Ingredientes activos: ácido valproico (valproato de sodio)
DEPAKIN CHRONO 300 mg comprimidos de liberación prolongada DEPAKIN CHRONO 500 mg comprimidos de liberación prolongada
¿Por qué se usa Depakin Chrono? ¿Para qué sirve?
En el tratamiento de la epilepsia generalizada, en particular en ataques del tipo:
- ausencia
- mioclónico
- tónico
- clónico
- atónico
- mezclado
y en epilepsia parcial:
- simple o complejo
- secundariamente generalizado
En el tratamiento de síndromes específicos (West, Lennox-Gastaut). En el tratamiento de episodios maníacos relacionados con el trastorno bipolar cuando el litio está contraindicado o no se tolera. Se puede considerar la continuación del tratamiento después del episodio de manía en pacientes que han respondido al valproato para la manía aguda.
Contraindicaciones Cuando no se debe utilizar Depakin Chrono
- Hepatitis aguda
- Hepatitis crónica
- Antecedentes personales o familiares de enfermedad hepática grave, especialmente inducida por fármacos
- Hipersensibilidad al principio activo oa alguno de los excipientes.
- Porfiria hepática
- Trastornos de la coagulación
Precauciones de uso Qué necesita saber antes de tomar Depakin Chrono
En niños menores o iguales a tres años, los antiepilépticos que contienen ácido valproico son solo en casos excepcionales la terapia de primera elección.
- Las pruebas de función hepática deben realizarse antes de iniciar el tratamiento y repetirse periódicamente durante los primeros 6 meses, especialmente en pacientes de riesgo (ver "Advertencias especiales").
Como ocurre con la mayoría de los fármacos antiepilépticos, se pueden observar aumentos de las enzimas hepáticas, sobre todo al inicio del tratamiento; son transitorios y aislados, no acompañados de signos clínicos. En estos pacientes, se recomiendan estudios de laboratorio más profundos (incluido el tiempo para la protrombina ), también se puede considerar un ajuste de la dosis y repetir las pruebas si es necesario.
- En niños menores de 3 años, Depakin debe administrarse como monoterapia aunque su beneficio potencial debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento, en comparación con el riesgo de daño hepático o pancreatitis en estos pacientes (ver "Advertencias especiales" ").
Se debe evitar el uso concomitante de salicilatos en niños menores de 3 años debido al riesgo de hepatotoxicidad.
- Se recomienda que se realicen análisis de sangre (hemograma completo con recuento de plaquetas, tiempo de sangrado y pruebas de coagulación) antes del inicio del tratamiento o antes de la cirugía y en el caso de hematomas o hemorragias espontáneas (ver "Reacciones adversas").
- En pacientes con insuficiencia renal o hipoproteinemia, la posología debe reducirse Dado que la monitorización de las concentraciones plasmáticas puede dar resultados poco fiables, la posología debe ajustarse en función de la monitorización clínica.
- Aunque las enfermedades inmunitarias se han encontrado sólo excepcionalmente durante el uso de valproato, vale la pena considerar el beneficio potencial del valproato frente al riesgo potencial en pacientes con lupus eritematoso sistémico.
- Como se han notificado casos excepcionales de pancreatitis, los pacientes con dolor abdominal agudo deben someterse a un examen médico inmediato. En caso de pancreatitis, se debe interrumpir el tratamiento con valproato.
- Si se sospecha un ciclo de urea alterado, se debe evaluar la hiperamonemia antes del tratamiento, ya que es posible que se agrave con el valproato (ver "Reacciones adversas"). Por tanto, si aparecen síntomas como apatía, somnolencia, vómitos, hipotensión y aumento de la frecuencia de convulsiones, se deben determinar los niveles séricos de amoniaco y ácido valproico; si es necesario, se debe reducir la dosis del medicamento. Si se sospecha una interrupción enzimática del ciclo de la urea, se debe determinar el nivel sérico de amoníaco antes de iniciar la terapia con medicamentos que contienen ácido valproico.
- Se debe advertir a los pacientes del riesgo de aumento de peso al inicio del tratamiento y se deben tomar las medidas adecuadas para minimizarlo (ver "Reacciones adversas").
- Se debe advertir a los pacientes con deficiencia subyacente de carnitina palmitoiltransferasa (CPT) tipo II del aumento del riesgo de rabdomiólisis cuando toman valproato. - No se recomienda el uso concomitante de ácido valproico / valproato de sodio y medicamentos que contengan carbapenémicos (ver Interacciones).
- Mujeres en edad fértil (ver "Advertencias especiales")
Todas las mujeres con epilepsia y en edad fértil deben estar adecuadamente informadas sobre los riesgos asociados con el embarazo.
- Hematología
Los recuentos de células sanguíneas, incluidos el recuento de plaquetas, el tiempo de hemorragia y las pruebas de coagulación, deben controlarse antes de iniciar el tratamiento, antes de una cirugía o cirugía dental, y en caso de hematomas o hemorragias espontáneas (ver "Reacciones adversas" "). En caso de ingesta concomitante de vitamina Antagonistas de K, se recomienda una estrecha monitorización de los valores de INR.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden modificar el efecto de Depakin Chrono?
Informe a su médico o farmacéutico si ha tomado recientemente otros medicamentos, incluso sin receta.
Efectos del valproato sobre otras drogas
- Neurolépticos, anti-MAO, antidepresivos y benzodiazepinas
El valproato puede potenciar el efecto de otros fármacos psicotrópicos como neurolépticos, fármacos anti-MAO, antidepresivos y benzodiazepinas, por lo que se recomienda la monitorización clínica y, cuando sea necesario, el ajuste de dosis.
- Fenobarbital
Dado que el valproato aumenta las concentraciones plasmáticas de fenobarbital (por inhibición del catabolismo hepático), puede producirse sedación especialmente en niños. Por tanto, se recomienda la monitorización clínica durante los primeros 15 días de tratamiento combinado, con reducción inmediata de las dosis de fenobarbital en caso de sedación, y posible monitorización de los niveles plasmáticos de fenobarbital.
- Primidona
El valproato aumenta los niveles plasmáticos de primidona potenciando sus efectos indeseables (como la sedación); esta interacción cesa con el tratamiento a largo plazo. Se recomienda la monitorización clínica especialmente al inicio de la terapia combinada con ajuste de la dosis de primidona cuando sea necesario.
- Fenitoína
El valproato inicialmente disminuye la concentración plasmática total de fenitoína pero aumenta su fracción libre, con posibles síntomas de sobredosis (el ácido valproico desplaza la fenitoína de sus sitios de unión a proteínas y ralentiza su catabolismo hepático), por lo que se recomienda la monitorización clínica; en el caso de dosis plasmáticas de fenitoína, debe tenerse en cuenta la fracción libre. Posteriormente, tras el tratamiento crónico, las concentraciones de fenitoína vuelven a los valores iniciales de prevalproato.
- Carbamazepina
Se ha informado toxicidad clínica cuando se coadministra con valproato y carbamazepina, ya que el valproato puede potenciar la toxicidad de la carbamazepina. Por tanto, se recomienda la monitorización clínica especialmente al inicio del tratamiento con la combinación de los dos fármacos, con ajuste de dosis si es necesario.
- Lamotrigina
Depakin reduce el metabolismo de lamotrigina y aumenta su semivida media casi 2 veces. Esta interacción puede conducir a un aumento de la toxicidad de lamotrigina, especialmente erupciones cutáneas graves. Por lo tanto, se recomienda un seguimiento clínico y la dosis de lamotrigina debe reducirse cuando sea necesario.
- Etosuximida
El valproato puede causar un aumento de las concentraciones plasmáticas de etosuximida.
- Zidovudina
El valproato puede aumentar la concentración plasmática de zidovudina con el consiguiente aumento del riesgo de toxicidad.
- Felbamato
El ácido valproico puede disminuir el aclaramiento medio de felbamato hasta en un 16%.
Efectos de otros fármacos sobre el valproato
Los antiepilépticos inductores de enzimas (en particular fenitoína, fenobarbital y carbamazepina) disminuyen las concentraciones séricas de ácido valproico. En caso de terapia combinada, las dosis deben ajustarse de acuerdo con los niveles en sangre.
Por otro lado, la combinación de felbamato y valproato disminuye el aclaramiento de ácido valproico del 22% al 50% y consecuentemente aumenta la concentración plasmática de ácido valproico, por lo que es necesaria la monitorización de los niveles plasmáticos de valproato.
La mefloquina aumenta el metabolismo del ácido valproico y tiene un efecto convulsivo, por lo que pueden ocurrir convulsiones en casos de terapia combinada.
En caso de uso concomitante de valproato y sustancias que se unen en gran medida a proteínas (ácido acetilsalicílico), los niveles séricos libres de ácido valproico pueden aumentar.
Los medicamentos que contienen ácido valproico no deben administrarse concomitantemente con ácido acetilsalicílico para tratar la fiebre y el dolor, especialmente en bebés y niños.
Se debe realizar una estrecha monitorización del tiempo de protrombina en caso de uso concomitante de factores anticoagulantes dependientes de la vitamina K. Los niveles séricos de ácido valproico pueden aumentar (debido a un metabolismo hepático reducido) con el uso concomitante de cimetidina o eritromicina y fluoxetina.
Sin embargo, también se han notificado casos en los que la concentración sérica de ácido valproico se redujo tras la ingesta concomitante de fluoxetina. Cuando se administra concomitantemente con medicamentos que contienen carbapenémicos, se ha informado una disminución de los niveles sanguíneos de ácido valproico, lo que resulta en una reducción del 60-100% en estos niveles sanguíneos en aproximadamente dos días. Debido a su rápida aparición y marcada disminución, la administración concomitante de medicamentos que contienen carbapenémicos en pacientes estabilizados con ácido valproico no se considera factible y, por lo tanto, debe evitarse (ver Precauciones de uso).
La rifampicina puede disminuir los niveles plasmáticos de ácido valproico provocando la interrupción del efecto terapéutico. Por lo tanto, puede ser necesario un ajuste de la dosis de valproato cuando se coadministra con rifampicina.
Otras interacciones
La administración concomitante de valproato y topiramato se ha asociado con la aparición de encefalopatía y / o hiperamonemia.
Los pacientes tratados con estos dos fármacos deben ser controlados con especial atención a los signos y síntomas de encefalopatía hiperamonémica. El valproato generalmente no tiene un efecto inductor de enzimas; en consecuencia, no reduce la eficacia de los estrógenos-progestágenos en caso de anticoncepción hormonal.
