IMAO: inhibidores de la monoaminooxidasa

Depresión y neurotransmisores

La depresión es una afección psiquiátrica grave que afecta a muchas personas. Implica el estado de ánimo, la mente y el cuerpo de los pacientes, que se sienten desesperados y experimentan una sensación de desesperanza, inutilidad e impotencia.

Se han formulado muchas hipótesis sobre la posible causa de la depresión. Uno de estos es el "hipótesis monoaminérgica. Según esta hipótesis, la depresión está provocada por un déficit de neurotransmisores monoaminérgicos (por tanto, monoaminas), como la serotonina (o 5-HT), la noradrenalina (o NA) y la dopamina (o DA). Por lo tanto, la terapia antidepresiva debe tener como objetivo llenar de alguna manera la deficiencia de estos neurotransmisores.
Los neurotransmisores se sintetizan dentro de la terminación nerviosa presináptica, se almacenan en vesículas y finalmente se liberan en la pared sináptica (el espacio entre las terminaciones nerviosas presinápticas y postsinápticas) en respuesta a ciertos estímulos.
Una vez liberadas de los depósitos, las monoaminas interactúan con sus propios receptores, tanto presinápticos como postsinápticos, para llevar a cabo su actividad biológica.

De esta forma se posibilita la transmisión del impulso nervioso de una neurona a otra.
Después de realizar su función, las monoaminas son recogidas por transportadores específicos y devueltas a la terminación del nervio presináptico.
En este punto interviene la monoamino oxidasa (o MAO), que son las enzimas responsables del metabolismo y degradación de las monoaminas.

Los inhibidores de la monoaminooxidasa (o IMAO) pueden bloquear estas enzimas; de esta forma aumentan la concentración - y consecuentemente la actividad - de los neurotransmisores monoaminérgicos, lo que hace que mejore la patología depresiva.

Historia

El descubrimiento de los IMAO se produjo por casualidad, gracias al desarrollo de derivados de un fármaco utilizado para el tratamiento de la tuberculosis, la isoniazida (hidrazida del ácido nicotínico).

Hiproniazida - Estructura química

El primer análogo de isoniazida que se sintetizó fue el "iproniazida. Durante las fases de ensayo clínico de este derivado, se observó una mejora considerable del estado de ánimo en pacientes con tuberculosis, sin embargo, se encontró que la iproniazida era hepatotóxica a las dosis terapéuticas necesarias para obtener tanto una "acción antituberculosa como un antidepresivo".
Sin embargo, el descubrimiento de la acción antidepresiva de la iproniazida impulsó la búsqueda de nuevos inhibidores de la monoaminooxidasa. Este impulso condujo a la síntesis de derivados de hidrazina y derivados no hidrazina con menor toxicidad que la iproniazida.

Clasificación

La clasificación de los inhibidores de la monoaminooxidasa se puede realizar básicamente de dos formas.
La primera subdivisión es la que divide los IMAO en:

• Derivados de hidracina, como fenelzina;
• Derivados no hidrazínicos, como tranicilpromina, clorgilina y selegilina.

La segunda clasificación es la realizada en base a la selectividad o no hacia las distintas isoformas de la monoaminooxidasa.

De hecho, se conocen dos isoformas de MAO, la monoaminooxidasa tipo A (MAO-A) y las de tipo B (MAO-B).
MAO-A y MAO-B difieren en su especificidad hacia ciertos sustratos y en la diferente distribución dentro de los tejidos del organismo. En base a esta subdivisión podemos distinguir por tanto:

• Inhibidores no selectivos e irreversibles de MAO, como fenelzina y tranicilpromina;
• Inhibidores selectivos de MAO-A, como moclobemida;
• Inhibidores selectivos de MAO-B, como la selegilina. Sin embargo, este fármaco no se usa tanto en el tratamiento de la depresión, sino en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, que se caracteriza por una reducción de la transmisión dopaminérgica centralmente, en las áreas nigroestriatales.

Mecanismo de acción

Las monoamino oxidasas son enzimas que se encuentran principalmente en los tejidos nerviosos, el hígado y los pulmones.

Su tarea es catalizar la desaminación oxidativa (es decir, la eliminación de grupos amino) de algunos sustratos endógenos (monoaminas), como adrenalina, noradrenalina, serotonina, dopamina, tiramina y feniletilamina.
Como se mencionó, se conocen dos isoformas de monoamino oxidasa, la MAO-A y la MAO-B que difieren en su especificidad hacia monoaminas particulares y en su distribución en diferentes tejidos.

• Los MAO-A son más selectivos para el metabolismo de la norepinefrina y la serotonina.
  
• Los MAO-B, por otro lado, muestran una mayor selectividad por el metabolismo de la tiramina y la dopamina.
  

Las otras monoaminas son metabolizadas por ambas isoformas sin una selectividad particular.
Independientemente del tipo de isoforma enzimática que se inhiba, el mecanismo de acción de los IMAO es siempre el mismo. Estos fármacos pueden inhibir la monoaminooxidasa previniendo el metabolismo y la degradación de las monoaminas endógenas.
Si las monoaminas no se metabolizan, su concentración aumenta; por tanto, su actividad biológica también aumenta. Esto conduce a una mejora de la patología depresiva.
Sin embargo, antes de llevar a cabo su acción farmacológica, los IMAO pueden necesitar un primer período de latencia que va desde unos pocos días hasta unos meses.
Por otro lado, una vez que se activa, el efecto antidepresivo puede durar incluso semanas después de la interrupción de la terapia.

Indicaciones