Ingredientes activos: Rivaroxaban
Xarelto 2,5 mg comprimidos recubiertos con película.
Los prospectos de Xarelto están disponibles para los tamaños de envase:- Xarelto 2,5 mg comprimidos recubiertos con película.
- Xarelto 10 mg comprimidos recubiertos con película.
- Xarelto 15 mg comprimidos recubiertos con película, Xarelto 20 mg comprimidos recubiertos con película
¿Por qué se usa Xarelto? ¿Para qué sirve?
Se le administró Xarelto porque le diagnosticaron síndrome coronario agudo (un conjunto de afecciones que incluyen ataque cardíaco y angina inestable, una forma grave de dolor en el pecho) y ha visto un aumento de algunos marcadores cardíacos en los análisis de sangre.
En adultos, Xarelto reduce el riesgo de otro ataque cardíaco o el riesgo de morir por una enfermedad relacionada con el corazón o los vasos sanguíneos.
Xarelto contiene el principio activo rivaroxaban y pertenece a un grupo de medicamentos denominados agentes antitrombóticos. Su acción se debe al bloqueo de un factor de coagulación (Factor Xa) seguido de una menor tendencia de la sangre a formar coágulos.
Xarelto no se le administrará solo a usted. Su médico también le recetará:
- ácido acetilsalicílico (también conocido como aspirina) o
- ácido acetilsalicílico más clopidogrel o ticlopidina.
Contraindicaciones Cuándo no se debe usar Xarelto
No tome Xarelto
- si es alérgico al rivaroxabán oa cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6)
- si tiene sangrado excesivo (sangrado)
- si tiene una enfermedad o afección en una parte del cuerpo que aumenta el riesgo de hemorragia grave (por ejemplo, úlceras de estómago, heridas o hemorragia en el cerebro, cirugía reciente del cerebro o de los ojos)
- si está tomando medicamentos para prevenir la coagulación (p. ej., warfarina, dabigatrán, apixabán o heparina), excepto si cambia la terapia anticoagulante o cuando está recibiendo heparina a través de un catéter venoso o arterial para mantenerlo abierto.
- si tiene síndrome coronario agudo y anteriormente ha tenido una hemorragia o un coágulo de sangre en el cerebro (accidente cerebrovascular)
- si tiene una enfermedad del hígado que aumenta el riesgo de hemorragia,
- durante el embarazo o la lactancia
No tome Xarelto e informe a su médico si se encuentra en alguna de las condiciones descritas.
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Xarelto
Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar Xarelto.
Tenga especial cuidado con Xarelto
- si tiene un mayor riesgo de hemorragia, como podría ser si tiene:
- enfermedad renal grave, ya que la función renal puede cambiar la cantidad de medicamento activo en el organismo
- si está tomando otros medicamentos para prevenir la coagulación (p. ej., warfarina, dabigatranetexilato, apixabán o heparina), si cambia su tratamiento anticoagulante o si está recibiendo heparina a través de un catéter venoso o arterial para mantenerlo abierto (ver sección "Otros medicamentos y Xarelto"). ")
- trastornos hemorrágicos
- presión arterial muy alta, no controlada con medicamentos
- enfermedades del estómago o intestinos que pueden causar hemorragia, como inflamación de los intestinos o del estómago, o inflamación del esófago, por ejemplo causada por la enfermedad por reflujo gastroesofágico (enfermedad en la que la acidez del estómago sube por el esófago)
- un trastorno de los vasos sanguíneos en la parte posterior del ojo (retinopatía)
- una enfermedad pulmonar con bronquios agrandados y llenos de pus (bronquiectasia) o sangrado previo de los pulmones
- un tumor ubicado en un órgano crítico del cuerpo
- tiene más de 75 años
- pesa 60 kg o menos
Si se encuentra en alguna de las situaciones anteriores, informe a su médico antes de tomar Xarelto. Su médico decidirá si debe ser tratado con este medicamento y si debe permanecer bajo estrecha observación.
Si necesita operarse:
- Es muy importante que tome Xarelto antes y después de su cirugía exactamente a la hora indicada por su médico.
Niños y adolescentes
Xarelto no se recomienda para personas menores de 18 años. No hay información suficiente sobre su uso en niños y adolescentes.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden cambiar el efecto de Xarelto?
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tomar cualquier otro medicamento, incluso los adquiridos sin receta.
- Si está tomando:
- algunos medicamentos para las infecciones por hongos (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol), a menos que solo se apliquen en la piel
- algunos medicamentos antivirales para el VIH / SIDA (por ejemplo, ritonavir)
- otros medicamentos utilizados para inhibir la coagulación (p. ej., enoxaparina, clopidogrel o antagonistas de la vitamina K como warfarina y acenocumarol)
- medicamentos antiinflamatorios y analgésicos (por ejemplo, naproxeno o ácido acetilsalicílico)
- dronedarona, un medicamento utilizado para tratar la fibrilación auricular
Si alguna de las condiciones descritas se aplica a usted, informe a su médico antes de tomar Xarelto, ya que el efecto de Xarelto puede aumentar.Su médico decidirá si debe ser tratado con este medicamento y si debe ser controlado de cerca.
Si su médico cree que tiene un mayor riesgo de desarrollar úlceras estomacales o intestinales, puede recetarle un tratamiento preventivo para las úlceras.
- Si está tomando:
- algunos medicamentos para tratar la epilepsia (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital)
- Hierba de San Juan (Hypericum perforatum), un medicamento a base de plantas utilizado para la depresión.
- rifampicina, un antibiótico
Si se encuentra en alguna de las condiciones descritas, informe a su médico antes de tomar Xarelto, ya que los efectos de Xarelto pueden reducirse. Su médico decidirá si debe ser tratado con Xarelto y si debe permanecer bajo estrecha observación.
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo y lactancia
No tome Xarelto si está embarazada o amamantando. Si existe la posibilidad de quedar embarazada, use un método anticonceptivo confiable mientras toma Xarelto. Si queda embarazada mientras toma este medicamento, informe a su médico de inmediato, quien decidirá cómo continuar con el tratamiento.
Conducción y uso de máquinas
Xarelto puede causar mareos (efecto secundario común) o desmayo (efecto secundario poco común) (ver sección 4, "Posibles efectos secundarios"). Si aparecen estos síntomas, no conduzca ni utilice máquinas.
Xarelto contiene lactosa.
Si su médico le ha dicho que padece "intolerancia a ciertos azúcares, consulte con él antes de tomar este medicamento".
Dosis, método y momento de administración Cómo usar Xarelto: Posología
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte a su médico o farmacéutico.
Que dosis tomar
La dosis recomendada es un comprimido de 2,5 mg dos veces al día. Tome siempre Xarelto a la misma hora del día (por ejemplo, un comprimido por la mañana y otro por la noche). Este medicamento puede tomarse con o sin comidas.
Si tiene dificultad para tragar la tableta entera, pregunte a su médico cómo tomar Xarelto de otra manera. La tableta se puede triturar y mezclar con un poco de agua o puré de manzana inmediatamente antes de tomarla.
Si es necesario, su médico puede darle la tableta de Xarelto triturada a través de un tubo que se inserta en su estómago.
Xarelto no se le administrará solo a usted. Su médico también le recetará:
- ácido acetilsalicílico (también conocido como aspirina) o
- ácido acetilsalicílico más clopidogrel o ticlopidina.
Su médico le recetará la dosis correcta de estos medicamentos (normalmente de 75 a 100 mg de ácido acetilsalicílico al día o una dosis diaria de 75 a 100 mg de ácido acetilsalicílico más una dosis diaria de 75 mg de clopidogrel o una dosis diaria estándar de ticlopidina. ).