En voluntarios sanos, el valproato desplazó al diazepam de sus sitios de unión con la albúmina plasmática e inhibió su metabolismo. En la terapia de combinación, la concentración de diazepam libre puede aumentar, mientras que el aclaramiento plasmático y el volumen de distribución de la fracción libre de diazepam pueden reducirse (por 25% y 20% respectivamente), sin embargo, la vida media permanece sin cambios.
En sujetos sanos, el tratamiento concomitante con valproato y lorazepam resultó en una reducción del aclaramiento plasmático de lorazepam en más del 40%.
Se ha producido ausencia en pacientes con antecedentes de epilepsia convulsiva de ausencia después de un tratamiento combinado de ácido valproico y clonazepam.
Después del tratamiento concomitante con ácido valproico, sertralina y risperidona, se desarrolló catatonia en un paciente con trastorno esquizoafectivo.
- Quetiapina
La administración concomitante de valproato y quetiapina puede aumentar el riesgo de neutropenia / leucopenia.
Advertencias Es importante saber que:
Niñas / Adolescentes / Mujeres en edad fértil / Embarazo:
Depakin no debe administrarse a niñas, adolescentes, mujeres en edad fértil y mujeres embarazadas, a menos que los tratamientos alternativos sean ineficaces o no se toleren, debido a su alto potencial teratogénico y al riesgo de trastornos del desarrollo en lactantes expuestos al útero al valproato. Los riesgos y beneficios deben reconsiderarse cuidadosamente durante las reevaluaciones regulares del tratamiento, en la pubertad y con carácter de urgencia cuando una mujer en edad fértil tratada con los planes Depakin o queda embarazada.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y ser informadas de los riesgos asociados con el uso de Depakin durante el embarazo (ver "Embarazo").
El médico que prescribe debe asegurarse de que el paciente reciba información completa sobre los riesgos, así como materiales relevantes, como un folleto de información para el paciente, para ayudarla a comprender los riesgos.
En particular, el prescriptor debe asegurarse de que el paciente comprenda:
- La naturaleza y el alcance de los riesgos de exposición durante el embarazo, en particular los riesgos teratogénicos y los riesgos relacionados con los trastornos del desarrollo.
- La necesidad de utilizar un método anticonceptivo eficaz.
- La necesidad de una revisión regular del tratamiento.
- La necesidad de consultar a su médico rápidamente si cree que se está quedando embarazada o existe la posibilidad de un embarazo.
En las mujeres que planean quedarse embarazadas, se debe hacer todo lo posible para cambiar a un tratamiento alternativo adecuado antes de la concepción, si es posible (ver "Embarazo").
La terapia con valproato solo debe continuarse después de una reevaluación de los beneficios y riesgos del tratamiento con valproato para el paciente por parte de un médico con experiencia en el tratamiento de la epilepsia o el trastorno bipolar.
Un pequeño número de pacientes en tratamiento con fármacos antiepilépticos como el valproato han desarrollado pensamientos de autolesión o suicidio. Si, en cualquier momento, tiene estos pensamientos, póngase en contacto con su médico inmediatamente.
No se recomienda el alcohol durante el tratamiento con valproato. Dado que el valproato se excreta principalmente a través de los riñones, en parte como cuerpos cetónicos, la prueba de excreción de cuerpos cetónicos puede dar resultados falsos positivos en pacientes diabéticos.
HEPATOPATÍAS
- Condiciones de aparición
Se ha informado de daño hepático excepcionalmente severo y en ocasiones ha sido fatal.
Los pacientes con mayor riesgo, especialmente en casos de terapia anticonvulsiva múltiple, son bebés y niños menores de 3 años con formas severas de epilepsia, particularmente aquellos con daño cerebral, retraso mental y (o) con enfermedades congénitas metabólicas o degenerativas.
Si el Médico considera imprescindible administrar el fármaco a niños menores de tres años para el tratamiento de un tipo de epilepsia sensible al valproato, a pesar del riesgo de enfermedad hepática, el uso de Depakin debe realizarse solo para reducir este riesgo. A la edad de 3 años, la incidencia se reduce significativamente y disminuye progresivamente con la edad.
En la mayoría de los casos, se produjo daño hepático durante los primeros 6 meses de tratamiento.
- Sintomatología
Los síntomas clínicos son fundamentales para un diagnóstico precoz. En particular, especialmente en pacientes de riesgo (ver condiciones de aparición), se deben considerar dos tipos de manifestaciones que pueden preceder a la ictericia:
- reaparición de convulsiones
- síntomas inespecíficos, generalmente de inicio rápido, como astenia, anorexia, letargo, somnolencia, a veces asociados con vómitos repetidos y dolor abdominal.
Se debe advertir a los pacientes (o sus padres si son niños) que notifiquen a su médico de inmediato si se presenta alguno de los síntomas anteriores. Además de los controles clínicos, deben realizarse controles químicos sanguíneos inmediatos de la función hepática.
- Detección
Se debe controlar la función hepática antes del inicio de la terapia y periódicamente durante los primeros 6 meses de terapia. Entre las pruebas habituales, las más relevantes son las que reflejan la síntesis de proteínas, especialmente el tiempo de protrombina. Confirmación de un porcentaje de actividad de protrombina particularmente baja, especialmente si se asocia con otros hallazgos biológicos anormales (disminución significativa de fibrinógeno y factores de coagulación; aumento de los niveles de bilirrubina y aumento de transaminasas SGOT, SGPT, gamma-GT, lipasa, alfa-amilasa, glucemia) requiere la interrupción del tratamiento con valproato. Como precaución en caso de que se tomen al mismo tiempo, también se deben suspender los salicilatos, ya que se metabolizan por la misma vía.
Cuatro semanas después del inicio del tratamiento, deben controlarse las pruebas de laboratorio para los parámetros de coagulación como INR y PTT, SGOT, SGPT, bilirrubina y amilasa.
En los niños sin síntomas clínicos anormales, se deben controlar los recuentos sanguíneos que incluyen trombocitos, SGOT y SGPT en cada visita.
PANCREATITAS
Muy raramente se han notificado casos de pancreatitis grave que puede ser mortal. Los niños más pequeños corren un riesgo especial. El riesgo disminuye con la edad. Las convulsiones graves, los trastornos neurológicos o la polifarmacia anticonvulsiva pueden ser factores de riesgo. La insuficiencia hepática concomitante con pancreatitis aumenta el riesgo de desenlace fatal. Los pacientes que experimentan dolor abdominal agudo deben ser atendidos inmediatamente por un médico. En caso de pancreatitis, se debe suspender el tratamiento con valproato.
FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA
Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar cualquier medicamento.
Depakin no debe administrarse a niñas, adolescentes, mujeres en edad fértil y mujeres embarazadas, a menos que otros tratamientos sean ineficaces o no se toleren. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento. En las mujeres que planean quedarse embarazadas, se debe hacer todo lo posible para cambiar a un tratamiento alternativo adecuado antes de la concepción, si es posible.
El embarazo
Riesgo de exposición durante el embarazo vinculado al valproato
Tanto el valproato solo como el valproato en politerapia se asocian con resultados anormales del embarazo. Los datos disponibles sugieren que la polifarmacia antiepiléptica, incluido el valproato, se asocia con un mayor riesgo de malformaciones congénitas en comparación con el valproato solo.
Malformaciones congénitas
Los datos de un metanálisis (que incluyó registros y estudios de cohortes) mostraron que el 10,73% de los hijos de mujeres epilépticas expuestas a valproato en monoterapia durante el embarazo padecen malformaciones congénitas (IC del 95%: 8,16 -13,29). Existe un mayor riesgo de malformaciones mayores que en la población general, para lo cual el riesgo es aproximadamente del 2-3%. El riesgo depende de la dosis, pero no se puede establecer una dosis umbral por debajo de la cual no existe riesgo.
Los datos disponibles demuestran una "mayor incidencia de malformaciones mayores y menores. Los tipos más comunes de malformaciones incluyen defectos del tubo neural, dismorfismo facial, labio leporino y paladar hendido, craneosinostosis, defectos cardíacos, renales y urogenitales, defectos de las extremidades (incluida la aplasia). Radio bilateral ) y múltiples anomalías que afectan a los distintos sistemas del organismo.
Trastornos del desarrollo
Los datos demostraron que la exposición al valproato en el útero puede tener efectos adversos en el desarrollo mental y físico de los niños expuestos. El riesgo parece depender de la dosis pero, según los datos disponibles, no se puede establecer una dosis umbral por debajo del umbral. No hay riesgo El período exacto de gestación con riesgo de estos efectos es incierto y no se puede excluir la posibilidad de riesgo durante el embarazo.
Los estudios de niños en edad preescolar expuestos en el útero al valproato muestran que hasta un 30-40% experimenta retrasos en el desarrollo temprano, como retraso en el habla y la marcha, disminución de la capacidad intelectual, deficiencias del lenguaje (habla y comprensión) y problemas de memoria.
El cociente intelectual (CI) medido en niños en edad escolar (6 años) con antecedentes de exposición al valproato en el útero fue en promedio 7-10 puntos más bajo que el de los niños expuestos a otros antiepilépticos. Aunque no se puede excluir el papel de los factores de confusión, existe evidencia en niños expuestos al valproato de que el riesgo de deterioro intelectual puede ser independiente del coeficiente intelectual materno.
Hay datos limitados sobre los resultados a largo plazo.
Los datos disponibles demuestran que los niños expuestos al valproato en el útero tienen un mayor riesgo de trastornos del espectro autista (aproximadamente tres veces) y autismo infantil (aproximadamente cinco veces) que la población general del estudio.
Los datos limitados sugieren que los niños expuestos al valproato en el útero pueden tener más probabilidades de desarrollar síntomas de trastorno por déficit de atención / hiperactividad (TDAH).
Niñas, adolescentes y mujeres en edad fértil (ver arriba y "Advertencias especiales")
Si una mujer desea planificar un embarazo
- Durante el embarazo, las convulsiones tónico-clónicas maternas y el estado epiléptico hipóxico pueden conllevar un riesgo particular de muerte para la madre y el feto.
- La terapia con valproato debe reevaluarse en mujeres que planean quedar embarazadas o embarazadas.
- En las mujeres que planean quedarse embarazadas, se debe hacer todo lo posible para cambiar a un tratamiento alternativo adecuado antes de la concepción, si es posible.
