, posiblemente debido a la inhibición de CYP3A4. Por lo tanto, la dosis de GOLTOR no debe exceder los 10 mg / 20 mg por día en pacientes que reciben terapia concomitante con diltiazem.
• Amlodipino
Los pacientes en tratamiento concomitante con amlodipino y simvastatina tienen un mayor riesgo de miopatía. En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de amlodipino provocó un aumento de 1,6 veces en la exposición al ácido de simvastatina, por lo que la dosis de GOLTOR no debe exceder los 10 mg / 20 mg al día en pacientes que reciben amlodipino de forma concomitante.
Inhibidores moderados de CYP3A4
Los pacientes que toman otros medicamentos que se sabe que tienen un efecto inhibidor moderado sobre CYP3A4 cuando se usan concomitantemente con GOLTOR, particularmente con dosis más altas de GOLTOR, pueden tener un mayor riesgo de miopatía (ver sección 4.4).
Inhibidores de la proteína de transporte OATP1B1
El ácido de simvastatina es un sustrato de la proteína de transporte OATP1B1. La administración concomitante de medicamentos que son inhibidores de la proteína de transporte OATP1B1 puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de ácido simvastatina y un aumento del riesgo de miopatía (ver secciones 4.3 y 4.4).
Jugo de uva: El jugo de toronja inhibe el citocromo P450 3A4. La ingesta concomitante de simvastatina y grandes cantidades (más de un litro por día) de jugo de toronja resultó en un aumento de 7 veces en la exposición al ácido de simvastatina. La ingesta de 240 ml de zumo de pomelo por la mañana y de simvastatina por la noche también se ha multiplicado por 1,9, por lo que debe evitarse la ingesta de zumo de pomelo durante el tratamiento con GOLTOR.
Colchicina: Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis con la administración concomitante de colchicina y simvastatina, en pacientes con insuficiencia renal. Se recomienda un estrecho seguimiento clínico de los pacientes que toman esta combinación.
Rifampicina: Dado que la rifampicina es un potente inductor de CYP3A4, los pacientes que se someten a un tratamiento con rifampicina a largo plazo (por ejemplo, el tratamiento de la tuberculosis) pueden experimentar una pérdida de eficacia de simvastatina. En un estudio farmacocinético en voluntarios sanos, el área bajo la curva de concentración plasmática (AUC) para el ácido de simvastatina se redujo en un 93% con la administración concomitante de rifampicina.
NiacinaSe han observado casos de miopatía / rabdomiólisis con simvastatina coadministrada con dosis modificadoras de lípidos de niacina (≥ 1 g / día) (ver sección 4.4).
Efectos de GOLTOR sobre la farmacocinética de otros medicamentos
Ezetimiba
En estudios preclínicos, se ha demostrado que ezetimiba no induce las enzimas del citocromo P450 involucradas en el metabolismo de fármacos. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre ezetimiba y fármacos sujetos a metabolismo por los citocromos P450 1A2, 2D6. 2C8, 2C9 y 3A4, o N- acetiltransferasa.
Anticoagulantes: En un estudio en doce hombres adultos sanos, la administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de warfarina y el tiempo de protrombina. Sin embargo, ha habido informes posteriores a la comercialización de aumentos en el índice internacional normalizado en pacientes que habían agregado ezetimiba a warfarina o fluindiona. Si se agrega GOLTOR a warfarina u otro anticoagulante cumarínico, o fluindiona, el INR debe controlarse adecuadamente ( ver sección 4.4).
Simvastatina
Simvastatina no tiene ningún efecto inhibidor sobre el citocromo P450 3A4. Por tanto, no se espera una acción de simvastatina sobre las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas a través del citocromo P450 3A4.
Anticoagulantes orales: en dos estudios clínicos, uno en voluntarios normales y el otro en pacientes hipercolesterolémicos, simvastatina 20-40 mg / día potenció moderadamente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos; el tiempo de protrombina informado como índice normalizado internacional (INR) aumentó desde un valor inicial de 1,7 a 1,8 y desde un valor inicial de 2,6 a 3,4 en los voluntarios y los pacientes del estudio, respectivamente. Se han notificado casos muy raros de INR elevado. En pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos, se debe determinar el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con GOLTOR y con suficiente frecuencia durante las primeras etapas de la terapia para garantizar que no se produzca una alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez que se ha documentado un tiempo de protrombina estable, se pueden controlar los tiempos de protrombina a los intervalos recomendados de forma rutinaria para los pacientes que toman anticoagulantes cumarínicos. Si se cambia la dosis de GOLTOR o se interrumpe la administración, se debe repetir el mismo procedimiento. La terapia con simvastatina no se ha asociado con hemorragias o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no reciben terapia anticoagulante.
04.6 Embarazo y lactancia
El embarazo
La aterosclerosis es un proceso crónico y la interrupción rutinaria de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debe tener un impacto insignificante en el riesgo a largo plazo asociado con la hipercolesterolemia primaria.
GOLTOR
GOLTOR está contraindicado durante el embarazo. No se dispone de datos clínicos sobre el uso de GOLTOR durante el embarazo Los estudios en animales en terapia combinada han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).
Simvastatina
No se ha establecido la seguridad de simvastatina en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios clínicos controlados con simvastatina en mujeres embarazadas. Ha habido informes raros de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sin embargo, en un análisis prospectivo de aproximadamente 200 embarazos expuestos durante el primer trimestre a simvastatina u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamente relacionado, la incidencia de anomalías congénitas fue comparable a la observada en la población general. Este número de embarazos fue estadísticamente suficiente para descartar un aumento de anomalías congénitas de 2,5 veces o más que la incidencia basal.
Aunque no hay evidencia de que la incidencia de anomalías congénitas en la descendencia de pacientes tratados con simvastatina u otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa estrechamente relacionados difiera de la observada en la población general, el tratamiento de las madres con simvastatina puede reducir los niveles fetales de mevalonato, un precursor de la biosíntesis del colesterol. Por este motivo, GOLTOR no debe utilizarse en mujeres que estén embarazadas, que deseen quedar embarazadas o sospechen estarlo. El tratamiento con GOLTOR debe suspenderse durante el embarazo o hasta que no se haya determinado que la mujer no está embarazada (ver sección 4.3).