Cuando empezar con Xarelto
El tratamiento con Xarelto debe iniciarse lo antes posible después de la estabilización del síndrome coronario agudo, no antes de las 24 horas posteriores a la hospitalización y cuando normalmente se suspendería la anticoagulación parenteral (por inyección).
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Xarelto
Si toma más Xarelto del que debiera
Contacte con su médico inmediatamente si ha tomado demasiados comprimidos de Xarelto. Si ha tomado demasiado Xarelto, aumenta el riesgo de hemorragia.
Si olvidó tomar Xarelto
No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. Si olvida una dosis, tome la siguiente dosis a la hora habitual.
Si deja de tomar Xarelto
Tome Xarelto con regularidad durante el tiempo que le recete su médico.
No deje de tomar Xarelto sin hablar primero con su médico. Si deja de tomar este medicamento, puede aumentar el riesgo de un nuevo ataque cardíaco o accidente cerebrovascular o de morir a causa de una enfermedad cardíaca o de los vasos sanguíneos.
Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico o farmacéutico.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Xarelto?
Como todos los medicamentos, Xarelto puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Al igual que otros medicamentos similares (agentes antitrombóticos), Xarelto puede causar hemorragias potencialmente mortales. Una hemorragia masiva puede causar una caída repentina de la presión arterial (shock). En algunos casos, la hemorragia puede no ocurrir.
Posibles efectos secundarios que pueden indicar sangrado:
Informe a su médico de inmediato si nota alguno de los siguientes efectos secundarios:
- pérdida de sangre prolongada o excesiva
- debilidad inusual, cansancio, palidez, mareos, dolor de cabeza, hinchazón de origen desconocido, dificultad para respirar, dolor en el pecho o angina de pecho, que pueden ser signos de hemorragia,
Su médico puede decidir controlarlo de cerca o cambiar el tipo de tratamiento.
Lista general de posibles efectos secundarios:
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 usuarios)
- hemorragia en el estómago o los intestinos, hemorragia urogenital (incluyendo sangre en la orina y menstruación abundante), hemorragia nasal, hemorragia gingival
- hemorragia en el ojo (incluida hemorragia en el blanco del ojo)
- sangrado en los tejidos o en una cavidad del cuerpo (hematoma, hematomas)
- tosiendo sangre
- sangrado de la piel o debajo de la piel
- sangrado después de la cirugía
- pérdida de sangre o líquido de la herida quirúrgica
- hinchazón en las extremidades
- dolor en las extremidades
- fiebre
- reducción del número de glóbulos rojos, que puede provocar palidez y debilidad o dificultad para respirar
- dolor de estómago, indigestión, náuseas o vómitos, estreñimiento, diarrea
- presión arterial baja (los síntomas incluyen mareos o desmayos al estar de pie)
- disminución de la fuerza y la energía (debilidad, cansancio), dolor de cabeza, mareos,
- erupción, picazón
- mal funcionamiento del riñón (puede determinarse con pruebas realizadas por el médico)
- aumento de algunas enzimas hepáticas en los análisis de sangre
Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 usuarios)
- hemorragia en el cerebro o dentro del cráneo
- sangrado en una articulación, que causa dolor e hinchazón
- desmayo
- malestar
- boca seca
- latidos rápidos
- reacciones alérgicas, incluidas reacciones cutáneas alérgicas
- urticaria
- disfunción hepática (esto se puede determinar mediante pruebas realizadas por el médico)
- Los análisis de sangre pueden mostrar un aumento de la bilirrubina, algunas enzimas en el páncreas o el hígado o en el número de plaquetas.
Raras (pueden afectar hasta 1 de cada 1000 personas)
- sangrado en un musculo
- hinchazón localizada
- coloración amarillenta de la piel y los ojos (ictericia)
- formación de una acumulación de sangre (hematoma) en la ingle como complicación de un procedimiento cardíaco que implica la inserción de un catéter en la arteria de la pierna (pseudoaneurisma)
Frecuencia no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
- aumento de la presión en los músculos de las piernas o los brazos después de una "hemorragia, que causa dolor, hinchazón, cambios en la sensación, entumecimiento o parálisis (síndrome compartimental después de una" hemorragia)
- insuficiencia renal después de una hemorragia grave
Se han observado los siguientes efectos secundarios desde la autorización del medicamento: angioedema y edema alérgico (hinchazón de la cara, labios, boca, lengua o garganta).
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta cualquier efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluido cualquier posible efecto adverso no mencionado en este prospecto. También puede notificar los efectos secundarios directamente a través del sistema de notificación nacional que figura en el Apéndice V. Al notificar los efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja y en cada blister después de CAD / CAD. La fecha de vencimiento se refiere al último día de ese mes.
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Composición y forma farmacéutica
Qué contiene Xarelto
- El ingrediente activo es rivaroxaban. Cada comprimido contiene 2,5 mg de rivaroxaban.
- Los demás componentes son:
Núcleo del comprimido: celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, lactosa monohidrato, hipromelosa, lauril sulfato de sodio, estearato de magnesio.
Recubrimiento del comprimido: macrogol 3350, hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172).
Aspecto de Xarelto y contenido del envase
Los comprimidos recubiertos con película de Xarelto 2,5 mg son de color amarillo claro, redondos, biconvexos, con la cruz de BAYER grabada en un lado y "2,5" y un triángulo grabado en el otro lado.
Los comprimidos se presentan en blísteres en envases de 14, 28, 30, 56, 60, 98, 168 o 196 comprimidos recubiertos con película o blísteres unidosis perforados en envases de 10 x 1 o 100 x 1 comprimidos recubiertos con película o en envases. tamaños múltiples que comprenden 10 envases, cada uno de los cuales contiene 10 x 1 comprimidos recubiertos con película.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
COMPRIMIDOS XARELTO DE 2,5 MG RECUBIERTOS CON PELÍCULA
▼ Medicamento sujeto a seguimiento adicional. Esto permitirá la identificación rápida de nueva información de seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar cualquier sospecha de reacciones adversas. Consulte la sección 4.8 para obtener información sobre cómo notificar las reacciones adversas.
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene 2,5 mg de rivaroxaban.
Excipiente con efectos conocidos:
cada comprimido recubierto con película contiene 33,92 mg de lactosa (como monohidrato), ver sección 4.4.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película (comprimido).
Comprimidos redondos, biconvexos, de color amarillo claro (diámetro 6 mm, radio de curvatura mm), con la cruz de BAYER grabada en un lado y "2.5" y un triángulo grabado en el otro lado.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
Xarelto, administrado junto con ácido acetilsalicílico solo (ácido acetilsalicílico, AAS) o con AAS y clopidogrel o ticlopidina, está indicado para la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes adultos tras síndrome coronario agudo (SCA) con biomarcadores cardíacos elevados (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).
04.2 Posología y forma de administración
Dosis
La dosis recomendada es de 2,5 mg dos veces al día.
Además, los pacientes deben tomar una dosis diaria de 75-100 mg de AAS o una dosis diaria de 75-100 mg de AAS además de una dosis diaria de 75 mg de clopidogrel o una dosis diaria estándar de ticlopidina.
El tratamiento debe evaluarse periódicamente en el paciente individual considerando, por un lado, el riesgo de eventos isquémicos y, por otro, los riesgos de hemorragia. Una extensión del tratamiento más allá de los 12 meses debe evaluarse en función de cada paciente individual, porque las experiencias hasta 24 meses son limitados (ver sección 5.1)
El tratamiento con Xarelto debe comenzar lo antes posible después de la estabilización del episodio de SCA (incluidos los procedimientos de revascularización); no antes de las 24 horas posteriores a la hospitalización y en el momento en que normalmente se suspendería la anticoagulación parenteral.