La terapia con valproato no debe suspenderse sin una reevaluación de los beneficios y riesgos del tratamiento con valproato para el paciente por parte de un médico con experiencia en el manejo de la epilepsia o el trastorno bipolar. Y beneficios, el tratamiento con valproato se continúa durante el embarazo, se recomienda:
- Use la dosis efectiva más baja y divida la dosis diaria de valproato en varias dosis pequeñas para tomarlas a lo largo del día. El uso de una formulación de liberación prolongada puede ser preferible al tratamiento con otras formulaciones para evitar concentraciones plasmáticas máximas altas. La dosis diaria debe administrarse en varias dosis pequeñas a lo largo del día en mujeres que pueden quedar embarazadas y ciertamente entre los días 20 y 40 después de la concepción. Además, las concentraciones plasmáticas deben controlarse regularmente, considerando la posibilidad de fluctuaciones considerables que pueden ocurrir durante el embarazo incluso con una dosis constante.
- La suplementación con ácido fólico antes del embarazo podría reducir el riesgo de defectos del tubo neural comunes a todos los embarazos. Sin embargo, la evidencia disponible no sugiere que prevenga los defectos de nacimiento o las malformaciones debidas a la exposición al valproato.
- Establecer un seguimiento prenatal especializado para detectar la posible aparición de defectos del tubo neural u otras malformaciones. Las mujeres en edad fértil deben ser informadas de los riesgos y beneficios de usar DEPAKIN durante el embarazo.
Riesgos para el recién nacido
- Muy raramente, se han notificado casos de síndrome hemorrágico en recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el embarazo. Este síndrome hemorrágico está relacionado con trombocitopenia, hipofibrinogenemia y / o disminución de otros factores de coagulación. También se ha informado afibrinogenemia y podría ser fatal. Sin embargo, este síndrome debe distinguirse de la disminución de los factores de vitamina K. inducida por fenobarbital y por inducción de enzimas. En consecuencia, en los recién nacidos deben examinarse los recuentos de plaquetas, el nivel de fibrinógeno en plasma, las pruebas de coagulación y los factores de coagulación.
- Se han notificado casos de hipoglucemia en lactantes cuyas madres tomaron valproato en el tercer trimestre del embarazo.
- Ha habido informes de hipotiroidismo en recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el embarazo.
- El síndrome de abstinencia (p. Ej., En particular, agitación, irritabilidad, hiperexcitabilidad, nerviosismo, hipercinesia, alteraciones de la tonicidad, temblores, convulsiones y trastornos de la alimentación) puede surgir en recién nacidos cuyas madres han tomado valproato en el último trimestre del embarazo.
El tratamiento con ácido valproico durante el embarazo no debe interrumpirse sin consultar a su médico, así como cualquier interrupción abrupta del tratamiento o reducción incontrolada de la dosis. Esto podría provocar convulsiones en la mujer embarazada, lo que podría dañar a la madre y / o al feto.
El embarazo
El valproato se excreta en la leche materna a una concentración que oscila entre el 1% y el 10% de los niveles séricos maternos. Se han observado alteraciones hematológicas en lactantes de mujeres tratadas (ver "Reacciones adversas").
Se debe decidir si interrumpir la lactancia o interrumpir / abstenerse del tratamiento con Depakin teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.
Fertilidad
Se han informado casos de amenorrea, ovario poliquístico y aumento de los niveles de testosterona en mujeres que usan valproato (consulte "Efectos secundarios"). La administración de valproato también puede afectar la fertilidad en los hombres (ver "Reacciones adversas"). Los casos clínicos indican que las disfunciones de la fertilidad son reversibles después de la interrupción del tratamiento.
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
En caso de administración concomitante con barbitúricos u otros fármacos con actividad depresora del sistema nervioso central, en algunos sujetos se pueden encontrar manifestaciones de astenia, somnolencia o confusión, que pueden alterar así la respuesta a la capacidad para conducir un vehículo, utilizar maquinaria o realizar actividades. relacionada con el riesgo de caída o accidente, la capacidad se ve afectada independientemente de la enfermedad subyacente.
Las mismas manifestaciones se pueden observar después de beber bebidas alcohólicas. Se debe advertir de ello a aquellos sujetos que, durante el trámite, pudieran conducir vehículos o atender operaciones que requieran integridad del grado de supervisión.
Posología y forma de empleo Cómo usar Depakin Chrono: Posología
Tratamiento de la epilepsia
Antes de iniciar la terapia con DEPAKIN CHRONO, tenga en cuenta que:
- en pacientes no tratados con otros fármacos antiepilépticos, la dosis debe aumentarse preferiblemente en etapas sucesivas de 2-3 días, para alcanzar la óptima en aproximadamente una semana;
- en pacientes que ya están en tratamiento con fármacos antiepilépticos, la sustitución por valproato debe ser gradual, alcanzando la posología óptima en unas dos semanas. Los tratamientos concomitantes se irán reduciendo progresivamente hasta que se suspendan;
- la adición de otro agente antiepiléptico, cuando sea necesario, debe hacerse gradualmente (ver "Interacciones").
La dosis diaria debe basarse en la edad y el peso corporal; sin embargo, también debe tenerse en cuenta la sensibilidad individual al valproato.
La posología óptima debe determinarse esencialmente sobre la base de la respuesta clínica; La determinación de los niveles plasmáticos de ácido valproico puede considerarse un complemento de la monitorización clínica cuando no se consigue un control adecuado de los ataques o cuando se sospechan reacciones adversas. Las concentraciones séricas que generalmente se consideran terapéuticas se encuentran entre 40 y 100 mg / l (300-700 µmol / litro) de ácido valproico.
Por lo general, la dosis diaria inicial es de 10-15 mg / kg, luego las dosis deben aumentarse progresivamente hasta alcanzar la dosis óptima, que generalmente varía de 20 a 30 mg / kg. Sin embargo, cuando no se logra un control adecuado de los ataques con esta posología, las dosis pueden incrementarse más; Los pacientes deben ser monitoreados de cerca cuando se les trate con dosis diarias mayores de 50 mg / kg (ver "Precauciones de uso").
Particularmente:
- en los niños, la dosis habitual es de unos 30 mg / kg / día;
- en adultos, la dosis habitual oscila entre 20 y 30 mg / kg / día;
- en los ancianos, aunque se modifican los parámetros farmacocinéticos del valproato, estos cambios tienen una importancia clínica limitada y la posología debe determinarse de acuerdo con la respuesta clínica (control de las convulsiones).
En pacientes con insuficiencia renal o hipoproteinemia, se debe considerar el aumento de ácido valproico libre en suero y, si es necesario, se debe reducir la dosis.
Administración
El uso de la formulación de liberación prolongada - DEPAKIN CHRONO - permite reducir la administración del fármaco a 1 - 2 veces al día, además la posibilidad de dividir los comprimidos permite una mayor flexibilidad posológica.
DEPAKIN CHRONO también se puede usar en niños, cuando pueden tomar la forma de tableta, que también se puede dividir.
Sin embargo, entre las formas farmacéuticas orales, las más adecuadas para la administración en niños menores de 11 años son la solución oral y el granulado.
Episodios de manía relacionados con el trastorno bipolar.
En adultos:
La dosis diaria debe ser establecida y controlada individualmente por el médico.
La dosis diaria inicial recomendada es de 750 mg. Además, en los ensayos clínicos, una dosis inicial de 20 mg de valproato / kg de peso corporal también mostró un perfil de seguridad aceptable. Las formulaciones de liberación prolongada pueden administrarse una o dos veces al día. La dosis debe aumentarse lo más rápidamente posible para alcanzar la dosis más baja. dosis terapéutica con la que se consigue el efecto clínico deseado. La dosis diaria debe adaptarse a la respuesta clínica para establecer la dosis efectiva más baja para el paciente individual. La dosis diaria promedio generalmente varía entre 1000 y 2000 mg de valproato. Los pacientes que reciben una dosis diaria superior a 45 mg / kg de peso corporal deben ser controlados de cerca.
La continuación del tratamiento en los episodios maníacos relacionados con el trastorno bipolar debe establecerse de forma individual a la dosis eficaz más baja.
En niños y adolescentes:
Niños y adolescentes menores de 18 años:
Depakin no debe utilizarse en niños y adolescentes menores de 18 años para el tratamiento de la manía.
Niñas, adolescentes, mujeres en edad fértil y mujeres embarazadas
Depakin debe ser iniciado y supervisado por un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia o el trastorno bipolar. El tratamiento solo debe iniciarse si otros tratamientos son ineficaces o no se toleran (ver "Advertencias especiales - Embarazo") y los beneficios y riesgos deben reconsiderarse cuidadosamente. Durante las reevaluaciones regulares del tratamiento. Preferiblemente, Depakin debe prescribirse como monoterapia y en la dosis efectiva más baja, si es posible como una formulación de liberación prolongada para evitar concentraciones plasmáticas máximas altas. La dosis diaria debe dividirse en al menos dos dosis únicas.
Método de administración para ambas indicaciones
Los gránulos de liberación modificada DEPAKIN se presentan en gránulos esféricos insípidos y deben administrarse preferiblemente distribuidos en alimentos blandos (yogur, fruta cocida, quesos frescos, etc.) o bebidas (jugo de naranja, etc.) fríos oa temperatura ambiente.
Los gránulos de liberación modificada DEPAKIN no deben administrarse con alimentos o bebidas tibios o calientes (sopas, café, té, etc.).
Los gránulos de liberación modificada DEPAKIN no deben introducirse en el biberón, ya que pueden bloquear la tetina.
Cuando se toma con líquidos, se recomienda enjuagar el vaso con una pequeña cantidad de agua porque algunos gránulos pueden pegarse al vaso.
Si lo prefiere, los gránulos pueden colocarse directamente en la boca y tragarse con agua o bebidas frías oa temperatura ambiente.
La preparación debe tragarse inmediatamente y no debe masticarse. No debe almacenarse para su uso posterior.
Teniendo en cuenta el proceso de liberación y la naturaleza de los excipientes de la formulación, la matriz inerte de los gránulos no es absorbida por el tracto digestivo y se elimina con las heces después de la liberación del ingrediente activo.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Depakin Chrono
En caso de ingestión / ingesta de una dosis excesiva de Depakin, notifique a su médico inmediatamente o acuda al hospital más cercano.
Signos y síntomas
A niveles séricos terapéuticos (50-100 µg / ml), el ácido valproico tiene una toxicidad relativamente baja. Muy raramente, se ha producido intoxicación aguda por ácido valproico a niveles séricos superiores a 100 µg / ml en adultos y niños.
Los signos de sobredosis aguda masiva generalmente incluyen coma con hipotonía muscular, hiporreflexia, miosis, función respiratoria alterada, acidosis metabólica, hipotensión, trastornos cardiovasculares, colapso / shock circulatorio e hipernatremia. La presencia de sodio en la formulación de valproato puede provocar hipernatremia cuando se ingiere en sobredosis.