Ezetimiba
No hay datos sobre el uso de ezetimiba durante el embarazo.
Hora de la comida
GOLTOR está contraindicado durante la lactancia Los estudios en ratas han demostrado que ezetimiba se excreta en la leche. Se desconoce si los componentes activos de GOLTOR se excretan en la leche materna (ver sección 4.3).
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, sin embargo, al conducir o utilizar máquinas debe tenerse en cuenta que se han notificado mareos.
04.8 Efectos indeseables
La seguridad de GOLTOR (o la coadministración de ezetimiba y simvastatina equivalente a GOLTOR) se ha evaluado en aproximadamente 12.000 pacientes en estudios clínicos.
Las frecuencias de las reacciones adversas se clasifican de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes ≥ 1/100,
Se observaron las siguientes reacciones adversas en pacientes tratados con GOLTOR (N = 2.404) y con mayor incidencia que el placebo (N = 1.340).
Las siguientes reacciones adversas se observaron en pacientes tratados con GOLTOR (N = 9.595) y con una mayor incidencia que las estatinas una vez administradas (N = 8.883).
Pacientes pediátricos (de 10 a 17 años)
En un estudio realizado en pacientes adolescentes (de 10 a 17 años de edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (n = 248), se observaron elevaciones de ALT y / o AST (≥ 3 X LSN, consecutivas) en el 3% (4 pacientes) de pacientes del grupo de ezetimiba / simvastatina versus 2% (2 pacientes) de los pacientes del grupo de monoterapia con simvastatina; los porcentajes de aumento de los valores de CPK (≥ 10 X LSN) fueron del 2% (2 pacientes) y del 0%, respectivamente. No se han notificado casos de miopatía.
Este estudio no fue adecuado para comparar reacciones adversas a medicamentos raras.
Pacientes con enfermedad renal crónica
En el Estudio de protección cardíaca y renal (SHARP) (ver sección 5.1), en el que participaron más de 9.000 pacientes tratados con GOLTOR 10/20 mg al día (n = 4.650) o placebo (n = 4.620), los perfiles de seguridad fueron comparables durante una período de seguimiento medio de 4,9 años. En este estudio, solo se registraron los eventos adversos graves y las interrupciones debidas a cualquier evento adverso. Las tasas de interrupción debido a eventos adversos fueron comparables (10,4% en pacientes tratados con GOLTOR, 9,8% en pacientes tratados con placebo). La incidencia de miopatía / rabdomiólisis fue del 0,2% en los pacientes tratados con GOLTOR y del 0,1% en los pacientes tratados con placebo. Se produjeron aumentos consecutivos de las transaminasas (> 3x LSN) en el 0,7% de los pacientes. Los pacientes tratados con GOLTOR frente al 0,6% de los tratados con placebo En este estudio, no hubo aumentos estadísticamente significativos en la incidencia de eventos adversos preespecificados, incluido el cáncer (9,4% para GOLTOR, 9,5% para placebo), hepatitis, colecistectomía o complicaciones de cálculos biliares o pancreatitis.
Investigaciones diagnósticas
En los estudios de dosificación combinada, la incidencia de elevaciones clínicamente importantes de las transaminasas séricas (ALT y / o AST ≥ 3 X LSN, valores consecutivos) fue del 1,7% en pacientes tratados con GOLTOR. Estas elevaciones fueron generalmente asintomáticas, no asociadas con colestasis y regresaron hasta el valor basal después de la interrupción del tratamiento o durante el curso del tratamiento (ver sección 4.4).
Se observaron aumentos clínicamente relevantes en la CK (≥ 10 X LSN) en el 0,2% de los pacientes tratados con GOLTOR.
Experiencia poscomercialización
Se han notificado las siguientes reacciones adversas adicionales en el uso poscomercialización con GOLTOR o en ensayos clínicos o durante el uso poscomercialización con uno de los componentes individuales.
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático: trombocitopenia; anemia
Trastornos del sistema nervioso: neuropatía periférica; deterioro de la memoria
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: tos; disnea enfermedad pulmonar intersticial (ver sección 4.4)
Trastornos gastrointestinales: estreñimiento; pancreatitis; gastritis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: alopecia; eritema multiforme; reacciones de hipersensibilidad, que incluyen erupción cutánea, urticaria, anafilaxia, angioedema
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: calambres musculares; miopatía * (incluida miositis); rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda (ver sección 4.4); tendinopatía, a veces complicada por ruptura
* En un ensayo clínico, la miopatía se produjo con frecuencia en pacientes tratados con simvastatina 80 mg / día en comparación con pacientes tratados con 20 mg / día (1,0% frente a 0,02%, respectivamente) (ver secciones 4.4 y 4.5).
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: disminución del apetito.
Trastornos vasculares: sofocos; hipertensión
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: dolor
Trastornos hepatobiliares: hepatitis / ictericia; insuficiencia hepática fatal y no fatal; colelitiasis; colecistitis
Trastornos del aparato reproductor y de la mama: disfunción eréctil
Trastornos psiquiátricos: depresión, insomnio.
En raras ocasiones se ha informado síndrome de hipersensibilidad aparente, incluidos algunos de los siguientes: angioedema, síndrome similar al lupus, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación globular, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, sofocos, sibilancias y malestar.
Exploraciones complementarias: fosfatasa alcalina elevada; prueba de función hepática anormal.
Se han notificado aumentos de la HbA1c y de los niveles de glucosa sérica en ayunas con las estatinas, incluida la simvastatina.
Ha habido informes raros post-comercialización de deterioro cognitivo (p. Ej., Pérdida de memoria, olvido, amnesia, deterioro de la memoria, confusión) asociados con el uso de estatinas, incluida simvastatina. Los informes generalmente no fueron graves y reversibles después de la interrupción del tratamiento con estatinas. con tiempos variables para la aparición de los síntomas (1 día a años) y la resolución de los síntomas (mediana de 3 semanas).