Si se olvida una dosis, el paciente debe continuar con la dosis regular recomendada de acuerdo con la pauta posológica establecida. No se debe tomar una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.
Cambio de antagonistas de la vitamina K (AVK) a Xarelto
En pacientes que cambian de AVK a Xarelto, después de tomar Xarelto el "Razón normalizada internacional (INR) será falsamente alto. El INR no está destinado a medir la actividad anticoagulante de Xarelto y, por tanto, no debe utilizarse (ver sección 4.5).
Cambio de Xarelto a antagonistas de vitamina K (AVK)
Durante la transición de Xarelto a AVK existe la posibilidad de un efecto anticoagulante inadecuado. Siempre que se realice un cambio a otro anticoagulante, se debe asegurar un nivel adecuado y continuo de anticoagulación. Tenga en cuenta que Xarelto puede ayudar a aumentar el INR.
En pacientes que cambian de Xarelto a AVK, los AVK deben administrarse en combinación hasta que el INR sea ≥2.0. En los dos primeros días de la fase de transición, la posología del AVK debe ser el estándar inicial y, a partir de entonces, se basará en el "INR". En la fase de tratamiento concomitante con Xarelto y AVK, el INR debe determinarse no antes de 24 horas después de la dosis anterior de Xarelto, pero antes de la siguiente dosis. Después de suspender Xarelto, el INR se puede determinar de manera confiable. transcurrido desde la última dosis (ver secciones 4.5 y 5.2).
Cambio de anticoagulantes parenterales a Xarelto
En pacientes que estén siendo tratados con un anticoagulante parenteral, suspenda el tratamiento con el anticoagulante parenteral e inicie la terapia con Xarelto de 0 a 2 horas antes de la próxima vez que deba administrarse el medicamento parenteral (p. Ej., Heparina de bajo peso molecular) o al suspender un medicamento parenteral continuo. producto (por ejemplo, heparina intravenosa no fraccionada).
Cambio de Xarelto a anticoagulantes parenterales
Administre la primera dosis de anticoagulante parenteral cuando deba haberse administrado la siguiente dosis de Xarelto.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
Los datos clínicos limitados en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 15-29 ml / min) indican que las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán aumentan significativamente. Por tanto, Xarelto debe utilizarse con precaución en estos pacientes. No se recomienda su uso en pacientes con aclaramiento de creatinina.
No se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml / min) o insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-49 ml / min) (ver sección 5.2).
Deterioro hepático
Xarelto está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía y riesgo clínicamente significativo de hemorragia, incluidos los pacientes cirróticos con Child Pugh B y C (ver secciones 4.3 y 5.2).
Poblacion vieja
Sin ajuste de dosis ù (ver secciones 4.4 y 5.2).
Peso corporal
Sin ajuste de dosis (ver secciones 4.4 y 5.2).
Sexo
Sin ajuste de dosis (ver sección 5.2).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto en niños de 0 a 18. No hay datos disponibles, por lo que no se recomienda el uso de Xarelto en niños menores de 18 años.
Método de administración
Para uso oral.
Xarelto puede tomarse con o sin alimentos (ver secciones 4.5 y 5.2).
Para los pacientes que no pueden tragar los comprimidos enteros, el comprimido de Xarelto puede triturarse y mezclarse con un poco de agua o puré de manzana inmediatamente antes de su uso y administrarse por vía oral.
Una vez triturado, el comprimido de Xarelto también se puede administrar por sonda, sujeto a la confirmación de la correcta colocación del tubo. El comprimido triturado debe administrarse con una pequeña cantidad de agua a través de una sonda nasogástrica, que luego debe enjuagarse con agua (ver sección 5.2).
04.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Sangrado clínicamente significativo en curso.
Lesiones o afecciones que presentan un riesgo significativo de hemorragia grave. Estos pueden incluir ulceración gástrica reciente o en curso, presencia de neoplasias malignas con alto riesgo de hemorragia, traumatismo cerebral o espinal reciente, cirugía cerebral, espinal u oftálmica, hemorragia intracraneal reciente, várices esofágicas conocidas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o intraespinales importantes. o disfunciones vasculares intracerebrales.
Tratamiento concomitante con otros anticoagulantes, como heparinas no fraccionadas, heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, dabigatrán etexilato, apixaban, etc.), excepto en caso específico de cambio en la terapia anticoagulante (ver sección 4.2) o cuando se administran heparinas no fraccionadas a las dosis necesarias para mantener abierto un catéter central, venoso o arterial (ver sección 4.5).
Tratamiento concomitante de SCA con terapia antiplaquetaria en pacientes con un ictus previo o un ataque isquémico transitorio (ataque isquémico transitorio, AIT) (ver sección 4.4).
Trastornos hepáticos asociados con coagulopatía y riesgo de hemorragia clínicamente significativo, incluidos los pacientes cirróticos con Child PughB y C (ver sección 5.2).
Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
Se estudió la eficacia y seguridad de Xarelto en combinación con los agentes antiplaquetarios aspirina y clopidogrel / ticlopidina.El tratamiento con otros agentes antiplaquetarios, como p. Ej. prasugel o ticagrelor no se ha estudiado y no se recomienda.
Se recomienda la vigilancia según la práctica habitual en el paciente en tratamiento anticoagulante durante toda la duración del tratamiento.
Riesgo de hemorragia
Al igual que con otros anticoagulantes, los pacientes que toman Xarelto deben ser monitoreados de cerca para detectar signos de hemorragia. Se recomienda usarlo con precaución en condiciones de mayor riesgo de hemorragia. Se debe interrumpir la administración de Xarelto en caso de hemorragia grave.
En los estudios clínicos, se notificaron con mayor frecuencia hemorragia de las mucosas (p. Ej., Epistaxis, hemorragia gingival, gastrointestinal y genitourinaria) y anemia durante el tratamiento a largo plazo con rivaroxabán, además del tratamiento antiplaquetario único o doble. Puede ser importante, si se considera apropiado, realizar controles de laboratorio de hemoglobina / hematocrito para detectar hemorragias ocultas.
Varias subpoblaciones de pacientes, que se describen en detalle a continuación, tienen un mayor riesgo de hemorragia. Por lo tanto, el uso de Xarelto en combinación con la terapia antiplaquetaria dual en pacientes que se sabe que tienen un mayor riesgo de hemorragia debe sopesarse con el beneficio en términos de prevención de eventos aterotrombóticos. Además, estos pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar la aparición de signos. y síntomas de complicaciones hemorrágicas y anemia tras el inicio del tratamiento (ver sección 4.8).
Una reducción de la hemoglobina o de la presión arterial de origen desconocido debe llevar a la búsqueda de un foco hemorrágico.
Aunque el tratamiento con rivaroxabán no requiere un control continuo de la exposición, la medición de los niveles de rivaroxabán con un ensayo antifactor Xa cuantitativo calibrado puede ser útil en situaciones excepcionales en las que el conocimiento de la exposición a rivaroxabán puede ser útil para tomar una decisión clínica, como en casos de sobredosis y Cirugía de urgencia (ver secciones 5.1 y 5.2).
Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal grave (los niveles plasmáticos de aclaramiento de creatinina de rivaroxabán pueden aumentar significativamente (en promedio 1,6 veces), lo que puede aumentar el riesgo de hemorragia. Xarelto debe utilizarse con precaución en pacientes con aclaramiento de creatinina entre 15 y 29 ml / min. No recomendado para su uso en pacientes con aclaramiento de creatinina
En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-49 ml / min) que estén tomando otros medicamentos que aumentan las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban, Xarelto debe utilizarse con precaución (ver sección 4.5).