Tanto en adultos como en niños, los niveles séricos elevados provocan trastornos neurológicos anormales, como una mayor tendencia a sufrir convulsiones y cambios de comportamiento.
Se han producido muertes después de una sobredosis masiva, sin embargo, el pronóstico de intoxicación es generalmente favorable.
Sin embargo, los síntomas pueden ser variables y se han informado convulsiones en presencia de niveles plasmáticos muy altos. Se han notificado casos de hipertensión intracraneal relacionada con edema cerebral.
Tratamiento
No se conoce ningún antídoto específico.
Por tanto, el tratamiento clínico de la sobredosis debe limitarse a medidas generales destinadas a eliminar toxinas y apoyar las funciones vitales.
Las medidas a tomar a nivel hospitalario deben ser sintomáticas: lavado gástrico, que puede ser útil hasta 10-12 horas después de la ingestión; monitorización cardíaca y respiratoria. La naloxona se ha utilizado con éxito en algunos casos aislados. Sobredosis, hemodiálisis y hemoperfusión se han utilizado con éxito.
En caso de ingestión / ingesta accidental de una sobredosis de DEPAKIN, notifique a su médico inmediatamente o acuda al hospital más cercano.
SI TIENE ALGUNA DUDA SOBRE EL USO DE DEPAKIN, COMUNÍQUESE CON SU MÉDICO O FARMACÉUTICO.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Depakin Chrono?
Como todos los medicamentos, DEPAKIN puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Muy frecuentes: ≥ 1/10
Frecuentes: ≥ 1/100,
Poco frecuentes: ≥ 1/1000,
Raras: ≥ 1/10000,
Muy raro:
- Trastornos congénitos, familiares y genéticos
Malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo (consulte "Advertencias especiales - Embarazo").
- Trastornos hepatobiliares
Frecuentes: puede producirse una disfunción hepática grave (a veces mortal), es independiente de la dosis. En los niños, particularmente en terapia combinada con otros antiepilépticos, el riesgo de daño hepático aumenta significativamente (ver "Advertencias especiales").
- Desórdenes gastrointestinales
Muy frecuentes: náuseas.
Frecuentes: vómitos, enfermedad de las encías (principalmente hiperplasia gingival), estomatitis, dolor abdominal superior, diarrea ocurren con frecuencia en algunos pacientes al inicio del tratamiento, pero generalmente desaparecen después de unos días sin interrumpir el tratamiento.
Poco frecuentes: sialorrea, pancreatitis, a veces mortal (ver "Advertencias especiales" y Precauciones de uso).
- Patologías endocrinas
Poco frecuentes: síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIADH), hiperandrogenismo (hirsutismo, virilismo, acné, alopecia masculina y / o aumento de las hormonas andrógenas).
Raras: hipotiroidismo (ver "Advertencias especiales").
- Trastornos del metabolismo y de la nutrición.
Frecuentes: hiponatremia, aumento o pérdida de peso dependiente de la dosis, aumento del apetito y pérdida del apetito. En un estudio clínico con 75 niños, se observó una reducción de la actividad de la biotinidasa durante el tratamiento con medicamentos que contienen ácido valproico. También hubo informes de deficiencia de biotina.
Raras: hiperamonemia.
La hiperamonemia aislada moderada puede ocurrir sin pruebas de función hepática anormales y no debe ser una causa para la interrupción del tratamiento. Sin embargo, en el curso de la monoterapia o politerapia (fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, topiramato) puede haber un síndrome agudo de encefalopatía hiperamonémica, con función hepática normal y ausencia de citólisis. El síndrome de encefalopatía hiperamonémica inducida por valproato se presenta en forma aguda y se caracteriza por pérdida de conciencia, estupor, debilidad muscular (hipotensión muscular), alteraciones motoras (discinesia coreoide), cambios generalizados graves en el EEG y signos neurológicos focales y generales con mayor frecuencia. de convulsiones. Puede aparecer varios días o semanas después del inicio del tratamiento y retrocede con la suspensión del valproato, la encefalopatía no está relacionada con la dosis y los cambios en el EEG se caracterizan por la aparición de ondas lentas y aumento de las descargas epilépticas.
- Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)
Raras: síndrome mielodisplásico.
- Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: temblor.
Frecuentes: parestesia dosis-dependiente, dosis-dependiente, trastornos extrapiramidales (incapacidad para quedarse quieto, rigidez, temblores, movimientos lentos, movimientos involuntarios, contracciones musculares). estupor, temblor postural, somnolencia, convulsiones, memoria insuficiente, dolor de cabeza, nistagmo, mareos a los pocos minutos de la administración intravenosa, que desaparecen espontáneamente a los pocos minutos.
Poco frecuentes: espasticidad, ataxia, especialmente al inicio del tratamiento, coma, encefalopatía, letargo, parkinsonismo reversible.
Raras: demencia reversible asociada con atrofia cerebral reversible, alteraciones cognitivas, estados de confusión. El estupor y el letargo, que a veces conducen a un coma transitorio (encefalopatía), fueron casos aislados o se asociaron con una mayor incidencia de convulsiones durante el tratamiento y retrocedieron con la interrupción del tratamiento o la reducción de la dosis. Estos casos se han notificado principalmente durante la terapia de combinación (especialmente con fenobarbital o topiramato) o después de un aumento brusco de las dosis de valproato.
Se ha informado de sedación.
- Desórdenes psiquiátricos
Frecuentes: estado de confusión, alucinaciones, agresión *, agitación *, alteración de la atención *.
Poco frecuentes: irritabilidad, hiperactividad y confusión, especialmente al inicio del tratamiento (ocasionalmente agresión, alteraciones del comportamiento).
Raras: comportamiento anormal *, hiperactividad psicomotora *, trastornos del aprendizaje *
* Estos efectos secundarios se han observado principalmente en niños.
- Trastornos del sistema sanguíneo y linfático.
Frecuentes: anemia, trombocitopenia
Poco frecuentes: neutropenia, leucopenia o pancitopenia, hipoplasia de glóbulos rojos. Edema periférico, sangrado
Raras: insuficiencia de la médula ósea, incluida la aplasia pura de la médula ósea que afecta a los glóbulos rojos.
Agranulocitosis, anemia macrocítica, macrocitosis.
Pruebas de diagnóstico
Frecuentes: aumento de peso. Dado que el aumento de peso es un factor de riesgo para el síndrome de ovario poliquístico, debe controlarse cuidadosamente (consulte "Precauciones de uso").
Raras: factores de coagulación disminuidos (al menos uno), deficiencia del factor VIII (factor de von Willebrand), pruebas de coagulación anormales (como prolongación del tiempo de protrombina, prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada, prolongación del tiempo de trombina, INR prolongado) (ver también " El embarazo").
Ha habido informes aislados de disminución del fibrinógeno.
Deficiencia de biotina / biotinidasa.
- Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes: hipersensibilidad, alopecia transitoria y (o) relacionada con la dosis.
Poco frecuentes: angioedema, erupción cutánea, cambios en el cabello (como estructura anormal del cabello, cambios en el color del cabello, crecimiento anormal del cabello).
Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme.Síndrome de fiebre de drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), reacciones alérgicas.
- Enfermedades del aparato reproductor y la mama.
Niveles elevados de testosterona. Ha habido informes de frecuencia de ovario poliquístico en pacientes que han tenido un aumento de peso significativo.
Frecuentes: dismenorrea,
Poco frecuentes: amenorrea.
Raras: infertilidad masculina.
- Patologías vasculares
Frecuentes: hemorragia (ver "Precauciones de uso" y "Advertencias especiales")
Poco frecuentes: vasculitis.
- Desordenes generales y condiciones administrativas del sitio
Poco frecuentes: hipotermia.
- Trastornos del oído y del laberinto.
Frecuentes: sordera, acúfenos.
- Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes: derrame pleural.
- Trastornos renales y urinarios.
Poco frecuentes: insuficiencia renal.
Raras: enuresis, nefritis tubulointersticial, síndrome de Fanconi reversible, el mecanismo de acción aún no está claro.
- Trastornos del sistema inmunológico.
Raras: lupus eritematoso sistémico, rabdomiólisis (ver Precauciones de uso).
- Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Se han notificado casos de disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis y fracturas en pacientes en tratamiento a largo plazo con Depakin. El mecanismo por el cual Depakin afecta el metabolismo óseo sigue sin estar claro.
En cuanto a los efectos indeseables relacionados con el S.N.C. y el posible riesgo teratogénico, estos podrían tener una "menor incidencia que los que ocurren tras la administración de Depakin. De hecho DEPAKIN CHRONO tiene un perfil plasmático más regular, con menores fluctuaciones en las concentraciones de ácido valproico debido a la reducción de los niveles pico (Cmax ) y con niveles de "cable" sin cambios.
El cumplimiento de las instrucciones contenidas en el prospecto reduce el riesgo de reacciones adversas.
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluidos los posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Los efectos indeseables también pueden notificarse directamente a través del sistema nacional de notificación en "https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse". Al notificar los efectos indeseables, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento
Caducidad y retención
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Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. Esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Mantenga este medicamento fuera del alcance y la vista de los niños.
Forma y contenido farmacéutico
300 mg comprimidos de liberación prolongada - 30 comprimidos divisibles
Comprimidos de liberación prolongada de 500 mg - 30 comprimidos divisibles
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
COMPRIMIDOS DE LIBERACIÓN PROLONGADA DEPAKIN CHRONO
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
DEPAKIN CHRONO 300 mg comprimidos de liberación prolongada
Una tableta contiene:
Principio activo
valproato de sodio 199,8 mg;
ácido valproico 87,0 mg;
correspondiente a 300 mg de valproato de sodio.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
DEPAKIN CHRONO 500 mg comprimidos de liberación prolongada
Una tableta contiene:
Principio activo
valproato de sodio 333 mg;
ácido valproico 145 mg;
correspondiente a 500 mg de valproato de sodio.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos de liberación prolongada.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
En el tratamiento de la epilepsia generalizada, en particular en ataques del tipo:
• ausencia,
• mioclónico,
• tónico-clónico,
• atónico,
• mezclado,
y en epilepsia parcial:
• simple o complejo,
• secundariamente generalizado,
En el tratamiento de síndromes específicos (West, Lennox-Gastaut).
En el tratamiento de episodios maníacos relacionados con el trastorno bipolar cuando el litio está contraindicado o no se tolera. Se puede considerar la continuación del tratamiento después del episodio de manía en pacientes que han respondido al valproato para la manía aguda.
04.2 Posología y forma de administración
Tratamiento de la epilepsia
Antes de iniciar la terapia con DEPAKIN CHRONO, tenga en cuenta que:
• En pacientes no tratados con otros fármacos antiepilépticos, la dosis debe aumentarse preferiblemente en etapas sucesivas de 2-3 días, para alcanzar la óptima en aproximadamente una semana.