Se han informado los siguientes eventos adversos adicionales con algunas estatinas:
• Alteraciones del sueño, incluidas las pesadillas
• Disfunción sexual
• Diabetes mellitus: la frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol / L, IMC> 30 kg / m2, niveles elevados de triglicéridos, antecedentes de hipertensión).
04.9 Sobredosis
GOLTOR
En caso de sobredosis, deben emplearse medidas sintomáticas y de soporte. La administración concomitante de ezetimiba (1.000 mg / kg) y simvastatina (1.000 mg / kg) fue bien tolerada en estudios de toxicidad oral aguda en ratones y ratas. No se observaron signos clínicos de toxicidad en estos animales. La DL50 oral estimada para ambas especies fue ezetimiba ≥ 1.000 mg / kg / simvastatina ≥ 1.000 mg / kg.
Ezetimiba
En estudios clínicos, la administración de ezetimiba, 50 mg / día a 15 sujetos sanos hasta por 14 días, o 40 mg / día a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria hasta por 56 días, fue generalmente bien tolerada. Se han notificado pocos casos de sobredosis; la mayoría de ellos no se asociaron con efectos secundarios. Los efectos secundarios notificados no fueron graves. En animales, no se observó toxicidad después de dosis orales únicas de 5.000 mg / kg de ezetimiba en ratas y ratones y de 3.000 mg / kg en perros.
Simvastatina
Se han notificado pocos casos de sobredosis; la dosis máxima tomada fue de 3,6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la HMG-CoA reductasa en combinación con otros agentes farmacológicos que modifican el perfil lipídico.
Código ATC: C10BA02.
GOLTOR (ezetimiba / simvastatina) es un producto hipolipemiante que inhibe selectivamente la absorción intestinal de colesterol y esteroles vegetales relacionados e inhibe la síntesis endógena de colesterol.
Mecanismo de acción:
GOLTOR
El colesterol plasmático se deriva de la absorción intestinal y la síntesis endógena GOLTOR contiene ezetimiba y simvastatina, dos compuestos hipolipemiantes con mecanismos de acción complementarios. GOLTOR reduce los niveles elevados de colesterol total (total-C), LDL-C, apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos (TG), colesterol de lipoproteínas de no alta densidad (C-no HDL) y aumenta el colesterol de alto lipoproteína de densidad (HDL-C) mediante la doble inhibición de la absorción y síntesis de colesterol.
Ezetimiba
Ezetimiba inhibe la absorción intestinal de colesterol. Ezetimiba es activo por vía oral y tiene un mecanismo de acción que difiere del de otras clases de sustancias reductoras del colesterol (p. Ej., Estatinas, secuestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados del ácido fíbrico y estanoles vegetales). El objetivo molecular de ezetimiba es el transportador de esteroles , Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de la captación intestinal de colesterol y fitoesteroles.
Ezetimiba se localiza a nivel del borde en cepillo del intestino delgado e inhibe la absorción de colesterol, provocando una disminución en el paso del colesterol intestinal al hígado; las estatinas reducen la síntesis de colesterol en el hígado y estos dos mecanismos distintos producen una reducción complementaria del colesterol. En un estudio clínico de 2 semanas de 18 pacientes hipercolesterolémicos, ezetimiba inhibió la absorción intestinal de colesterol en un 54% en comparación con el placebo.
Se realizaron una serie de estudios preclínicos para determinar la selectividad de ezetimiba en la inhibición de la absorción de colesterol. Ezetimiba inhibió la absorción de colesterol [14C] sin efecto sobre la absorción de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol, o vitaminas liposolubles A y D.
Simvastatina
Después de la ingestión oral, simvastatina, que es una lactona inactiva, se hidroliza en el hígado a la correspondiente forma activa de beta-hidroxiácido, que tiene una potente actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa (3-hidroxi-3metilglutaril CoA reductasa). Esta enzima cataliza la conversión de HMG-CoA en mevalonato, un paso temprano y limitante en la biosíntesis del colesterol.
Se ha demostrado que la simvastatina reduce las concentraciones normales y elevadas de LDL-C. La LDL se forma a partir de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y se cataboliza principalmente por el receptor de LDL de alta afinidad (C-VLDL) y la inducción del receptor de LDL, lo que conduce a una reducción de la producción y un aumento del catabolismo de LDL-C. La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente durante el tratamiento con simvastatina. Simvastatina también aumenta moderadamente el C-HDL y reduce los TG plasmáticos. Como resultado de estas alteraciones, las relaciones entre colesterol total / C-HDL y C-LDL / C-HDL se reducen.
ESTUDIOS CLÍNICOS
En ensayos clínicos controlados, GOLTOR redujo significativamente el C-total, C-LDL, Apo B, TG y C-no-HDL, y aumentó el C-HDL en pacientes con hipercolesterolemia.
Hipercolesterolemia primaria
En un estudio doble ciego controlado con placebo de 8 semanas, 240 pacientes con hipercolesterolemia que ya estaban en monoterapia con simvastatina y que no habían logrado alcanzar la meta de LDL-C de acuerdo con el Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP) (de 2, 6 a 4.1 mmol / l [100 a 160 mg / dl dependiendo de las características basales) fueron aleatorizados para recibir ezetimiba 10 mg o placebo además de su terapia preexistente con simvastatina. más pacientes aleatorizados a ezetimiba administrado con simvastatina alcanzaron el objetivo de LDL-C en el punto final del estudio en comparación con los pacientes aleatorizados a placebo administrado concomitantemente con simvastatina, 76% y 21,5%, respectivamente.
Las reducciones correspondientes en el C-LDL para ezetimiba o placebo administrados concomitantemente con simvastatina fueron significativamente diferentes (27% y 3%, respectivamente).
Además, ezetimiba, administrado de forma concomitante con la terapia con simvastatina, disminuyó significativamente el C total, Apo B, TG en comparación con el placebo administrado concomitantemente con simvastatina.