Interacciones con otros medicamentos
No se recomienda el uso de Xarelto en pacientes que estén siendo tratados concomitantemente con antifúngicos azólicos sistémicos (como ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir) .Estos principios activos son potentes inhibidores de CYP3A4 y P-gp y por tanto, puede aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán en un grado clínicamente relevante (en promedio 2,6 veces), lo que puede provocar un aumento del riesgo de hemorragia (ver sección 4.5).
Tenga precaución si los pacientes están siendo tratados concomitantemente con medicamentos que afectan la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), el ácido acetilsalicílico y los agentes antiplaquetarios. Se puede considerar un tratamiento profiláctico apropiado para pacientes con riesgo de úlcera péptica (ver sección 4.5).
Después de un síndrome coronario agudo, el paciente en tratamiento con Xarelto y AAS o con Xarelto y AAS más clopidogrel / ticlopidina debe recibir tratamiento concomitante con AINE solo si el beneficio supera el riesgo de hemorragia.
Otros factores de riesgo de hemorragia
Al igual que con otros antitrombóticos, no se recomienda rivaroxabán en pacientes con mayor riesgo de hemorragia, como:
• trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos
• hipertensión arterial grave no controlada
• otra enfermedad gastrointestinal sin ulceración activa que potencialmente puede conducir a complicaciones hemorrágicas (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal, esofagitis, gastritis y enfermedad por reflujo gastroesofágico)
• retinopatía vascular
• bronquiectasia o antecedentes de hemorragia pulmonar
Debe usarse con precaución en pacientes con SCA:
•> 75 años cuando se administra junto con AAS solo o con AAS más clopidogrel o ticlopidina
• con bajo peso corporal (
Pacientes con un ictus o AIT previo
Xarelto 2,5 mg está contraindicado para el tratamiento del SCA en pacientes con un ictus o AIT previo (ver sección 4.3). Se han estudiado algunos pacientes con SCA con accidente cerebrovascular o AIT previo, pero los datos limitados de eficacia disponibles indican que estos pacientes no se benefician del tratamiento.
Anestesia espinal / epidural o punción
En caso de anestesia neuroaxial (anestesia espinal / epidural) o punción espinal / epidural, los pacientes tratados con agentes antitrombóticos para la prevención de complicaciones tromboembólicas tienen riesgo de hematoma epidural o espinal, que puede causar parálisis prolongada o permanente. Este riesgo puede aumentar en el caso del uso posoperatorio de catéteres epidurales permanentes o el uso combinado de medicamentos que alteran la hemostasia. El riesgo también puede aumentar en el caso de una punción epidural o espinal traumática o repetida. Los pacientes deben ser monitorizados con frecuencia. signos y síntomas de cambios neurológicos (por ejemplo, entumecimiento o debilidad en las extremidades inferiores, disfunción del intestino o de la vejiga). Se requiere diagnóstico y tratamiento inmediatos en presencia de deterioro neurológico. Relación entre el beneficio esperado y el riesgo presente en pacientes en terapia anticoagulante o en pacientes para los que se planifica un tratamiento anticoagulante para la profilaxis antitrombótica. No hay experiencia clínica con el uso de rivaroxabán 2,5 mg con AAS solo o con AAS más clopidogrel o ticlopidina en estas situaciones.
Para reducir el riesgo potencial de hemorragia asociado con el uso concomitante de rivaroxabán y anestesia neuroaxial (epidural / espinal) o punción espinal, se debe considerar el perfil farmacocinético de rivaroxabán. Es preferible colocar o retirar un catéter epidural o realizar una punción. columna lumbar cuando se estima que el efecto anticoagulante de rivaroxabán es bajo (ver sección 5.2). Sin embargo, se desconoce el tiempo exacto para lograr un efecto anticoagulante suficientemente bajo en cada paciente.
Los agentes antiplaquetarios deben suspenderse de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Recomendaciones de dosificación antes y después de procedimientos invasivos y cirugía.
Si se requiere un procedimiento invasivo o cirugía, se debe interrumpir el tratamiento con Xarelto 2,5 mg, si es posible y según el criterio clínico del médico, al menos 12 horas antes de la cirugía. Si un paciente se someterá a cirugía, cirugía electiva y el efecto antiagregante plaquetario no se Si desea, la administración de agentes antiplaquetarios debe interrumpirse de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Si el procedimiento no puede posponerse, se debe evaluar el aumento del riesgo de hemorragia en relación con la urgencia de la intervención.
El tratamiento con Xarelto debe reanudarse lo antes posible después del procedimiento invasivo o la cirugía, tan pronto como la situación clínica lo permita y se haya logrado una hemostasia adecuada, según la evaluación del médico (ver sección 5.2).
Poblacion vieja
La edad avanzada puede aumentar el riesgo de hemorragia (ver sección 5.2).
Información sobre excipientes
Xarelto contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Inhibidores de CYP3A4 y P-gp
La administración concomitante de rivaroxabán y ketoconazol (400 mg una vez al día) o ritonavir (600 mg dos veces al día) produjo un aumento de 2,6 / 2,5 veces en la media del AUC de rivaroxabán y un aumento de 1,7 / 1,6 veces. Cmax media de rivaroxabán, con un aumento significativo de la farmacodinámica. efectos: esto puede deberse a un mayor riesgo de hemorragia, por lo que no se recomienda el uso de Xarelto en pacientes que reciben tratamiento concomitante sistémico con antifúngicos azólicos, como ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol, o inhibidores de la proteasa del VIH. Estos principios activos son potentes inhibidores de CYP3A4 y P-gp (ver sección 4.4).
Se cree que los principios activos que inhiben significativamente sólo una de las vías metabólicas de rivaroxabán, CYP3A4 o P-gp, aumentan las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán en menor medida. La claritromicina (500 mg dos veces al día), por ejemplo, considerada un inhibidor potente de CYP3A4 y un inhibidor débil a moderado de la gp-P, indujo un aumento de 1,5 veces en el AUC medio de rivaroxabán y un aumento de 1 veces. 4 veces la Cmáx. Este aumento es no se considera clínicamente relevante (para pacientes con insuficiencia renal: ver sección 4.4).
La eritromicina (500 mg tres veces al día), que inhibe moderadamente el CYP3A4 y la P-gp, provocó un aumento de 1,3 veces en el AUC y la C media medias de rivaroxaban. Este aumento no se considera clínicamente relevante.
En sujetos con insuficiencia renal leve, la eritromicina (500 mg tres veces al día) indujo un aumento medio de 1,8 veces en el AUC medio de rivaroxabán y un aumento de 1,6 veces en la Cmax en comparación con sujetos con función renal normal. En sujetos con insuficiencia renal moderada, la eritromicina indujo un aumento medio de 2,0 veces en el AUC medio de rivaroxaban y un aumento de 1,6 veces en la Cmax en comparación con sujetos con función renal normal. El efecto de la eritromicina se suma al de la insuficiencia renal (ver sección 4.4).
El fluconazol (400 mg una vez al día), considerado un inhibidor moderado de CYP3A4, aumentó el AUC medio de rivaroxabán en 1,4 veces y la Cmax media en 1,3 veces. Este aumento no se considera clínicamente relevante. Insuficiencia renal: ver sección 4.4).
Debido a los limitados datos clínicos disponibles con dronedarona, debe evitarse su administración concomitante con rivaroxabán.
Anticoagulantes
Después de la coadministración de enoxaparina (dosis única de 40 mg) y rivaroxabán (dosis única de 10 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad anti-factor Xa en ausencia de otros efectos en las pruebas de coagulación (PT, aPTT). La enoxaparina no ha modificado la farmacocinética. de rivaroxaban.
Debido al aumento del riesgo de hemorragia, se debe tener precaución en caso de tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante (ver secciones 4.3 y 4.4).