• En pacientes que ya están en tratamiento con fármacos antiepilépticos, la sustitución por valproato debe ser gradual, alcanzando la posología óptima en unas dos semanas. Los tratamientos concomitantes se irán reduciendo progresivamente hasta que se suspendan.
• La adición de otro agente antiepiléptico, si es necesario, debe hacerse de forma gradual (ver sección 4.5).
La dosis diaria debe basarse en la edad y el peso corporal; sin embargo, también debe tenerse en cuenta la sensibilidad individual al valproato.
La posología óptima debe determinarse esencialmente sobre la base de la respuesta clínica; La determinación de los niveles plasmáticos de ácido valproico puede considerarse un complemento de la monitorización clínica, cuando no se consigue un control adecuado de los ataques o cuando se sospechan reacciones adversas. Las concentraciones séricas que generalmente se consideran terapéuticas se encuentran entre 40 y 100 mg / l (300-700 mcmol / litro) de ácido valproico.
Por lo general, la dosis diaria inicial es de 10-15 mg / kg, luego las dosis deben aumentarse progresivamente hasta alcanzar la dosis óptima, que generalmente varía de 20 a 30 mg / kg. Sin embargo, cuando no se logra un control adecuado de los ataques con esta posología, las dosis pueden incrementarse más; Los pacientes deben ser controlados de cerca cuando se tratan con dosis diarias superiores a 50 mg / kg (ver sección 4.4), en particular:
• En niños, la dosis habitual es de unos 30 mg / kg / día.
• En adultos, la dosis habitual oscila entre 20 y 30 mg / kg / día.
• En los ancianos, aunque los parámetros farmacocinéticos del valproato se modifican, estos cambios tienen una importancia clínica limitada y la posología debe determinarse de acuerdo con la respuesta clínica (control de las convulsiones).
En pacientes con insuficiencia renal o hipoproteinemia, se debe considerar el aumento de ácido valproico libre en suero y, si es necesario, se debe reducir la dosis.
Administración
El uso de la formulación de liberación prolongada - DEPAKIN CHRONO - permite reducir la administración del fármaco a 1-2 veces al día, además la posibilidad de dividir los comprimidos permite una mayor flexibilidad posológica.
DEPAKIN CHRONO también se puede usar en niños, cuando pueden tomar la forma de tableta, que también se puede dividir.
Sin embargo, entre las formas farmacéuticas orales, las más adecuadas para la administración en niños menores de 11 años son la solución oral y el granulado.
Episodios de manía relacionados con el trastorno bipolar.
En adultos:
La dosis diaria debe ser establecida y controlada individualmente por el médico.
La dosis diaria inicial recomendada es de 750 mg. Además, una dosis inicial de 20 mg de valproato / kg de peso corporal en los estudios clínicos también mostró un perfil de seguridad aceptable. Las formulaciones de liberación prolongada pueden administrarse una o dos veces al día. La dosis debe aumentarse a tiempo. Lo más rápido posible para para alcanzar la dosis terapéutica más baja con la que se logre el efecto clínico deseado. La dosis diaria debe adaptarse a la respuesta clínica para establecer la dosis efectiva más baja para el paciente individual.
La dosis diaria promedio generalmente varía entre 1000 y 2000 mg de valproato. Los pacientes que reciben una dosis diaria superior a 45 mg / kg de peso corporal deben ser controlados de cerca.
La continuación del tratamiento en los episodios maníacos relacionados con el trastorno bipolar debe establecerse de forma individual a la dosis eficaz más baja.
En niños y adolescentes:
No se ha evaluado la seguridad y eficacia de Depakin Chrono en el tratamiento de episodios maníacos relacionados con el trastorno bipolar en pacientes menores de 18 años.
04.3 Contraindicaciones
• Hipersensibilidad al principio activo oa alguno de los excipientes.
• Hepatitis aguda.
• Hepatitis crónica.
• Antecedentes personales o familiares de enfermedad hepática grave, especialmente inducida por fármacos.
• Porfiria hepática.
• Trastornos de la coagulación
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
Advertencias especiales
En niños menores o iguales a tres años, los antiepilépticos que contienen ácido valproico son solo en casos excepcionales la terapia de primera elección.
Se han notificado casos de ideación y comportamiento suicida en pacientes que reciben fármacos antiepilépticos en sus diversas indicaciones. Un metanálisis de ensayos clínicos aleatorizados con placebo también encontró un aumento moderado del riesgo de ideación y comportamiento suicida.
Se desconoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo con valproato.
Por lo tanto, los pacientes deben ser monitoreados para detectar signos de ideación y comportamiento suicida y, si es así, se debe considerar el tratamiento adecuado. Se debe advertir a los pacientes (y cuidadores) que notifiquen a su médico de inmediato si surgen signos de ideación o comportamiento suicida.
No se recomienda el alcohol durante el tratamiento con valproato.
Dado que el valproato se excreta principalmente a través del riñón, en parte como cuerpos cetónicos, la prueba de excreción de cuerpos cetónicos puede dar resultados falsos positivos en pacientes diabéticos.
HEPATOPATÍAS
• Condiciones de inicio
Se ha informado de daño hepático excepcionalmente severo y en ocasiones ha sido fatal. Los pacientes con mayor riesgo, especialmente en los casos de terapia anticonvulsiva múltiple, son los lactantes y los niños menores de 3 años con formas graves de epilepsia, en particular aquellos con daño cerebral, retraso mental y (o) con enfermedades congénitas metabólicas o degenerativas.
Si el Médico considera imprescindible administrar el fármaco a niños menores de tres años para el tratamiento de un tipo de epilepsia sensible al valproato, a pesar del riesgo de enfermedad hepática, el uso de Depakin debe realizarse solo para reducir este riesgo.
Después de los 3 años, la incidencia se reduce significativamente y disminuye progresivamente con la edad.
En la mayoría de los casos, se produjo daño hepático durante los primeros 6 meses de tratamiento.
• Síntomas
Los síntomas clínicos son fundamentales para un diagnóstico precoz. En particular, especialmente en pacientes de riesgo (ver condiciones de aparición), se deben considerar dos tipos de manifestaciones que pueden preceder a la ictericia:
• reaparición de las convulsiones
• Síntomas inespecíficos, generalmente de inicio rápido, como astenia, anorexia, letargo, somnolencia, a veces asociados con vómitos repetidos y dolor abdominal.
Se debe advertir a los pacientes (o sus padres si son niños) que notifiquen a su médico de inmediato si se presenta alguno de los síntomas anteriores. Además de los controles clínicos, deben realizarse controles químicos sanguíneos inmediatos de la función hepática.
• Detección
Se debe controlar la función hepática antes de iniciar la terapia y periódicamente durante los primeros 6 meses de terapia. Entre los análisis habituales, los más pertinentes son los que reflejan la síntesis de proteínas, especialmente el tiempo de protrombina. Confirmación de un porcentaje particularmente bajo de actividad de protrombina, especialmente si se asocia con otros hallazgos biológicos anormales (disminución significativa de fibrinógeno y factores de coagulación; aumento de los niveles de bilirrubina y aumento de transaminasas, SGOT, SGPT, gamma-GT, lipasa, alfa-amilasa, glucemia) requiere la interrupción de la terapia con valproato, por precaución y en caso de que se tomen a la misma hora también se deben interrumpir los salicilatos, ya que se metabolizan por la misma vía.
Cuatro semanas después del inicio del tratamiento, deben controlarse las pruebas de laboratorio para los parámetros de coagulación como INR y PTT, SGOT, SGPT, bilirrubina y amilasa.
En los niños sin síntomas clínicos anormales, se deben controlar los recuentos sanguíneos que incluyen trombocitos, SGOT y SGPT en cada visita.
PANCREATITAS
Muy raramente se han notificado casos de pancreatitis grave que puede ser mortal. Los niños más pequeños corren un riesgo especial. El riesgo disminuye con la edad. Las convulsiones graves, los trastornos neurológicos o la polifarmacia anticonvulsiva pueden ser factores de riesgo. La presencia de insuficiencia hepática concomitante con pancreatitis aumenta el riesgo de un desenlace fatal. Los pacientes que experimenten dolor abdominal agudo deben ser atendidos de inmediato por un médico. En caso de pancreatitis, se debe suspender la administración de valproato.
- Mujeres en edad fértil (ver sección 4.6).
Este medicamento no debe usarse en mujeres en edad fértil, a menos que sea claramente necesario (es decir, en situaciones en las que otros tratamientos sean ineficaces o no se toleren) y solo después de una consideración muy cuidadosa para determinar si los beneficios de su uso superan los riesgos de anomalías congénitas del medicamento. feto. Esta evaluación debe realizarse antes de que se prescriba Depakin por primera vez, o cuando una mujer en edad fértil que está siendo tratada con Depakin planea quedarse embarazada. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.
Precauciones de uso
• Se deben realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento (ver sección 4.3), que deben repetirse periódicamente durante los primeros 6 meses, especialmente en pacientes de riesgo (ver sección 4.4).
Como ocurre con la mayoría de los fármacos antiepilépticos, se pueden observar aumentos de las enzimas hepáticas, sobre todo al inicio del tratamiento; son transitorios y aislados, no acompañados de signos clínicos. En estos pacientes, se recomiendan estudios de laboratorio más profundos (incluido el tiempo para la protrombina ), también se puede considerar un ajuste de la dosis y repetir las pruebas si es necesario.
• En niños menores de 3 años, Depakin debe administrarse como monoterapia, aunque su beneficio potencial debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento, en comparación con el riesgo de daño hepático o pancreatitis en estos pacientes (ver sección 4.4).
Se debe evitar el uso concomitante de salicilatos en niños menores de 3 años debido al riesgo de hepatotoxicidad.
• Se recomienda realizar análisis de sangre (hemograma completo con recuento de plaquetas, tiempo de hemorragia y pruebas de coagulación) antes del inicio del tratamiento o antes de la cirugía, y en el caso de hematoma espontáneo o hemorragia (ver sección 4.8).
• En pacientes con insuficiencia renal o hipoproteinemia es necesario disminuir la dosis. Dado que la monitorización de las concentraciones plasmáticas puede dar resultados poco fiables, la posología debe ajustarse en función de la monitorización clínica (ver sección 5.2).
• Aunque se han detectado enfermedades inmunitarias sólo excepcionalmente durante el uso de valproato, se debe considerar el beneficio potencial del valproato frente al riesgo potencial en pacientes con lupus eritematoso sistémico.