En un estudio multicéntrico doble ciego de 24 semanas, 214 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con tiazolidinedionas (rosiglitazona y pioglitazona) durante un mínimo de 3 meses y simvastatina 20 mg durante un mínimo de 6 semanas con un LDL-C medio de 2,4 mmol / l (93 mg / dl), fueron aleatorizados para recibir simvastatina 40 mg o la administración concomitante de principios activos equivalentes a GOLTOR 10 mg / 20 mg. GOLTOR 10 mg / 20 mg fue significativamente más eficaz que duplicar la dosis de simvastatina a 40 mg para reducir aún más el C-LDL (-21% y 0%, respectivamente), el C-total (-14% y -1%, respectivamente), ApoB (-14% y -2%, respectivamente), y C-no HDL (-20% y -2%, respectivamente) sobre las reducciones observadas con simvastatina 20 mg. Los resultados para HDL-C y TG entre los dos Los grupos de tratamiento no fueron significativamente diferentes y los resultados no se vieron influenciados por el tipo de tratamiento con tiazolidinedionas.
La eficacia de las diferentes concentraciones de GOLTOR (10 mg / 10 mg a 10 mg / 80 mg / día) se demostró en un estudio multicéntrico, controlado con placebo, doble ciego y de 12 semanas que incluyó todas las dosis disponibles de GOLTOR y todas las dosis relacionadas de simvastatina.
Al comparar los pacientes tratados con todas las dosis de GOLTOR con los pacientes tratados con todas las dosis de simvastatina, GOLTOR redujo significativamente el C total, el C-LDL y los TG (ver Tabla 1) y también la Apo B (-42% y -29%, respectivamente) , no HDL-C (-49% y -34%, respectivamente) y proteína C reactiva (-33% y -9%, respectivamente). Los efectos de GOLTOR sobre el HDL-C fueron similares a los efectos observados con simvastatina. Un "análisis adicional mostró que GOLTOR aumentó significativamente el HDL-C en comparación con el placebo.
tabla 1
Respuesta a GOLTOR en pacientes con hipercolesterolemia primaria
(cambio medio un% del valor inicial en ausencia de tratamientob)
a Para los triglicéridos, el% de desviación media del valor inicial
b Basal: no en el tratamiento farmacológico para reducir los lípidos
c Las dosis combinadas de GOLTOR (10 / 10-10 / 80) redujeron significativamente el C-total, el C-LDL y los TG, en comparación con la simvastatina, y aumentaron significativamente el C-HDL en comparación con el placebo.
En un estudio de diseño similar, los resultados para todos los parámetros de lípidos fueron generalmente consistentes. En un análisis combinado de estos dos estudios, la respuesta de lípidos a GOLTOR fue similar en pacientes con niveles de TG superiores o inferiores a 200 mg / dL.
En un ensayo clínico controlado multicéntrico, doble ciego (ENHANCE), 720 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica fueron aleatorizados para recibir ezetimiba 10 mg en combinación con simvastatina 80 mg (n = 357) o simvastatina 80 mg (n = 363) durante 2 años. El objetivo principal del estudio fue investigar el efecto de la terapia combinada ezetimiba / simvastatina en el grosor de la túnica íntima y media (GIM) de la arteria carótida en comparación con la simvastatina sola. El impacto de este marcador aún no se ha demostrado. de morbilidad y mortalidad cardiovascular.
El criterio de valoración principal, el cambio de IMT medio de los seis segmentos carotideos, no fue significativamente diferente (p = 0,29) entre los dos grupos de tratamiento según las mediciones de ultrasonido en modo B. Con ezetimiba 10 mg en combinación con simvastatina 80 mg o simvastatina 80 mg sola, el grosor de la túnica íntima y medial aumentó en 0,0111 mm y 0,0058 mm, respectivamente, durante los 2 años de duración del estudio (al inicio, la medición del IMT carotídeo medio fue 0,68 mm y 0,69 mm, respectivamente).
Ezetimiba 10 mg en combinación con simvastatina 80 mg redujo el LDL-C, total-C, Apo B y TG significativamente más que simvastatina 80 mg. Para los dos grupos de tratamiento, el aumento porcentual de C-HDL fue similar. Las reacciones adversas notificadas con ezetimiba 10 mg en combinación con simvastatina 80 mg fueron coherentes con su perfil de seguridad conocido.
GOLTOR contiene simvastatina. En dos grandes ensayos clínicos controlados con placebo, Estudio escandinavo de supervivencia con simvastatina (20-40 mg n = 4444 pacientes) e Estudio de protección cardíaca (40 mg; N = 20536 pacientes), se evaluó el efecto de la terapia con simvastatina en pacientes con alto riesgo de eventos coronarios debido a enfermedad coronaria en curso, diabetes, enfermedad vascular periférica, antecedentes de accidente cerebrovascular u otra enfermedad cerebrovascular. ha demostrado reducir: el riesgo de mortalidad global mediante la reducción de las muertes por cardiopatía coronaria; el riesgo de infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular; y la necesidad de cirugía con procedimientos de revascularización coronaria y no coronaria.
El Estudio de la eficacia de las reducciones adicionales del colesterol y la homocisteína (SEARCH) evaluó el efecto del tratamiento con simvastatina 80 mg frente a 20 mg (mediana de seguimiento de 6,7 años) sobre los episodios vasculares mayores (EVM; definidos como trastornos cardíacos isquémicos mortales). enfermedad, infarto de miocardio no fatal, procedimiento de revascularización coronaria, ictus no fatal o fatal, o procedimiento de revascularización periférica) en 12.064 pacientes con antecedentes de infarto de miocardio. No hubo diferencia significativa en la incidencia de EVM entre 2 grupos; simvastatina 20 mg (n = 1553; 25,7%) frente a simvastatina 80 mg (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, IC del 95%: 0,88 a 1, 01. La diferencia absoluta en el nivel de LDL-C entre los dos grupos durante el El curso del estudio fue de 0,35 ± 0,01 mmol / L. Los perfiles de seguridad fueron similares entre los dos grupos de tratamiento excepto por la "incidencia de miopatía que fue aproximadamente del 1,0% para los pacientes tratados con simvastatina 80 mg en comparación con 0,02% para los pacientes tratados con 20 mg. Aproximadamente la mitad de estos casos de miopatía ocurrieron durante el primer año de tratamiento. La incidencia de miopatía durante cada año posterior de tratamiento fue aproximadamente del 0,1%.