AINE / agentes antiplaquetarios
No se observaron aumentos clínicamente relevantes en el tiempo de hemorragia después de la administración concomitante de rivaroxaban (15 mg) y naproxeno (500 mg). Sin embargo, algunas personas pueden tener una respuesta farmacodinámica más pronunciada.
No se observaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas clínicamente significativas cuando se administró de forma conjunta con rivaroxabán y 500 mg de ácido acetilsalicílico.
Clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de dosis de mantenimiento de 75 mg) no mostró ninguna interacción farmacocinética con rivaroxabán (15 mg), pero sí un aumento relevante del tiempo de hemorragia, no relacionado con el grado de agregación plaquetaria o los niveles de P-selectina o del receptor GPIIb / IIIa.
Tenga precaución si los pacientes están siendo tratados concomitantemente con AINE (incluido ácido acetilsalicílico) y agentes antiplaquetarios, ya que estos medicamentos normalmente aumentan el riesgo de hemorragia (ver sección 4.4).
Warfarina
La transición del antagonista de la vitamina K warfarina (INR entre 2.0 y 3.0) a rivaroxaban (20 mg) o de rivaroxaban (20 mg) a warfarina (INR entre 2.0 y 3.0) resultó en un aumento en el tiempo de protrombina / INR (neoplastina) en lugar de aditivo. (se pueden observar valores de INR únicos de hasta 12), mientras que los efectos sobre el aPTT, la inhibición de la actividad del factor Xa y el potencial de trombina endógena (ETP) fueron aditivos.
Si se desean los efectos farmacodinámicos de rivaroxabán durante el período de transición, se pueden utilizar pruebas de actividad anti-factor Xa, PiCT y Heptest, ya que no se ven afectados por la warfarina. Al cuarto día después de la última dosis de warfarina, todas las pruebas ( incluyendo PT, aPTT, inhibición de la actividad Xa y ETP) solo reflejan el efecto de rivaroxaban.
Si se desea probar los efectos farmacodinámicos de la warfarina durante el período de transición, el INR puede usarse a la concentración mínima (Cvalle) de rivaroxaban (24 horas después de la ingesta previa de rivaroxaban) porque, en ese momento, esta prueba se ve mínimamente afectada por rivaroxaban.
No se observaron interacciones farmacocinéticas entre warfarina y rivaroxaban.
Inductores CYP3A4
La administración concomitante de rivaroxabán y el potente inductor del CYP3A4 rifampicina dio como resultado una reducción de aproximadamente un 50% en el AUC medio de rivaroxabán, con una reducción paralela de sus efectos farmacodinámicos. El uso concomitante de rivaroxabán y otros inductores potentes del CYP3A4 (p. Ej. . Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)) pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban. Por lo tanto, debe evitarse la administración concomitante de inductores potentes de CYP3A4 a menos que se controle cuidadosamente al paciente para detectar signos y síntomas de trombosis.
Otras terapias concomitantes
No se observaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas clínicamente significativas con la administración concomitante de rivaroxabán y midazolam (sustrato de CYP3A4), digoxina (sustrato de P-gp), atorvastatina (sustrato de CYP3A4 y P-gp) u omeprazol (inhibidor de la bomba de protones). Rivaroxaban no inhibe ni induce ninguna de las principales isoformas de CYP, como CYP3A4.
No se observaron interacciones clínicamente relevantes con los alimentos (ver sección 4.2).
Parámetros de laboratorio
Los parámetros de coagulación (p. Ej. PT, aPTT, HepTest) se alteran de forma predecible debido al mecanismo de acción de rivaroxaban (ver sección 5.1).
04.6 Embarazo y lactancia
El embarazo
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Para la toxicidad reproductiva potencial, riesgo de hemorragia inherente y evidencia de que rivaroxabán atraviesa la placenta., Xarelto está contraindicado durante el embarazo (ver sección 5.3). sección 4.3).
Las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas mientras estén en tratamiento con rivaroxaban.
Hora de la comida
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto en mujeres lactantes. Los datos en animales indican que rivaroxabán se excreta en la leche materna. Por lo tanto, Xarelto está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3). Se debe tomar una decisión sobre si interrumpir la lactancia materna o interrumpir / abstenerse de la terapia.
Fertilidad
No se han realizado estudios específicos con rivaroxaban para determinar sus efectos sobre la fertilidad en hombres y mujeres. No se observaron efectos en un estudio de fertilidad de machos y hembras en ratas (ver sección 5.3).
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Xarelto tiene una influencia menor sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han notificado reacciones adversas como síncope (frecuencia: poco común) y mareos (frecuencia: común) (ver sección 4.8). conducir u operar maquinaria.
04.8 Efectos indeseables
Resumen del perfil de seguridad
La seguridad de rivaroxabán se determinó en once estudios de fase III en los que participaron 32.625 pacientes expuestos a rivaroxabán (ver Tabla 1).
Tabla 1: Número de pacientes estudiados, dosis máxima diaria y duración del tratamiento en los estudios de fase III
* Pacientes expuestos a al menos una dosis de rivaroxaban
Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en pacientes tratados con rivaroxaban fueron hemorragias (ver sección 4.4 y "Descripción de reacciones adversas particulares" a continuación). Las hemorragias notificadas con más frecuencia (≥4%) fueron epistaxis (5,9%) y hemorragia del tracto gastrointestinal (4,2%).
En total, se observaron eventos adversos relacionados con el tratamiento en aproximadamente el 67% de los pacientes expuestos a al menos una dosis de rivaroxaban. Aproximadamente el 22% de los pacientes experimentaron eventos adversos considerados por los investigadores relacionados con el tratamiento.En pacientes tratados con 10 mg de Xarelto y sometidos a cirugía de reemplazo de cadera o rodilla y en pacientes hospitalizados por razones médicas, se produjeron episodios hemorrágicos en el 6,8% y 12,6% de los pacientes, respectivamente, y se produjo anemia, respectivamente, en el 5,9% y 2,1% de los pacientes. Se han producido episodios hemorrágicos en pacientes tratados con 15 mg de Xarelto dos veces al día seguidos de 20 mg una vez al día para el tratamiento de la TVP o la EP, o 20 mg una vez al día para la prevención de la recurrencia de la TVP y la EP.en aproximadamente el 27,8% de los pacientes y se produjo anemia en aproximadamente 2,2 % de pacientes. En pacientes tratados para la prevención de ictus y embolia sistémica, se ha informado hemorragia de cualquier tipo o extensión con una frecuencia de 28 por 100 pacientes-año y anemia con una frecuencia de 2,5 por 100 pacientes-año. tratados para la prevención de eventos aterotrombóticos después del síndrome coronario agudo (SCA), se han notificado hemorragias de cualquier gravedad con una frecuencia de 22 por 100 pacientes-año y anemia con una frecuencia de 1,4 por 100 pacientes-años.
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas observadas con Xarelto se enumeran en la tabla 2 a continuación, clasificadas por sistema de órganos (según MedDRA) y por frecuencia.
Las frecuencias se definen de la siguiente manera:
muy frecuentes (≥1 / 10)
común (≥1 / 100,
poco frecuentes (≥1 / 1.000,
raro (≥1 / 10.000,
muy raro (
frecuencia no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla 2: Todas las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento notificadas en pacientes en estudios de fase III
A observado en la prevención de la tromboembolia venosa (TEV) en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla.