• Dado que se han notificado casos excepcionales de pancreatitis, los pacientes con dolor abdominal agudo deben someterse a un examen médico inmediato. En caso de pancreatitis, se debe interrumpir el tratamiento con valproato.
• Si se sospecha un ciclo de urea alterado, se debe evaluar la hiperamoniemia antes del tratamiento, ya que es posible que se agrave con valproato (ver sección 4.8).
Por tanto, si aparecen síntomas como apatía, somnolencia, vómitos, hipotensión y aumento de la frecuencia de convulsiones, se deben determinar los niveles séricos de amoniaco y ácido valproico; si es necesario, se debe reducir la dosis del medicamento. Si se sospecha una interrupción enzimática del ciclo de la urea, se debe determinar el nivel sérico de amoníaco antes de iniciar la terapia con medicamentos que contienen ácido valproico.
• Se debe advertir a los pacientes del riesgo de aumento de peso antes de iniciar el tratamiento y se deben tomar las medidas adecuadas para minimizar este riesgo (ver sección 4.8).
• Se debe advertir a los pacientes con deficiencia subyacente de carnitina palmitoiltransferasa (CPT) tipo II del aumento del riesgo de rabdomiólisis cuando toman valproato.
• No se recomienda el uso concomitante de ácido valproico / valproato de sodio y medicamentos que contengan carbapenémicos (ver 4.5).
• Mujeres en edad fértil (ver sección 4.6)
Todas las mujeres con epilepsia y en edad fértil deben estar adecuadamente informadas sobre los riesgos asociados con el embarazo.
Hematología
Los recuentos de células sanguíneas, incluidos el recuento de plaquetas, el tiempo de hemorragia y las pruebas de coagulación, deben controlarse antes del inicio del tratamiento, antes de la cirugía o cirugía dental, y para detectar hematomas o hemorragias espontáneas (ver sección 4.8).
En caso de ingesta concomitante de antagonistas de la vitamina K, se recomienda una estrecha monitorización de los valores de INR.
Daño a la médula ósea
Los pacientes con daño previo de la médula ósea deben ser monitoreados estrictamente.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Efectos del valproato sobre otras drogas
• Neurolépticos, anti-MAO, antidepresivos y benzodiazepinas
El valproato puede potenciar el efecto de otros psicofármacos como neurolépticos, anti-MAO, antidepresivos y benzodiazepinas, por lo que se recomienda la monitorización clínica y, cuando sea necesario, el ajuste de dosis.
• Fenobarbital
Dado que el valproato aumenta las concentraciones plasmáticas de fenobarbital (por inhibición del catabolismo hepático), puede producirse sedación especialmente en niños. Por tanto, se recomienda la monitorización clínica durante los primeros 15 días de tratamiento combinado, con reducción inmediata de las dosis de fenobarbital en caso de sedación, y posible monitorización de los niveles plasmáticos de fenobarbital.
• Primidona
El valproato aumenta los niveles plasmáticos de primidona potenciando sus efectos indeseables (sedación); esta interacción cesa con el tratamiento a largo plazo. Se recomienda la monitorización clínica especialmente al inicio de la terapia combinada con ajuste de la dosis de primidona cuando sea necesario.
• Fenitoína
Inicialmente, el valproato disminuye la concentración plasmática total de fenitoína, aumentando sin embargo su fracción libre, con posibles síntomas de sobredosis (el ácido valproico desplaza la fenitoína de sus sitios de unión a proteínas y ralentiza su catabolismo hepático).
Por tanto, se recomienda la monitorización clínica; en el caso de un análisis de plasma de fenitoína, la fracción libre debe tenerse en cuenta en particular.
Posteriormente, tras el tratamiento crónico, las concentraciones de fenitoína vuelven a los valores iniciales de prevalproato.
• Carbamazepina
Se ha informado toxicidad clínica cuando se coadministra con valproato y carbamazepina, ya que el valproato puede potenciar la toxicidad de la carbamazepina. Por tanto, se recomienda la monitorización clínica especialmente al inicio del tratamiento con la combinación de los dos fármacos, con ajuste de dosis si es necesario.
• Lamotrigina
Depakin reduce el metabolismo de lamotrigina y aumenta su semivida media casi 2 veces. Esta interacción puede conducir a un aumento de la toxicidad de lamotrigina, especialmente erupciones cutáneas graves. Por lo tanto, se recomienda la monitorización clínica y, cuando sea necesario, se debe disminuir. lamotrigina.
• Etosuximida
El valproato puede causar un aumento de las concentraciones plasmáticas de etosuximida.
• Zidovudina
El valproato puede aumentar la concentración plasmática de zidovudina con el consiguiente aumento del riesgo de toxicidad.
• Felbamato
El ácido valproico puede disminuir el aclaramiento medio de felbamato hasta en un 16%.
Efectos de otros fármacos sobre el valproato
Los antiepilépticos inductores de enzimas (en particular fenitoína, fenobarbital y carbamazepina) disminuyen las concentraciones séricas de ácido valproico. En el caso de la terapia combinada, las dosis deben ajustarse de acuerdo con los niveles en sangre.
Por otro lado, la combinación de felbamato y valproato disminuye el aclaramiento de ácido valproico del 22% al 50% y consecuentemente aumenta la concentración plasmática de ácido valproico, por lo que es necesaria la monitorización de los niveles plasmáticos de valproato.
La mefloquina aumenta el metabolismo del ácido valproico y tiene un efecto convulsivo, por lo que pueden ocurrir convulsiones en casos de terapia combinada.
En caso de uso concomitante de valproato y sustancias que se unen en gran medida a proteínas (ácido acetilsalicílico), los niveles séricos libres de ácido valproico pueden aumentar.
Los medicamentos que contienen ácido valproico no deben administrarse concomitantemente con ácido acetilsalicílico para tratar la fiebre y el dolor, especialmente en bebés y niños.
Se debe realizar una estrecha monitorización del tiempo de protrombina en caso de uso concomitante de factores anticoagulantes dependientes de la vitamina K.
Los niveles séricos de ácido valproico pueden aumentar (debido a un metabolismo hepático reducido) con el uso concomitante de cimetidina o eritromicina y fluoxetina. Sin embargo, también se han notificado casos en los que la concentración sérica de ácido valproico se redujo tras la ingesta concomitante de fluoxetina.
Cuando se administra concomitantemente con medicamentos que contienen carbapenémicos, se ha informado una disminución de los niveles sanguíneos de ácido valproico, lo que resulta en una reducción del 60-100% en estos niveles sanguíneos en aproximadamente dos días. Debido al rápido inicio y la marcada disminución, la administración concomitante de medicamentos que contienen carbapenémicos en pacientes estabilizados con ácido valproico no se considera factible y, por lo tanto, debe evitarse (ver sección 4.4).
La rifampicina puede disminuir los niveles plasmáticos de ácido valproico provocando la interrupción del efecto terapéutico. Por lo tanto, puede ser necesario un ajuste de la dosis de valproato cuando se coadministra con rifampicina.
Otras interacciones
La administración concomitante de valproato y topiramato se ha asociado con la aparición de encefalopatía y / o hiperamonemia. Los pacientes tratados con estos dos fármacos deben ser monitorizados con especial atención a los signos y síntomas de encefalopatía hiperamonémica.
El valproato generalmente no tiene un efecto inductor de enzimas; en consecuencia, no reduce la eficacia de los estrógenos-progestágenos en caso de anticoncepción hormonal.
En voluntarios sanos, el valproato desplazó al diazepam de sus sitios de unión con la albúmina plasmática e inhibió su metabolismo. En la terapia de combinación, la concentración de diazepam libre puede aumentar, mientras que el aclaramiento plasmático y el volumen de distribución de la fracción libre de diazepam pueden reducirse (por 25% y 20% respectivamente), sin embargo, la vida media permanece sin cambios.
En sujetos sanos, el tratamiento concomitante con valproato y lorazepam resultó en una reducción del aclaramiento plasmático de lorazepam en más del 40%.
Se ha producido ausencia en pacientes con antecedentes de epilepsia convulsiva de ausencia después de un tratamiento combinado de ácido valproico y clonazepam.
Después del tratamiento concomitante con ácido valproico, sertralina y risperidona, se desarrolló catatonia en un paciente con trastorno esquizoafectivo.
• Quetiapina
La administración concomitante de valproato y quetiapina puede aumentar el riesgo de neutropenia / leucopenia.
04.6 Embarazo y lactancia
Este medicamento no debe utilizarse durante el embarazo y en mujeres en edad fértil a menos que sea estrictamente necesario (por ejemplo, en situaciones en las que otros tratamientos son ineficaces o no se toleran). Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.
Las mujeres en edad fértil
Epilepsia
Las mujeres con epilepsia de cualquier tipo y en edad fértil deben ser informadas de los riesgos y beneficios de usar valproato durante el embarazo Debido a los riesgos potenciales para el feto, los beneficios de usar valproato deben sopesarse con los riesgos. Cuando se considere necesario el tratamiento con valproato, se deben tomar precauciones para minimizar el riesgo teratogénico potencial (ver más abajo "Teniendo en cuenta los datos anteriores ").
Episodios maníacos en el trastorno bipolar:
En caso de trastorno bipolar, se debe considerar la interrupción del tratamiento con valproato si se planea un embarazo.
El embarazo
La experiencia en el tratamiento de madres epilépticas permite describir los riesgos de usar valproato durante el embarazo de la siguiente manera:
Riesgo asociado a epilepsia y antiepilépticos
En los hijos de madres epilépticas tratados con antiepilépticos durante el embarazo, la tasa general de malformaciones es 2-3 veces mayor que la tasa normal (aproximadamente el 3%). Se ha informado de un aumento en el número de niños con malformaciones con múltiples terapias con medicamentos. Las malformaciones más frecuentes son las mejillas hendidas y las malformaciones cardiovasculares.
Muy raramente se han informado retrasos en el desarrollo en niños nacidos de madres epilépticas. No es posible distinguir cuánto depende de factores genéticos, sociales, ambientales, de si la madre es epiléptica o de tratamientos antiepilépticos.
A pesar de estos riesgos potenciales, no se debe tomar una decisión sobre el cese abrupto de la terapia antiepiléptica que puede conducir a un aumento significativo de las convulsiones con graves consecuencias tanto para la madre como para el feto.
Riesgo asociado con convulsiones
Durante el embarazo, las convulsiones tónico-clónicas y el estado epiléptico con hipoxia en la madre se asocian con un riesgo particular de muerte para la madre y el feto.