Se ha demostrado que GOLTOR reduce los eventos cardiovasculares importantes en pacientes con enfermedad renal crónica; sin embargo, no se ha establecido definitivamente un aumento en el beneficio de GOLTOR sobre la morbilidad y la mortalidad cardiovascular en comparación con el demostrado para la simvastatina.
Estudios clínicos en pacientes pediátricos (de 10 a 17 años)
En un estudio multicéntrico, doble ciego y controlado, 142 niños (estadio II de Tanner y superior) y 106 niñas posmenarquia, de 10 a 17 años (edad media 14,2 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (IF heterocigoto) con LDL-C basal Se aleatorizaron valores entre 4,1 y 10,4 mmol / L a ezetimiba 10 mg coadministrados con simvastatina (10, 20 o 40 mg) o simvastatina (10, 20 o 40 mg) sola durante 6 semanas, ezetimiba y simvastatina 40 mg co -administrado o simvastatina 40 mg sola durante las siguientes 27 semanas, y luego ezetimiba y simvastatina (10 mg, 20 mg o 40 mg) coadministrados en etiqueta abierta durante 20 semanas.
En la semana 6, ezetimiba coadministrado con simvastatina (todas las dosis) disminuyó significativamente el C-total (38% frente al 26%), el LDL-C (49% frente al 34%), la Apo B (el 39% frente al 27%) y los HDL-C (47% vs 33%) versus simvastatina sola (todas las dosis). Los resultados fueron similares entre los dos grupos de tratamiento para TG y HDL-C (-17% vs -12% y + 7% vs + 6%, respectivamente En la semana 33, los resultados fueron consistentes con los de la semana 6 y significativamente más pacientes con ezetimiba y simvastatina 40 mg (62%) lograron "el objetivo terapéutico ideal según NCEP AAP (
No se ha estudiado la seguridad y eficacia de ezetimiba coadministrado con dosis de simvastatina superiores a 40 mg al día en pacientes pediátricos de 10 a 17 años. No se ha estudiado la eficacia en pacientes menores de 17 años. Terapia a largo plazo con ezetimiba en la reducción de la morbilidad y la mortalidad en la edad adulta.
Hipercolesterolemia familiar homocigota (IF homocigota)
Se realizó un estudio aleatorizado doble ciego de 12 semanas en pacientes con diagnóstico clínico y / o genotípico de IF homocigota. Se analizaron los datos de un subgrupo de pacientes (n = 14) tratados con simvastatina 40 mg al inicio del estudio. El aumento de la dosis de simvastatina de 40 a 80 mg (n = 5) dio como resultado una disminución del 13% en el C-LDL desde el inicio en comparación con 40 mg de simvastatina. La coadministración de ezetimiba y simvastatina equivalente a GOLTOR (10 mg / 40 mg y 10 mg / 80 mg combinados, n = 9) resultó en una reducción del 23% en el C-LDL desde el inicio en comparación con simvastatina 40 mg. En pacientes administrados conjuntamente con ezetimiba y simvastatina equivalente a GOLTOR (10 mg / 80 mg mg, n = 5 ), se produjo una reducción de LDL-C del 29% con respecto al valor inicial en comparación con simvastatina 40 mg.
Prevención de eventos vasculares mayores en la enfermedad renal crónica (ERC)
El Estudio de protección cardíaca y renal (SHARP) fue un estudio multinacional, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego de 9.438 pacientes con enfermedad renal crónica, un tercio de los cuales estaban en diálisis al inicio del estudio. Se asignó un total de 4.650 pacientes a GOLTOR 10/20 y 4.620 a placebo, y se les dio seguimiento durante una mediana de 4,9 años. Los pacientes tenían una edad media de 62 años y el 63% eran hombres, el 72% caucásicos, el 23% diabéticos y, para los que no estaban en diálisis, la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) media era de 26,5 ml / min. / 1,73 m2. sin criterios de inclusión de estudios basados en lípidos. La media de LDL-C basal fue de 108 mg / dL. Después de un año, incluidos los pacientes que ya no toman el fármaco del estudio, el LDL-C se redujo en un 26% en comparación con el placebo con 20 mg de simvastatina sola y en 38 % por GOLTOR 10/20 mg.
La comparación principal especificada en el protocolo SHARP fue un "análisis por intención de tratar de" eventos vasculares mayores "(EVM; definido como infarto de miocardio no fatal o muerte cardíaca, accidente cerebrovascular o cualquier procedimiento de revascularización) solo en aquellos pacientes inicialmente aleatorizados. a los grupos de GOLTOR (n = 4193) o placebo (n = 4191). Los análisis secundarios incluyeron el mismo compuesto analizado para toda la cohorte aleatorizada (línea de base del estudio o 1 año) a GOLTOR (n = 4650) o placebo (n = 4620) como así como los componentes de este compuesto.
El análisis del criterio de valoración principal mostró que GOLTOR redujo significativamente el riesgo de eventos vasculares importantes (749 pacientes con eventos en el grupo de placebo frente a 639 en el grupo de GOLTOR) con una reducción del riesgo relativo del 16% (p = 0,001).
Sin embargo, el diseño de este estudio no permitió una contribución separada del monocomponente ezetimiba sobre la eficacia para reducir significativamente el riesgo de eventos vasculares mayores en pacientes con ERC.
Los componentes individuales de las MVE en todos los pacientes aleatorizados se muestran en la Tabla 2. GOLTOR redujo significativamente el riesgo de ictus y cualquier revascularización, sin diferencias numéricas significativas a favor de GOLTOR para infarto de miocardio no fatal y muerte cardíaca.