B observado en el tratamiento de la TVP y la EP y en la prevención de recaídas como muy común en las mujeres
C observado como poco común en la prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes después de un SCA (después de una intervención coronaria percutánea)
Descripción de reacciones adversas particulares
Debido a su mecanismo de acción farmacológico, el uso de Xarelto puede estar asociado con un mayor riesgo de hemorragia manifiesta u oculta en cualquier tejido u órgano, lo que puede provocar anemia poshemorrágica. Los signos, síntomas y la gravedad (incluido el desenlace fatal) varían según la ubicación y el grado o extensión del sangrado y / o anemia (ver sección 4.9 Manejo del sangrado). En estudios clínicos, se notificaron hemorragias mucosas (p. Ej., Epistaxis, hemorragia gingival, gastrointestinal y genitourinaria) y anemia con mayor frecuencia en comparación con el tratamiento con AVK durante el tratamiento a largo plazo con rivaroxabán. Para una adecuada vigilancia clínica, puede ser importante, si se considera apropiado, realizar controles de laboratorio de hemoglobina / hematocrito para detectar hemorragias ocultas. El riesgo de hemorragia puede aumentar en determinadas categorías de pacientes, p. Ej. en pacientes con hipertensión arterial grave no controlada y / o en tratamiento concomitante con efectos sobre la hemostasia (ver Riesgo hemorrágico en la sección 4.4). La menstruación puede ser de mayor intensidad y / o duración. Las complicaciones hemorrágicas pueden manifestarse como debilidad, palidez, mareos, dolor de cabeza o hinchazón de origen desconocido, disnea y shock de origen desconocido En algunos casos se han observado síntomas de isquemia cardíaca como dolor torácico o angina de pecho como consecuencia de la anemia.
Se han notificado con Xarelto complicaciones conocidas de hemorragia grave, como síndrome compartimental e insuficiencia renal debido a hipoperfusión. Por lo tanto, al evaluar las condiciones de los pacientes en tratamiento anticoagulante, se debe considerar la posibilidad de una hemorragia.
Observaciones poscomercialización
Las siguientes reacciones adversas se han notificado después de la comercialización en asociación temporal con el uso de Xarelto. La frecuencia de estas reacciones adversas notificadas en la experiencia poscomercialización no se puede estimar.
Trastornos del sistema inmunológico: angioedema y edema alérgico (en los estudios de fase III agrupados, estos acontecimientos fueron poco frecuentes (≥1 / 1.000,
Trastornos hepatobiliares: colestasis, hepatitis (incluida la lesión hepatocelular) (en los estudios agrupados de fase III, estos acontecimientos fueron raros (≥ 1 / 10.000,
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: trombocitopenia (en los estudios agrupados de fase III, estos acontecimientos fueron poco frecuentes (≥ 1 / 1.000,
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan tras la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento.Se invita a los profesionales sanitarios a notificar cualquier sospecha de reacciones adversas a través de la Agencia Italiana de Medicamentos. , sitio web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Sobredosis
Se han notificado casos raros de sobredosis de hasta 600 mg sin complicaciones hemorrágicas u otras reacciones adversas. Debido a la absorción limitada, se espera un efecto techo sin mayores aumentos en la exposición plasmática media a dosis supraterapéuticas de 50 mg de rivaroxaban o superiores.
No existe un antídoto específico disponible que pueda antagonizar los efectos farmacodinámicos de rivaroxaban.
En caso de sobredosis de rivaroxaban, se puede considerar el uso de carbón activado para reducir la absorción.
Manejo del sangrado
Si se produce una complicación hemorrágica en un paciente tratado con rivaroxabán, se debe posponer la administración posterior de rivaroxabán o interrumpir el tratamiento, según corresponda. El rivaroxabán tiene una vida media de aproximadamente 5 a 13 horas (ver sección 5.2) El tratamiento del paciente debe individualizarse en función de la gravedad y la ubicación de la hemorragia. Según sea necesario, se puede realizar un tratamiento sintomático adecuado como compresión mecánica (por ejemplo en el caso de epistaxis severa), hemostasia quirúrgica con procedimientos de control de hemorragia, restauración de líquidos y soporte hemodinámico, administración de hemoderivados (concentrados de eritrocitos o plasma fresco congelado, dependiendo de la anemia o coagulopatía asociada) o plaquetas.
Si el sangrado no puede controlarse con las medidas descritas, un agente procoagulante específico para revertir el efecto anticoagulante, como el concentrado de complejo de protrombina (PCC), el concentrado de complejo de protrombina activado (APCC) o el factor VIIa recombinante (r-FVIIa).
Sin embargo, hasta la fecha existe una experiencia clínica muy limitada con el uso de estos productos en sujetos tratados con rivaroxaban. La recomendación también se basa en datos preclínicos limitados. Se debe considerar la repetición de la administración de factor VIIa recombinante, ajustando la dosis en función de la mejoría del sangrado. En función de la disponibilidad local, se debe consultar a un experto en coagulación en caso de hemorragia mayor (ver sección 5.1).
No se espera que el sulfato de protamina y la vitamina K afecten a la actividad anticoagulante de rivaroxabán. Existe experiencia limitada con ácido tranexámico en sujetos tratados con rivaroxabán, mientras que no existe experiencia con ácido aminocaproico y aprotinina. No existe una justificación científica para un posible beneficio o experiencia con la desmopresina hemostática sistémica en sujetos tratados con rivaroxabán. Debido a su alta unión a proteínas plasmáticas, es poco probable que rivaroxabán sea dializable.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: inhibidor directo del factor Xa, código ATC: B01AF01.
Mecanismo de acción
El rivaroxabán es un inhibidor directo y altamente selectivo del factor Xa, con biodisponibilidad oral. La inhibición del factor Xa interrumpe las vías intrínsecas y extrínsecas de la cascada de la coagulación e inhibe tanto la formación de trombina como el desarrollo de trombos. El rivaroxabán no inhibe la trombina (factor II activado) y no se ha demostrado que tenga ningún efecto sobre las plaquetas.
Efectos farmacodinámicos
En humanos, se observó una inhibición dosis-dependiente de la actividad del factor Xa. Si se prueba con neoplastina, el tiempo de protrombina (TP) se ve afectado por rivaroxabán de manera dosis-dependiente, con una estrecha correlación con las concentraciones plasmáticas (valor r igual a 0,98) .Se obtienen resultados diferentes con otros reactivos. El PT debe expresarse en segundos, ya que el INR (International Normalized Ratio) está calibrado y validado solo para cumarinas y no puede utilizarse para otros anticoagulantes.
En un estudio de farmacología clínica que investiga el potencial de antagonizar los efectos farmacodinámicos de rivaroxabán en sujetos adultos sanos (n = 22), los efectos de dosis únicas (50 UI / kg) de dos tipos diferentes de CCP, un CCP en 3 factores (Factores II, IX y X) y un PCC de 4 factores (Factores II, VII, IX y X). El PCC de 3 factores redujo los valores medios de TP con Neoplastin en aproximadamente 1,0 segundo en 30 minutos, en comparación con la reducción de aproximadamente 3,5 segundos observada con el PCC de 4 factores. Por el contrario, el PCC de 3 factores tuvo un efecto global mayor y más rápido de antagonizar los cambios en la generación de trombina endógena que el PCC de 4 factores (ver sección 4.9).
El tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) y HepTest aumentaron de manera dependiente de la dosis; sin embargo, no se recomiendan para determinar los efectos farmacodinámicos de rivaroxaban. Durante el tratamiento con rivaroxabán, la monitorización de los parámetros de coagulación no es necesaria en la práctica clínica. Sin embargo, cuando esté clínicamente indicado, los niveles de rivaroxabán pueden medirse mediante una prueba cuantitativa antifactorXa debidamente calibrada (ver sección 5.2).