Riesgo asociado con valproato de sodio
El valproato es el antiepiléptico de elección en pacientes con ciertos tipos de epilepsia como la epilepsia generalizada con o sin mioclonías o fotosensibilidad. Para la epilepsia parcial, el valproato solo debe usarse en casos resistentes a otros tratamientos.
En el animal: se han demostrado efectos teratogénicos en ratones, ratas y conejos.
En hombres: la ingesta de valproato durante el embarazo, especialmente en los primeros 3 meses, puede aumentar el riesgo de malformaciones en el feto.
En comparación con el tratamiento con otros fármacos antiepilépticos, en los niños nacidos de madres con epilepsia y tratados con valproato, los datos disponibles sugieren un aumento en la incidencia de malformaciones menores o mayores que incluyen defectos del tubo neural, defectos craneofaciales, malformaciones de las extremidades, malformaciones cardiovasculares y anomalías múltiples. involucrando diferentes sistemas corporales (incluyendo hipospadias y dismorfia facial) El uso de valproato se asocia con defectos del tubo neural con una incidencia del 1% al 2%.
Los datos de un metanálisis (que incluyó estudios de cohortes y registros) mostraron una "incidencia de malformaciones congénitas del 10,73% (IC del 95%: 8,16 - 13,29) en niños nacidos de mujeres epilépticas expuestas a valproato en monoterapia durante el embarazo. Los datos disponibles indican una dosis". dependencia de este efecto.
Algunos datos sugieren una "asociación" entre la exposición al valproato en el útero y el riesgo de retraso en el desarrollo, en particular del coeficiente intelectual verbal, en niños nacidos de madres con epilepsia y tratados con valproato.
El retraso en el desarrollo se asocia frecuentemente con malformaciones y / o características dismórficas. Sin embargo, es difícil establecer la relación causal con posibles factores de confusión como el bajo coeficiente intelectual materno o paterno, otros factores genéticos, sociales, ambientales y el mal control de las convulsiones maternas durante el embarazo.
Se han informado trastornos del espectro autista en niños expuestos al valproato en el útero.
Tanto la monoterapia con valproato como la polifarmacia con valproato se asocian con resultados anormales del embarazo. Los datos disponibles sugieren que la polifarmacia antiepiléptica, incluido el valproato, se asocia con un mayor riesgo de resultados anormales del embarazo que la monoterapia con valproato.
El valproato durante el embarazo debe prescribirse como monoterapia a la dosis efectiva más baja, en dosis divididas y, si es posible, en formas de liberación prolongada.
La dosis diaria debe administrarse en varias dosis pequeñas a lo largo del día en mujeres que pueden quedar embarazadas y ciertamente entre el día 20 y el 40 después de la concepción. Además, las concentraciones plasmáticas deben controlarse regularmente, considerando la posibilidad de fluctuaciones considerables que pueden ocurrir durante el embarazo incluso con una dosis constante.
Los resultados anormales del embarazo tienden a asociarse con dosis diarias más altas y dosis más altas para cada administración. Se ha demostrado que los valores máximos plasmáticos elevados y las cantidades elevadas para cada administración se asocian con defectos del tubo neural. La incidencia de defectos del tubo neural aumenta con el aumento de la dosis, especialmente por encima de 1000 mg / día.
La suplementación dietética con ácido fólico antes del embarazo puede reducir la incidencia de defectos del tubo neural en bebés de mujeres de alto riesgo. Las pacientes deben considerar tomar 5 mg de ácido fólico al día cuando planifiquen un embarazo.
En las mujeres que quedan embarazadas, se deben realizar investigaciones de diagnóstico durante el embarazo, como ecografías u otras técnicas apropiadas.
Teniendo en cuenta los datos anteriores
Este medicamento no debe usarse durante el embarazo y en mujeres en edad fértil, a menos que sea claramente necesario (es decir, en situaciones en las que otros tratamientos sean ineficaces o no se toleren), y solo después de una consideración muy cuidadosa para determinar si los beneficios derivados de su uso superan los riesgos. de anomalías congénitas en el feto. Esta evaluación debe realizarse antes de que se prescriba Depakin por primera vez, o cuando una mujer en edad fértil que está siendo tratada con Depakin planea quedarse embarazada. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.
• Las mujeres en edad fértil deben ser informadas de los riesgos y beneficios de usar DEPAKIN durante el embarazo.
• Si una mujer planea quedar embarazada o está embarazada, la terapia con DEPAKIN debe reevaluarse para cualquier indicación.
• En la indicación de trastornos bipolares, se debe considerar la interrupción del tratamiento con DEPAKIN. En la epilepsia, la terapia con valproato no debe suspenderse sin una reevaluación de la relación beneficio / riesgo Si, después de una evaluación cuidadosa de la relación beneficio / riesgo, el tratamiento con DEPAKIN debe continuar durante el embarazo, se recomienda que se utilice una dosis diaria en monoterapia. Es preferible la administración en diferentes dosis a lo largo del día. El uso de una formulación de liberación prolongada puede ser preferible a cualquier otra forma de tratamiento.
El uso de un suplemento de folato debe comenzar antes del embarazo y en dosis adecuadas (5 mg / día) que puedan minimizar el riesgo de malformaciones del tubo neural.
• Durante el embarazo, el tratamiento antiepiléptico con valproato no debe suspenderse sin reevaluar la relación beneficio / riesgo.
• Debe instaurarse una monitorización prenatal especializada para detectar la posible presencia de anomalías en el cierre del tubo neural o de otra malformación.
Riesgo en el recién nacido
Ha habido informes muy raros de síndrome hemorrágico en recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el embarazo. Este síndrome hemorrágico está relacionado con trombocitopenia, hipofibrinogenemia y / o disminución de otros factores de coagulación.También se han notificado casos de afibrinogenemia que pueden ser mortales.
Sin embargo, este síndrome debe distinguirse del vinculado a la disminución de factores dependientes de la vitamina K inducida por inductores de fenobarbital y enzimas.
Por lo tanto, en los recién nacidos se debe verificar lo siguiente: recuento de plaquetas, nivel de fibrinógeno en plasma, prueba de coagulación y factores de coagulación.
Se han notificado síntomas de abstinencia en recién nacidos de madres tratadas con ácido valproico.
El tratamiento con ácido valproico durante el embarazo no debe interrumpirse sin consultar a su médico, así como cualquier interrupción abrupta del tratamiento o reducción incontrolada de la dosis. Esto podría provocar convulsiones en la mujer embarazada, lo que podría dañar a la madre y / o al feto.
Se han notificado casos de hipoglucemia en lactantes cuyas madres tomaron valproato durante el tercer trimestre del embarazo.
Ha habido informes de hipotiroidismo en bebés cuyas madres tomaron valproato durante el embarazo.
En los bebés cuyas madres tomaron valproato durante el último trimestre del embarazo, puede ocurrir síndrome de abstinencia del fármaco (como agitación, irritabilidad, hiperexcitabilidad, nerviosismo, hipercinesia, alteraciones del tono muscular, temblores, convulsiones y alteraciones de la alimentación).
Hora de la comida
El valproato se excreta en la leche materna. El uso materno de valproato puede causar efectos indeseables en el lactante; por lo tanto, se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia materna o el tratamiento con el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
En caso de administración concomitante con barbitúricos u otros fármacos con actividad depresora del sistema nervioso central, en algunos sujetos se pueden encontrar manifestaciones de astenia, somnolencia o confusión, que pueden alterar así la respuesta a la capacidad para conducir un vehículo, utilizar maquinaria o realizar actividades. relacionada con el riesgo de caída o accidente, la capacidad se ve afectada independientemente de la enfermedad subyacente.
Las mismas manifestaciones se pueden observar después de beber bebidas alcohólicas. Se debe advertir de ello a aquellos sujetos que, durante el trámite, pudieran conducir vehículos o atender operaciones que requieran integridad del grado de supervisión.
04.8 Efectos indeseables
• Trastornos congénitos, familiares y genéticos (ver sección 4.6)
Riesgo teratogénico (ver sección 4.6).
- Trastornos hepatobiliares
Frecuentes: puede producirse una disfunción hepática grave (a veces mortal), es independiente de la dosis. En niños, especialmente en terapia combinada con otros antiepilépticos, el riesgo de daño hepático aumenta significativamente (ver sección 4.4).
• Desórdenes gastrointestinales
Muy frecuentes: náuseas.
Frecuentes: vómitos, enfermedad de las encías (principalmente hiperplasia gingival), estomatitis, dolor abdominal superior, diarrea ocurren con frecuencia en algunos pacientes al inicio del tratamiento, pero generalmente desaparecen después de unos días sin interrumpir el tratamiento.
Poco frecuentes: hipersalivación, pancreatitis, a veces mortal (ver sección 4.4).
• Patologías endocrinas
Poco frecuentes: síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIADH), hiperandrogenismo (hirsutismo, virilismo, acné, alopecia masculina y / o aumento de las hormonas andrógenas).
Raras: hipotiroidismo (ver sección 4.6).
• Trastornos del metabolismo y la nutrición:
Frecuentes: hiponatremia, aumento o pérdida de peso dependiente de la dosis, aumento del apetito y pérdida del apetito.
En un ensayo clínico con 75 niños, se observó una reducción de la actividad de la biotinidasa durante el tratamiento con medicamentos que contienen ácido valproico. También ha habido informes de deficiencia de biotina.
Raras: hiperamonemia.
La hiperamonemia aislada moderada puede ocurrir sin pruebas de función hepática anormales y no debe ser una causa para la interrupción del tratamiento. Sin embargo, en el curso de la monoterapia o politerapia (fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, topiramato) puede haber un síndrome agudo de encefalopatía hiperamonémica, con función hepática normal y ausencia de citólisis. El síndrome de encefalopatía hiperamonémica inducida por valproato se presenta en forma aguda y se caracteriza por pérdida de conciencia, estupor, debilidad muscular (hipotensión muscular), alteraciones motoras (discinesia coreoide), cambios generalizados graves en el EEG y signos neurológicos focales y generales con mayor frecuencia. de convulsiones. Puede aparecer varios días o semanas después del inicio del tratamiento y retrocede con la suspensión del valproato, la encefalopatía no está relacionada con la dosis y los cambios en el EEG se caracterizan por la aparición de ondas lentas y aumento de las descargas epilépticas.
• Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)
Raras: síndrome mielodisplásico.
• Trastornos del sistema nervioso:
Muy frecuentes: temblor.
Frecuentes: parestesia dependiente de la dosis, trastornos extrapiramidales (incapacidad para sentarse quieto, rigidez, temblores, movimientos lentos, movimientos involuntarios, contracciones musculares), estupor, temblor postural, somnolencia, convulsiones, memoria insuficiente, dolor de cabeza, nistagmo, mareos pocos minutos después administración intravenosa, que desaparecen espontáneamente a los pocos minutos.