Tabla 2
Eventos vasculares mayores por grupo de tratamiento en todos los pacientes aleatorizados en SHARPa
a Análisis por intención de tratar en todos los pacientes de SHARP aleatorizados a GOLTOR o placebo al inicio del estudio o al año
b MAE; definida como la combinación de infarto de miocardio no mortal, muerte coronaria, accidente cerebrovascular no hemorrágico o cualquier revascularización
La reducción absoluta del colesterol LDL lograda con GOLTOR fue menor entre los pacientes con un LDL-C basal más bajo (
Estenosis aórtica
Simvastatina y ezetimiba para el tratamiento de la estenosis aórtica (SEAS) fue un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo con una duración media de 4,4 años en 1.873 pacientes con estenosis aórtica (EA) asintomática, documentada por la tasa de flujo aórtico máximo medido por Doppler entre 2,5 y 4,0 m / s. Solo se inscribieron pacientes para los que el tratamiento con estatinas no se consideró necesario para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 1: 1 para recibir placebo o ezetimiba 10 mg y simvastatina 40 mg al día en la coadministración.
El criterio de valoración principal fue la combinación de eventos cardiovasculares mayores (ECM) que consistieron en muerte cardiovascular, reemplazo quirúrgico de la válvula aórtica (AVR), insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) resultante de la progresión de la EA, infarto de miocardio no fatal, injerto de derivación de la arteria coronaria (CABG). )), intervención coronaria percutánea (ICP), hospitalización por angina inestable y accidente cerebrovascular no hemorrágico Los criterios de valoración secundarios clave fueron subconjuntos compuestos de las categorías de eventos del criterio de valoración principal.
En comparación con el placebo, ezetimiba / simvastatina 10/40 mg no redujo significativamente el riesgo de ECM. El resultado primario ocurrió en 333 pacientes (35,3%) en el grupo de ezetimiba / simvastatina y en 355 pacientes (38,2%) en el grupo de placebo (cociente de riesgo en el grupo de ezetimiba / simvastatina, 0,96; intervalo de confianza 95%, 0,83 a 1,12; p = 0,59) El reemplazo de la válvula aórtica se realizó en 267 pacientes (28,3%) en el grupo de ezetimiba / simvastatina y en 278 pacientes (29,9%) en el grupo de placebo (cociente de riesgo, 1,00; IC del 95%, 0,84 a 1,18; p = 0,97) Menos pacientes tuvieron eventos cardiovasculares isquémicos en el grupo de ezetimiba / simvastatina (n = 148) en comparación con el grupo de placebo (n = 187) (cociente de riesgo, 0,78; IC del 95%, 0,63 a 0,97; p = 0,02), principalmente debido al menor número de pacientes a los que se les había realizado un injerto de derivación de arteria coronaria.
El cáncer se presentó con mayor frecuencia en el grupo de ezetimiba / simvastatina (105 frente a 70, p = 0,01). La relevancia clínica de esta observación es incierta ya que en el estudio SHARP más grande el número total de pacientes con cualquier tipo de cáncer incidente (438 en el grupo de ezetimiba / simvastatina versus 439 en el grupo de placebo) no fue diferente y por lo tanto el resultado de la SEAS estudio no pudo ser confirmado por SHARP.
05.2 Propiedades farmacocinéticas
No se observaron interacciones farmacocinéticas significativas durante la administración concomitante de ezetimiba y simvastatina.
Absorción :
GOLTOR
GOLTOR es bioequivalente a la administración concomitante de ezetimiba y simvastatina.
Ezetimiba
Después de la administración oral, ezetimiba se absorbe rápida y extensamente conjugado con el glucurónido fenólico farmacológicamente activo (ezetimiba-glucurónido). Las concentraciones plasmáticas máximas medias (Cmax) se observan en 1-2 horas para ezetimiba-glucurónido y 4-12 horas para ezetimiba. No se puede determinar la biodisponibilidad absoluta de ezetimiba ya que el compuesto es prácticamente insoluble en un medio acuoso adecuado para inyección.
La administración concomitante de alimentos (comidas con alto contenido de grasa o sin grasa) no tuvo ningún efecto sobre la biodisponibilidad oral de ezetimiba administrada en comprimidos de 10 mg.
Simvastatina
Se encontró que la disponibilidad del beta - hidroxiácido activo para la circulación sistémica después de una dosis oral de simvastatina era menor del 5% de la dosis, consistente con una extracción hepática extensa de primer paso. Los principales metabolitos de la simvastatina presentes en el plasma humano son? -hidroxiácido y otros cuatro metabolitos activos.
Los perfiles plasmáticos de los inhibidores totales y activos no se modificaron con la administración de simvastatina inmediatamente antes de una comida estándar en comparación con el ayuno.
Distribución :
Ezetimiba
Ezetimiba y ezetimiba-glucurónido se unen en un 99,7% y un 88-92% a las proteínas plasmáticas humanas, respectivamente.
Simvastatina
Tanto la simvastatina como el beta - hidroxiácido se unen a las proteínas plasmáticas humanas (95%).
La farmacocinética de dosis única y múltiple de simvastatina no mostró acumulación de fármaco después de dosis múltiples. En todos los estudios farmacocinéticos anteriores, la concentración máxima de inhibidores se produjo entre 1,3 y 2,4 horas después de la dosis.
Biotransformación :
Ezetimiba
Ezetimiba se metaboliza principalmente en el intestino delgado y el hígado a través de la conjugación de glucurónidos (una reacción de fase II) con excreción biliar posterior. Se observó un metabolismo oxidativo mínimo (una reacción de fase I) en todas las especies evaluadas. La ezetimiba y el glucurónido de ezetimiba son los principales compuestos derivados de fármacos que se encuentran en el plasma, y representan aproximadamente el 10-20% y el 80-90% del fármaco total presente en el plasma, respectivamente. Tanto ezetimiba como ezetimiba-glucurónido se eliminan lentamente. Del plasma con evidencia de ciclo enterohepático significativo La vida media de ezetimiba y ezetimiba-glucurónido es de aproximadamente 22 horas.
Simvastatina
La simvastatina es una lactona inactiva que se hidroliza rápidamente. en vivo en el correspondiente beta - hidroxiácido, un potente inhibidor de la HMG - CoA reductasa La hidrólisis se produce principalmente en el hígado; la tasa de hidrólisis en el plasma humano es muy lenta.
En los seres humanos, la simvastatina se absorbe bien y se extrae rápidamente de primer paso en el hígado, que depende del flujo sanguíneo hepático. El hígado es su principal sitio de acción, con la posterior excreción de sustancias equivalentes en la bilis. Por tanto, la disponibilidad del fármaco activo en la circulación sistémica es baja.