Eficacia clínica y seguridad
El programa clínico de rivaroxabán fue creado para demostrar la eficacia de Xarelto en la prevención de muerte cardiovascular (CV), infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en personas con SCA reciente (infarto de miocardio con elevación del ST), infarto, IAMCEST], infarto de miocardio sin elevación del ST [ infarto de miocardio sin elevación del segmento ST, IAMSEST] o angina inestable [angina inestable, AI]). En el estudio pivotal doble ciego ATLAS SCA 2 TIMI 51, se aleatorizaron 15.526 pacientes en una proporción de 1: 1: 1 a uno de tres grupos de tratamiento: Xarelto 2,5 mg por vía oral dos veces al día, 5 mg por vía oral dos veces al día o placebo dos veces al día, coadministrado con AAS solo o con AAS más una tienopiridina (clopidogrel o ticlopidina). Los pacientes con SCA y menores de 55 años debían tiene diabetes mellitus o un infarto de miocardio previo. La mediana del tiempo de tratamiento fue de 13 meses y la duración de la duración máxima del tratamiento fue de aproximadamente 3 años. El 93,2% de los pacientes recibieron AAS más tienopiridina de forma conjunta y el 6,8% solo AAS. De los pacientes tratados con doble antiagregación, el 98,8% recibió clopidogrel, el 0,9% recibió ticlopidina y el 0,3% recibió prasugrel. Los pacientes recibieron la primera dosis de Xarelto no antes de las 24 horas y hasta los 7 días (media de 4,7 días) después de la hospitalización, pero lo antes posible después de la estabilización del episodio de SCA, incluidos los procedimientos de revascularización, y en ese momento la terapia anticoagulante parenteral. sería suspendido.
Ambos regímenes de rivaroxabán, 2,5 mg dos veces al día y 5 mg dos veces al día, fueron eficaces para reducir aún más la incidencia de eventos cardiovasculares además del tratamiento antiplaquetario estándar. El régimen de 2,5 mg dos veces al día redujo la mortalidad y existe evidencia de un menor riesgo de hemorragia relacionado con la dosis más baja: por lo tanto, se recomienda rivaroxabán 2,5 mg dos veces al día, administrado junto con ácido acetilsalicílico (AAS) solo o con AAS y una tienopiridina (clopidogrel o ticlopidina) para la prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes adultos después de un SCA con biomarcadores cardíacos elevados.
En comparación con el placebo, Xarelto redujo significativamente el criterio de valoración principal compuesto de muerte CV, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. El beneficio se determinó mediante una reducción de la muerte CV y el infarto de miocardio que aparecieron en poco tiempo y con un tratamiento constante. Fueron eficaces durante todo el período de tratamiento. en sí mismo (ver Tabla 3 y Figura 1). El primer criterio de valoración secundario (muerte por cualquier causa, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) también se redujo significativamente. Un "análisis retrospectivo adicional mostró una reducción nominalmente significativa en las tasas de incidencia de trombosis del stent en comparación con placebo (ver Tabla 3). Las tasas de incidencia del resultado primario de seguridad (eventos hemorrágicos mayores TIMI no relacionados con CABG) fueron más altas en los pacientes tratados con Xarelto en comparación con los pacientes que recibieron placebo (ver Tabla 5) .Sin embargo, las tasas de incidencia fueron similares con Xarelto y placebo en términos de episodios hemorrágicos mortales, hipotensión que requiera tratamiento con agentes inotrópicos intravenosos y cirugía por hemorragia persistente.
La tabla 4 muestra los resultados de eficacia en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP). Los resultados de seguridad en este subgrupo de pacientes fueron comparables con los resultados generales de seguridad.
Los pacientes con biomarcadores elevados (troponina o CK-MB) y sin ictus / AIT previos constituyeron el 80% de la población del estudio.Los resultados de esta población de pacientes también fueron consistentes con los resultados generales de eficacia y seguridad.
b) vs. placebo; Rango logarítmico valor p * estadísticamente superior ** nominalmente significativo
b) vs. placebo; Rango logarítmico valor p ** nominalmente significativo
a) población evaluable por motivos de seguridad, en tratamiento
b) vs. placebo; Rango logarítmico valor p
* Estadísticamente significante
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha diferido la obligación de presentar los resultados de los estudios con Xarelto en uno o más subconjuntos de la población pediátrica en el tratamiento de eventos tromboembólicos. La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con Xarelto en todos los subgrupos de la población pediátrica para la prevención de eventos tromboembólicos (ver sección 4.2 para obtener información sobre uso pediátrico).
05.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
El rivaroxabán se absorbe rápidamente y las concentraciones máximas (Cmax) se producen entre 2 y 4 horas después de tomar el comprimido.
La absorción oral de rivaroxabán es casi completa y la biodisponibilidad oral de los comprimidos de 2,5 mg y 10 mg es alta (80-100%), independientemente del ayuno o la ingesta de alimentos. La ingesta con alimentos no afecta el AUC o Cmax de rivaroxabán a dosis de 2,5 mg y 10 mg. Los comprimidos de rivaroxabán 2,5 mg y 10 mg se pueden tomar con o sin alimentos.
La farmacocinética de rivaroxabán es aproximadamente lineal hasta aproximadamente 15 mg una vez al día. A dosis más altas, la absorción está limitada por la disolución, con una reducción de la biodisponibilidad y la velocidad de absorción a medida que aumenta la dosis. Este aspecto es más pronunciado en condiciones de ayuno que después de las comidas. La variabilidad en la farmacocinética de rivaroxabán es moderada, con una variabilidad interindividual (CV%) que oscila entre el 30% y el 40%.
La absorción de rivaroxabán depende del sitio de liberación en el tracto gastrointestinal.Se ha informado una reducción del 29% y 56% en el AUC y la Cmáx en comparación con el comprimido cuando se liberan gránulos de rivaroxabán en el intestino delgado proximal. La exposición se reduce aún más cuando se libera rivaroxabán en el intestino delgado distal o en el colon ascendente. Por lo tanto, debe evitarse la administración de rivaroxabán distal al estómago, ya que la absorción de rivaroxabán y, por lo tanto, la exposición puede reducirse.
La biodisponibilidad (AUC y Cmax) fue comparable para 20 mg de rivaroxabán administrados por vía oral como una tableta triturada mezclada con puré de manzana o resuspendida en agua y administrada por sonda seguida de una comida líquida, en comparación con la tableta completa. En vista del perfil farmacocinético predecible y proporcional a la dosis de rivaroxabán, es probable que los resultados de biodisponibilidad obtenidos en este estudio se apliquen incluso a dosis más bajas de rivaroxabán.
Distribución
En los seres humanos, la unión a proteínas plasmáticas es alta y alcanza aproximadamente el 92% -95%. El componente principal de unión es la albúmina sérica. El volumen de distribución es moderado, con un Vss de unos 50 litros.
Biotransformación y eliminación
Aproximadamente 2/3 de la dosis administrada de rivaroxaban sufre degradación metabólica; luego la mitad se elimina por vía renal y la otra mitad por vía fecal El 1/3 restante de la dosis administrada se excreta directamente por vía renal, como principio activo inalterado en la orina, principalmente por secreción renal activa.
El rivaroxabán se metaboliza a través de CYP3A4, CYP2J2 y por mecanismos independientes de CYP. La degradación oxidativa del grupo morfolinona y la hidrólisis de los enlaces amida son los principales sitios de biotransformación. Según los datos obtenidos in vitro, rivaroxabán es un sustrato de las proteínas de transporte P-gp (glicoproteína P) y Bcrp (proteína de resistencia al cáncer de mama).