Poco frecuentes: espasticidad, ataxia, especialmente al inicio del tratamiento, coma, encefalopatía, letargo, parkinsonismo reversible.
Raras: demencia reversible asociada con atrofia cerebral reversible, alteraciones cognitivas, estados de confusión.
Estupor y letargo, que a veces conducen a un coma transitorio (encefalopatía); fueron casos aislados o asociados con una mayor incidencia de convulsiones durante la terapia y retrocedieron con la interrupción del tratamiento o la reducción de la dosis. Estos casos se han notificado principalmente durante la terapia de combinación (especialmente con fenobarbital o topiramato) o después de un aumento brusco de las dosis de valproato.
Se ha informado sedación
Desórdenes psiquiátricos
Frecuentes: estado de confusión, alucinaciones, agresión *, agitación *, alteración de la atención *.
Poco frecuentes: irritabilidad, hiperactividad y confusión, especialmente al inicio del tratamiento (ocasionalmente agresión, alteraciones del comportamiento).
Raras: comportamiento anormal *, hiperactividad psicomotora *, trastornos del aprendizaje *.
* Estos efectos secundarios se han observado principalmente en niños.
• Trastornos del sistema sanguíneo y linfático:
Frecuentes: anemia, trombocitopenia,
Poco frecuentes: neutropenia, leucopenia o pancitopenia, hipoplasia de glóbulos rojos. Edema periférico, sangrado
Raras: insuficiencia de la médula ósea, incluida la aplasia pura de la médula ósea que afecta a los glóbulos rojos. Agranulocitosis, anemia macrocítica, macrocitosis.
• Pruebas de diagnóstico
Frecuentes: aumento de peso. Dado que el aumento de peso es un factor de riesgo para el síndrome de ovario poliquístico, debe controlarse cuidadosamente (ver sección 4.4).
Raras: factores de coagulación disminuidos (al menos uno), deficiencia del factor VIII (factor de von Willebrand), pruebas de coagulación anormales (como prolongación del tiempo de protrombina, prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada, prolongación del tiempo de trombina, INR prolongado) (ver también secciones 4.4. Y 4.6).
Ha habido informes aislados de disminución del fibrinógeno.
Deficiencia de biotina / biotinidasa.
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes: hipersensibilidad, alopecia transitoria y (o) relacionada con la dosis.
Poco frecuentes: angioedema, erupción cutánea, cambios en el cabello (como estructura anormal del cabello, cambios en el color del cabello, crecimiento anormal del cabello).
Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme. Síndrome de fiebre de drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), reacciones alérgicas.
• Trastornos del aparato reproductor y de las mamas:
Niveles elevados de testosterona. Ha habido informes de frecuencia de ovario poliquístico en pacientes que han tenido un aumento de peso significativo.
Frecuentes: dismenorrea,
Poco frecuentes: amenorrea,
Raras: infertilidad masculina.
• Patologías vasculares
Frecuentes: hemorragia (ver secciones 4.4 y 4.6).
Poco frecuentes: vasculitis.
• Desordenes generales y condiciones administrativas del sitio
Poco frecuentes: hipotermia.
• Trastornos del oído y del laberinto
Frecuentes: sordera, acúfenos.
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes: derrame pleural.
• Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes: insuficiencia renal.
Raras: enuresis, nefritis tubulointersticial, síndrome de Fanconi reversible, el mecanismo de acción aún no está claro.
• Trastornos del sistema inmunológico
Raras: lupus eritematoso sistémico, rabdomiólisis (ver sección 4.4).
- Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo.
Se han notificado casos de disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis y fracturas en pacientes en tratamiento a largo plazo con Depakin. El mecanismo por el cual Depakin afecta el metabolismo óseo sigue sin estar claro.
En cuanto a los efectos indeseables relacionados con el S.N.C. y el posible riesgo teratogénico, estos podrían tener una "menor incidencia que los que ocurren tras la administración de Depakin. De hecho DEPAKIN CHRONO tiene un perfil plasmático más regular, con menores fluctuaciones en las concentraciones de ácido valproico debido a la reducción de los niveles pico (Cmax ) y con niveles de "cable" sin cambios.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación. "Dirección https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sobredosis
Signos y síntomas
A niveles séricos terapéuticos (50-100 mcg / ml), el ácido valproico tiene una toxicidad relativamente baja. Muy raramente, se ha producido intoxicación aguda por ácido valproico a niveles séricos superiores a 100 mcg / ml en adultos y niños.
Los signos de sobredosis aguda masiva generalmente incluyen coma con hipotonía muscular, hiporreflexia, miosis, función respiratoria alterada, acidosis metabólica, hipotensión, trastornos cardiovasculares, colapso / shock circulatorio e hipernatremia. La presencia de sodio en la formulación de valproato puede provocar hipernatremia cuando se ingiere en sobredosis.
Tanto en adultos como en niños, los niveles séricos elevados provocan trastornos neurológicos anormales, como una mayor tendencia a sufrir convulsiones y cambios de comportamiento.
Se han producido muertes después de una sobredosis masiva, sin embargo, el pronóstico de intoxicación es generalmente favorable.
Sin embargo, los síntomas pueden ser variables y se han informado convulsiones en presencia de niveles plasmáticos muy altos. Se han notificado casos de hipertensión intracraneal relacionada con edema cerebral.
Tratamiento
No se conoce ningún antídoto específico.
Por tanto, el tratamiento clínico de la sobredosis debe limitarse a medidas generales destinadas a eliminar toxinas y apoyar las funciones vitales.
Las medidas a tomar a nivel hospitalario deben ser sintomáticas: lavado gástrico, que puede ser útil hasta 10-12 horas después de la ingestión; monitorización cardíaca y respiratoria. La naloxona se ha utilizado con éxito en algunos casos aislados. Sobredosis, hemodiálisis y hemoperfusión se han utilizado con éxito.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: derivados antiepilépticos de ácidos grasos.
Código ATC: N03AG01.
Antiepiléptico de amplio espectro. El valproato ejerce su efecto principalmente sobre el sistema nervioso central. Los estudios farmacológicos en animales han demostrado que tiene propiedades anticonvulsivas en varios modelos de epilepsia experimental (convulsiones generalizadas y parciales). También en "el hombre ha mostrado" actividad antiepiléptica en varios tipos de epilepsia. Su principal mecanismo de acción parece estar ligado a un fortalecimiento de la vía gabaérgica.
Se ha demostrado que el valproato de sodio es capaz de estimular la replicación del virus VIH en algunos estudios realizados in vitro; sin embargo, este efecto es modesto, inconsistente, no está relacionado con la dosis y no se informa en los pacientes.
05.2 Propiedades farmacocinéticas
La biodisponibilidad del valproato de sodio es cercana al 100% después de la administración oral o i.v.
El volumen de distribución se limita principalmente a sangre y líquido extracelular de intercambio rápido. La concentración de ácido valproico en el líquido cefalorraquídeo se acerca a la concentración plasmática libre. El ácido valproico pasa a través de la placenta, cuando se administra durante la lactancia, el valproato se excreta en la leche materna en concentraciones muy bajas (entre el 1 y el 10% de la concentración sérica total).
La concentración plasmática en estado estacionario se alcanza rápidamente (3-4 días) después de la administración oral; con la forma i.v. La concentración plasmática en estado estacionario se puede alcanzar en unos pocos minutos y se mantiene con una dosis i.v.
La unión a proteínas es muy alta, depende de la dosis y es saturable. La molécula de valproato se puede dializar, pero solo se excreta la forma libre (alrededor del 10%).
A diferencia de la mayoría de los demás antiepilépticos, el valproato de sodio no acelera su propia degradación ni la de otros agentes como los estrógenos-progestágenos. Esto se debe a la ausencia del efecto inductor de enzimas que involucra al citocromo P 450.
La vida media es de aproximadamente 8 a 20 horas, en los niños generalmente es más corta.
El valproato de sodio se excreta principalmente en la orina después del metabolismo por conjugación de glucurono y oxidación beta.
Características de DEPAKIN CHRONO
En comparación con la forma gastrorresistente (DEPAKIN), la forma CHRONO presenta, a dosis equivalentes:
• desaparición del tiempo de latencia de absorción después de la administración;
• absorción prolongada;
• biodisponibilidad idéntica;
• concentraciones plasmáticas libres totales y máximas inferiores (Cmáx) con una disminución de la Cmáx de aproximadamente un 25%, pero con una meseta relativamente estable de 4 a 14 horas después de la administración: esta nivelación de picos permite obtener concentraciones más regulares de ácido valproico y una Distribución nictemeral más homogénea: después de la administración dos veces al día de la misma dosis, el rango de fluctuaciones plasmáticas se reduce a la mitad.
• correlación más lineal entre dosis y concentraciones plasmáticas (total y libre).
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Toxicidad aguda: la DL50 oral en ratones es de 1700 mg / kg, 1530 mg / kg en ratas y 824 mg / kg en cobaya, mientras que por vía intraperitoneal en conejos la DL50 es de 1200 mg / kg.
Toxicidad crónica: en ratones a la dosis de 50 mg / kg por vía oral no se detectaron fenómenos tóxicos tras el tratamiento durante 325 días consecutivos.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
DEPAKIN CHRONO 300 mg comprimidos de liberación prolongada
etilcelulosa, hipromelosa, sílice coloidal hidratada, sacarina sódica, poliacrilato en dispersión al 30%, macrogol 6000, talco, dióxido de titanio.
DEPAKIN CHRONO 500 mg comprimidos de liberación prolongada
etilcelulosa, hipromelosa, sílice coloidal anhidra, sílice coloidal hidratada, sacarina de sodio, dispersión de poliacrilato al 30%, macrogol 6000, talco, dióxido de titanio.
06.2 Incompatibilidad
Irrelevante.
06.3 Período de validez
3 años.
06.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Caja de cartón que contiene: blísteres de 30 comprimidos de liberación prolongada divisibles de 300 mg.
Caja de cartón que contiene: blísters de 30 comprimidos de liberación prolongada divisibles de 500 mg.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
Sin instrucciones especiales.
Los medicamentos no utilizados y los desechos derivados de este medicamento deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones locales.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Sanofi S.p.A. - Viale L. Bodio, 37 / B - Milán
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
AIC n. 022483109 300 mg comprimidos de liberación prolongada 30 comprimidos divisibles
AIC n. 022483111 Comprimidos de liberación prolongada de 500 mg 30 comprimidos divisibles
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 3 de julio de 1997 / Renovación: 1 de junio de 2010
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
Noviembre de 2014