Después de la administración intravenosa del metabolito beta - hidroxiácido, su semivida media fue de 1,9 horas.
Eliminación :
Ezetimiba
Tras la administración oral de ezetimiba 14C (20 mg) en humanos, el ezetimiba total representó aproximadamente el 93% de la radiactividad plasmática total. Aproximadamente el 78% y el 11% de la radiactividad administrada se recuperó en las heces y la orina, respectivamente, durante un período de recogida de muestras de 10 días. Después de 48 horas, no había niveles detectables de radiactividad en el plasma.
Simvastatina
El ácido de simvastatina se transporta activamente a los hepatocitos a través del portador OATP1B1.
Después de la administración de una dosis oral de simvastatina en seres humanos, el 13% de la radiactividad se excretó en la orina y el 60% en las heces en 96 horas. La cantidad encontrada en las heces representa las sustancias equivalentes excretadas en la bilis y el fármaco no absorbido. Después de la administración intravenosa del metabolito beta - hidroxiácido, sólo una media del 0,3% de la dosis intravenosa se excretó en la orina como inhibidores.
Poblaciones especiales:
Pacientes pediátricos
La absorción y el metabolismo de ezetimiba son similares en niños y adolescentes (10 a 18 años) y adultos. En base al ezetimiba total, no existen diferencias farmacocinéticas entre adolescentes y adultos Datos farmacocinéticos en la población pediátrica sitosterolemia (ver sección 4.2).
Pacientes geriátricos
Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son aproximadamente el doble en los ancianos (≥ 65 años) que en los jóvenes (18-45 años). La reducción del C-LDL y el perfil de seguridad son comparables entre los ancianos y los jóvenes tratados con ezetimiba (ver sección 4.2). ).
Insuficiencia hepática
Tras la administración de una dosis única de 10 mg de ezetimiba, el área bajo la curva (AUC) media para ezetimiba total aumentó aproximadamente 1,7 veces en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child Pugh 5 o 6), en comparación con sujetos sanos. En un estudio de dosis múltiples de 14 días (10 mg / día) en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child Pugh de 7 a 9), el AUC medio de ezetimiba total aumentó aproximadamente 4 veces por día 1 y día 14 en comparación con sujetos sanos. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Debido a los efectos desconocidos del aumento de la exposición a ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (puntuación de Child Pugh> 9), no se recomienda ezetimiba en estos pacientes (ver secciones 4.2 y 4.4).
Insuficiencia renal
Ezetimiba
Después de una dosis única de 10 mg de ezetimiba en pacientes con enfermedad renal grave (n = 8; CrCl medio ≤30 ml / min), el AUC medio de ezetimiba total aumentó aproximadamente 1,5 veces en comparación con los sujetos sanos (n = 9), (ver sección 4.2).
Un paciente adicional en este estudio (después de un trasplante de riñón y tratado con terapia con múltiples fármacos, incluida la ciclosporina) tuvo una "exposición" 12 veces mayor a la ezetimiba total.
Simvastatina
En un estudio con pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina
Sexo
Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son ligeramente más altas (aproximadamente un 20%) en mujeres que en hombres. La reducción del C-LDL y el perfil de seguridad son comparables entre hombres y mujeres tratados con ezetimiba.
Polimorfismo SLCO1B1
Los portadores del alelo c.521T> C del gen SLCO1B1 han reducido la actividad de OATP1B1. La exposición media (AUC) al principal metabolito activo, el ácido simvastatina, es del 120% en portadores heterocigotos del alelo C (CT) y del 221% en portadores homocigotos (CC) en comparación con los pacientes que tienen el genotipo más común (TT) El alelo C tiene una frecuencia del 18% en la población europea. Existe un riesgo de mayor exposición al ácido simvastatina en pacientes con polimorfismo SLCO1B1, lo que puede conducir a un aumento del riesgo de rabdomiólisis (ver sección 4.4).
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
GOLTOR
En los estudios de administración concomitante con ezetimiba y simvastatina, los efectos tóxicos observados fueron esencialmente los típicamente asociados con las estatinas. Algunos de los efectos tóxicos fueron más pronunciados que los observados con el tratamiento con estatinas solas. Esto se atribuye a interacciones farmacocinéticas y / o farmacodinámicas en la administración concomitante. No se produjeron interacciones de este tipo en los ensayos clínicos. Los episodios de miopatía ocurrieron en ratas solo después de la exposición a dosis varias veces más altas que la dosis terapéutica en humanos (aproximadamente 20 veces el nivel de AUC para simvastatina y 1.800 veces el nivel de AUC para el metabolito activo). No hubo evidencia de que la administración concomitante de ezetimiba tuviera algún efecto sobre el potencial miotóxico de simvastatina.
En perros coadministrados con ezetimiba y estatinas, a bajas exposiciones (hiperplasia de las vías biliares, acumulación de pigmento, infiltración de células mononucleares y pequeños hepatocitos). Estas alteraciones no evolucionaron con la exposición a dosis prolongadas hasta 14 meses. Se observó una recuperación general de los resultados de las pruebas hepáticas después de suspender la exposición. Estos datos están en línea con los descritos con los inhibidores de la HMG-CoA o se atribuyen a los niveles muy bajos de colesterol alcanzados en los perros en estudio.
La administración concomitante de ezetimiba y simvastatina no fue teratogénica en ratas. Se ha observado un número limitado de deformidades esqueléticas (fusión de las vértebras caudales, número reducido de vértebras caudales) en conejas hembras preñadas.
En una serie de ensayos en vivo Y in vitro Ezetimiba, administrado solo o coadministrado con simvastatina, no mostró potencial genotóxico.
Ezetimiba
Los estudios de toxicidad crónica en animales con ezetimiba no identificaron órganos diana de efectos tóxicos.En perros tratados durante 4 semanas con ezetimiba (≥ 0,03 mg / kg / día), la concentración de colesterol en la bilis aumentó en un factor de 2,5 a 3,5. Sin embargo, no se observó una mayor incidencia de colelitiasis u otros efectos hepatobiliares en un estudio de un año con perros tratados con dosis de hasta 300 mg / kg / día. Se desconoce el valor clínico de estos datos para los seres humanos. No se puede excluir el riesgo de litogénesis asociado con el uso terapéutico de ezetimiba.