El rivaroxabán inalterado es el principal compuesto presente en el plasma humano, en el que no se detectan metabolitos circulantes importantes o activos. Con un aclaramiento sistémico de aproximadamente 10 l / h, rivaroxaban puede describirse como una sustancia de bajo aclaramiento. Después de la administración intravenosa de una dosis de 1 mg, la semivida de eliminación es de aproximadamente 4,5 horas. Después de la administración oral, la eliminación está limitada por la velocidad de absorción. La eliminación de rivaroxabán del plasma se produce con una semivida terminal de 5-9 horas en sujetos jóvenes y de 11 a 13 horas en ancianos.
Poblaciones especiales
Sexo
No hubo diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética y la farmacodinamia entre pacientes masculinos y femeninos.
Poblacion vieja
Se observaron concentraciones plasmáticas más altas en pacientes de edad avanzada que en pacientes jóvenes, con valores medios de AUC aproximadamente 1,5 veces más altos, principalmente debido a una disminución (aparente) del aclaramiento total y renal. No es necesario ajustar la dosis.
Categorías de peso
Los extremos de peso corporal (120 kg) tuvieron sólo una influencia "reducida" sobre las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (menos del 25%). No es necesario ajustar la dosis.
Diferencias interétnicas
No se observaron diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre pacientes caucásicos, afroamericanos, hispanos, japoneses o chinos con respecto a la farmacocinética y farmacodinamia de rivaroxaban.
Deterioro hepático
En pacientes cirróticos con insuficiencia hepática leve (clasificados como Child Pugh A), solo se observaron cambios leves en la farmacocinética de rivaroxabán (aumento medio de 1,2 veces en el AUC de rivaroxabán), casi comparables a los del grupo de control sano. Cirróticos con insuficiencia hepática moderada ( clasificado como Child Pugh B), el AUC medio de rivaroxaban aumentó significativamente 2,3 veces en comparación con voluntarios sanos. El AUC libre se incrementó 2,6 veces.Estos pacientes también tuvieron una eliminación renal reducida de rivaroxabán, similar a los pacientes con insuficiencia renal moderada.No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática grave.
La inhibición de la actividad del factor Xa aumentó 2,6 veces en pacientes con insuficiencia hepática moderada en comparación con voluntarios sanos; La prolongación del TP también se incrementó 2,1 veces. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada fueron más sensibles a rivaroxaban, lo que resultó en un aumento en la pendiente de la línea de correlación PK / PD entre la concentración y el TP.
Xarelto está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada con coagulopatía y riesgo de hemorragia clínicamente relevante, incluidos los pacientes cirróticos con Child Pugh B y C (ver sección 4.3).
Insuficiencia renal
Hubo un aumento en la exposición a rivaroxabán relacionado con la función renal disminuida, según la determinación del aclaramiento de creatinina. En sujetos con leve (aclaramiento de creatinina 50-80ml / min), moderado (aclaramiento de creatinina 30-49ml / min) y grave (aclaramiento de creatinina 15- 29 ml / min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (AUC) aumentaron 1,4, 1,5 y 1,6 veces, respectivamente. Los aumentos correspondientes en los efectos farmacodinámicos fueron más pronunciados. En sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, la inhibición general de la actividad del factor Xa fue aumentó en 1,5, 1,9 y 2,0 veces, respectivamente, en comparación con los voluntarios sanos; de manera similar, el TP aumentó en 1,3, 2,2 y 2,4 veces, respectivamente. No hay datos disponibles en pacientes con aclaramiento de creatinina.
Debido a su alta unión a proteínas plasmáticas, no se espera que rivaroxaban sea dializable.
No se recomienda su uso en pacientes con aclaramiento de creatinina.
Datos farmacocinéticos en pacientes
En pacientes que reciben 2,5 mg de rivaroxabán dos veces al día para la prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes con SCA, la concentración media geométrica (rango de predicción 90%) después de 2-4 horas y aproximadamente 12 horas después de la administración (que representan aproximadamente la concentración máxima y mínima en rango de ingesta) fue 47 (13-123) y 9.2 (4.4-18) mcg / l, respectivamente.
Relación farmacocinética / farmacodinámica
Se evaluó la relación farmacocinética / farmacodinámica (FC / FD) entre la concentración plasmática de rivaroxabán y diferentes criterios de valoración de FD (inhibición del factor Xa, TP, aPTT, HepTest) después de la administración de un amplio espectro de dosis (5 - 30 mg dos veces al día). Día). La relación entre la concentración de rivaroxabán y la actividad del factor Xa se describe mejor mediante un modelo Emax. Para el TP, el modelo de regresión lineal generalmente describe mejor los datos. Dependiendo de los diferentes reactivos utilizados, la pendiente difiere considerablemente. Cuando se utilizó Neoplastina para el TP, el TP basal fue de aproximadamente 13 sy la pendiente de aproximadamente 3-4 s / (100 mcg / l) Los resultados del análisis de FC / FD en las fases II y III son comparables con los datos obtenidos en sujetos sanos.
Población pediátrica
No se ha verificado la seguridad y eficacia en niños y adolescentes hasta los 18 años.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis única, fototoxicidad, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad juvenil.
Los efectos observados en los estudios de toxicidad a dosis repetidas se debieron principalmente a la actividad farmacodinámica excesiva de rivaroxabán. En ratas, se observaron niveles plasmáticos elevados de IgG e IgA a niveles de exposición clínicamente relevantes.
En la rata, no se observaron efectos sobre la fertilidad de machos o hembras. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva relacionada con el mecanismo de acción farmacológico de rivaroxabán (por ejemplo, complicaciones hemorrágicas). A concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes, se ha observado toxicidad embriofetal (pérdida posimplantación, osificación retardada / progresiva). ), mayor incidencia de malformaciones comunes y anomalías placentarias En el estudio pre y posnatal en ratas, se observó una reducción en la viabilidad de la descendencia a dosis tóxicas para la madre.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Núcleo de la tableta
Celulosa microcristalina
Croscarmelosa sódica
Lactosa monohidrato
Hipromelosa
Lauril Sulfato de Sodio
Estearato de magnesio
Película de revestimiento
Macrogol 3350
Hipromelosa
Dióxido de titanio (E 171)
Óxido de hierro amarillo (E 172)
06.2 Incompatibilidad
Irrelevante.
06.3 Período de validez
3 años
06.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Blísteres de PP / aluminio en envases de 14, 28, 30, 56, 60, 98, 168 o 196 comprimidos recubiertos con película o blísteres unidosis perforados en envases de 10x1 o 100x1 o en envases múltiples que contienen 100 comprimidos recubiertos con película (10 envases de 10x1).
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
No hay instrucciones especiales para su eliminación.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Bayer Pharma AG
13342 Berlín
Alemania
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Blister de 14 comprimidos (PP / aluminio) EU / 1/08/472/025 038744254 / E
Blister de 28 comprimidos (PP / aluminio) EU / 1/08/472/026 038744266 / E
Blister de 56 comprimidos (PP / aluminio) EU / 1/08/472/027 038744278 / E
Blister de 60 comprimidos (PP / aluminio) EU / 1/08/472/028 038744280 / E
Blíster de 98 comprimidos (PP / aluminio) EU / 1/08/472/029 038744292 / E
Blister de 168 comprimidos (PP / aluminio) EU / 1/08/472/030 038744304 / E
Blíster de 196 comprimidos (PP / aluminio) EU / 1/08/472/031 038744316 / E
Blister de 10 x 1 comprimidos (PP / aluminio) EU / 1/08/472/032 038744328 / E
Blíster de 100 x 1 comprimidos (PP / aluminio) EU / 1/08/472/033 038744330 / E
Blister de 10 x 10 x 1 comprimidos (PP / alu) EU / 1/08/472/034
Blister de 30 comprimidos (PP / alu) EU / 1/08/472/035
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 30 de septiembre de 2008
Fecha de la renovación más reciente: 22 de mayo de 2013
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
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