Las pruebas de carcinogenicidad a largo plazo con ezetimiba fueron negativas.
Ezetimiba no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad en ratas de ningún sexo, no se detectó teratogenicidad en ratas o conejos, ni se alteró el desarrollo pre o posnatal. Ezetimiba cruzó la barrera placentaria en ratas hembras y conejas preñadas que recibieron múltiples dosis de 1000 mg / kg / día.
Simvastatina
Según los estudios convencionales en animales de farmacodinamia, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y carcinogénesis, no existen riesgos para el paciente distintos de los esperados sobre la base del mecanismo farmacológico. A las dosis máximas toleradas tanto en ratas como en conejos, la simvastatina no produjo malformaciones fetales y no tuvo efectos sobre la fertilidad, la función reproductiva o el desarrollo neonatal.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Butilhidroxianisol
Ácido cítrico monohidrato
Croscarmelosa sódica
Hipromelosa
Lactosa monohidrato
Estearato de magnesio
Celulosa microcristalina
Galato de propilo
06.2 Incompatibilidad
Irrelevante.
06.3 Período de validez
2 años.
06.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar por encima de 30 ° C.
Ampolla: Conservar en el paquete original para proteger el medicamento de la luz y la humedad.
Botellas: Mantenga el frasco bien cerrado para proteger el medicamento de la luz y la humedad.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
GOLTOR 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg y 10 mg / 40 mg
Frasco blanco de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre de polipropileno a prueba de niños y gel de silicona desecante, sellado con una lengüeta especial, que contiene 100 comprimidos.
GOLTOR 10 mg / 10 mg
Blíster de PVC / Aluminio poliamida soldado a papel de aluminio con resina vinílica. Los comprimidos se pueden extraer presionando sobre el bolsillo de plástico Envases de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, envase múltiple que contiene 98 (2 cajas de 49), 100 o 300 comprimidos.
Blíster monodosis de PVC / poliamida de aluminio soldado a una lámina de aluminio con resina vinílica. Los comprimidos se pueden extraer presionando sobre la bolsa de plástico Envases de 30, 50, 100 o 300 comprimidos.
GOLTOR 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Blíster opaco de policlorotrifluoroetileno / PVC sellado a papel de aluminio con resina de vinilo. Los comprimidos se pueden extraer presionando sobre el bolsillo de plástico Envase de 90 comprimidos.
GOLTOR 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg y 10 mg / 80 mg
Blíster opaco de policlorotrifluoroetileno / PVC sellado a papel de aluminio con resina de vinilo. Los comprimidos se pueden extraer presionando sobre la bolsa de plástico Envases de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 o 300 comprimidos.
Blíster monodosis de policlorotrifluoroetileno / PVC sellado a papel de aluminio con resina de vinilo. Los comprimidos se pueden extraer presionando sobre la bolsa de plástico Envases de 30, 50, 100 o 300 comprimidos.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
Sin instrucciones especiales.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
AÑADIR PHARMA Srl
Viale Shakespeare, 47 años
00144 Roma
Distribuidor en venta:
SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.
Via Pontina km 30.400
00040 Pomezia (RM)
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
100 comprimidos en frasco de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678011
7 comprimidos en blister de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678023
10 comprimidos en blister de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678035
14 comprimidos en blister de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678047
28 comprimidos en blister de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678050
30 comprimidos en blister de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678100
50 comprimidos en blister de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678062
56 comprimidos en blister de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678074
98 comprimidos en blister de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678086
2 x 49 comprimidos en blíster de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678643
100 comprimidos en blísters de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678098
300 comprimidos en blister de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678112
30 comprimidos en blísteres monodosis de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678124
50 comprimidos en blísteres monodosis de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678136
100 comprimidos en blísteres monodosis de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678148
300 comprimidos en blísteres monodosis de 10 mg / 10 mg AIC n. 036678163
100 comprimidos en frasco de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678151
7 comprimidos en blister de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678175
10 comprimidos en blister de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678187
14 comprimidos en blísters de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678199
28 comprimidos en blister de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678201
30 comprimidos en blister de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678213
50 comprimidos en blister de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678225
56 comprimidos en blister de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678237
98 comprimidos en blister de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678249
100 comprimidos en blísters de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678252
300 comprimidos en blister de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678264
30 comprimidos en blísteres monodosis de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678276
50 comprimidos en blísteres monodosis de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678288
100 comprimidos en blísters monodosis de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678290
300 comprimidos en blísters monodosis de 10 mg / 20 mg AIC n. 036678302
100 comprimidos en frasco de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678314
7 comprimidos en blister de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678326
10 comprimidos en blister de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678338
14 comprimidos en blister de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678340
28 comprimidos en blister de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678353
30 comprimidos en blister de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678365
50 comprimidos en blister de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678377
56 comprimidos en blister de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678389
98 comprimidos en blister de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678391
100 comprimidos en blísters de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678403
300 comprimidos en blister de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678415
30 comprimidos en blísteres monodosis de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678427
50 comprimidos en blísteres monodosis de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678439
100 comprimidos en blísters monodosis de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678441
300 comprimidos en blísteres monodosis de 10 mg / 40 mg AIC n. 036678454
7 comprimidos en blísters de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678466
10 comprimidos en blister de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678478
14 comprimidos en blísters de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678480
28 comprimidos en blísteres de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678492
30 comprimidos en blister de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678504
50 comprimidos en blísters de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678516
56 comprimidos en blister de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678528
98 comprimidos en blister de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678530
100 comprimidos en blister de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678542
300 comprimidos en blísters de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678555
30 comprimidos en blísteres monodosis de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678567
50 comprimidos en blísteres monodosis de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678579
100 comprimidos en blísteres monodosis de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678581
300 comprimidos en blísteres monodosis de 10 mg / 80 mg AIC n. 036678593
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: agosto de 2005
Última fecha de renovación: febrero de 2010
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
Marzo de 2015
