La causa de la distrofia muscular de Duchenne es la mutación del gen que codifica la distrofina, una proteína esencial para la salud y el funcionamiento de los músculos.
La distrofia muscular de Duchenne comienza a manifestarse en los primeros años de vida, afectando la actividad de los principales músculos de las extremidades; a partir de este momento, las condiciones de los pacientes empeoran lenta pero gradualmente: durante la infancia, los obliga a la silla de ruedas y, entre la adolescencia y el inicio de la edad adulta, provoca los primeros problemas cardíacos y respiratorios, cuya evolución será la causa más común de muerte hacia los 30 años.
Desafortunadamente, todavía no existe cura para la distrofia muscular de Duchenne; los enfermos, sin embargo, pueden contar con diversos tratamientos sintomáticos, capaces de aliviar los síntomas y alargar la esperanza de vida.
Breve recordatorio de la genética
¿Qué es el ADN?
Contenido dentro del núcleo celular, el ADN es la macromolécula biológica que contiene toda la información necesaria para el correcto desarrollo y funcionamiento de las células de los organismos vivos en los que está presente.
¿Qué son los cromosomas?
Los cromosomas son las unidades estructurales en las que se organiza el ADN.
Cada célula de un ser humano sano contiene 22 pares de cromosomas autosómicos (o no sexuales) y un par de cromosomas sexuales (estos son una X y una Y, en los hombres, y dos X, en las mujeres).
Un cromosoma de cada par de los 23 es de la madre, mientras que el otro es del padre.
¿Qué son los genes?
Los genes son pequeños tramos (o secuencias) de ADN con un significado biológico fundamental: de ellos, de hecho, derivan moléculas fundamentales para la vida: las proteínas.
Para cada gen hay dos versiones, llamadas alelos, que pertenecen, una, al cromosoma materno y la otra al cromosoma paterno.
¿Qué es una mutación genética?
Es una "alteración de la secuencia de ADN que forma un gen".
Debido a esta alteración, la proteína resultante es defectuosa o está completamente ausente; en ambos casos, los efectos pueden ser deletéreos tanto para la vida de la célula, en la que se produce la mutación, como para la del organismo en su conjunto.
Distrofia muscular de Duchenne: ¿Qué músculos afecta?
La distrofia muscular de Duchenne afecta primero a los músculos voluntarios de las extremidades inferiores y superiores que tienen alguna relación con el tronco. Los blancos típicos de la enfermedad, por tanto, son: el cuádriceps, el psoasilíaco y las nalgas, en lo que respecta a los miembros inferiores, y los deltoides, el pectoral, el subescapular, en lo que respecta a los miembros superiores.
En una etapa posterior, la DMD se extiende a los músculos respiratorios y al miocardio, aunque no son exactamente músculos voluntarios.
Cabe señalar que los primeros músculos que sufrieron distrofia muscular de Duchenne son los de las extremidades inferiores.
Epidemiología: ¿Qué tan común es la distrofia muscular de Duchenne?
Para los mecanismos genéticos que se discutirán más adelante, la distrofia muscular de Duchenne afecta principalmente a hombres y rara vez a mujeres.
Según datos epidemiológicos, uno de cada 3.500-6.000 varones nacería con DMD.
Hay varias formas de distrofia muscular; entre estos, el de Duchenne es el más común.
Sabía usted que ...
En Italia, habría unas 2.000 personas con distrofia muscular de Duchenne.
Para más información: Tipos de distrofia muscular .La mutación responsable de la DMD da como resultado la ausencia total de distrofina.
Distrofina
La distrofina es una proteína contenida en las células que forman la fibra muscular. Realiza varias funciones, en particular:
- Une la membrana de la fibra muscular, denominada sarcolema, a la membrana celular y a la matriz extracelular.
- Regula los movimientos del ion calcio dentro de la célula (Nota: el calcio es el responsable de la contracción muscular).
En ausencia de distrofina, por lo tanto, estos procesos fallan y la célula muscular sufre un estrés oxidativo fatal.
Distrofia muscular de Duchenne: la patogenia
La ausencia de distrofina tiene varias consecuencias:
- Se produce una penetración excesiva de iones calcio en el sarcolema, lo que provoca una entrada excesiva de agua en las mitocondrias de las células musculares (miocitos), que "estallan".
- Las membranas plasmáticas de las células musculares se vuelven frágiles y se rompen con facilidad.
Esta fragilidad de las membranas, asociada a la pérdida de mitocondrias, conduce a la necrosis celular. - Los eventos descritos anteriormente tienen un tiempo decididamente más rápido que los mecanismos celulares responsables de reparar y reemplazar los miocitos comprometidos. Esto conduce inevitablemente a un empeoramiento progresivo de la situación.
- Los miocitos muertos se reemplazan por tejido conectivo (o fibrótico) y células grasas. Este proceso se destaca por el único agrandamiento aparente de algunos músculos, agrandamiento que los expertos definen con el término pseudohipertrofia.
Distrofia muscular de Duchenne: genética
La distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad que sigue un patrón de herencia recesivo ligado al cromosoma X:
- Vinculado al cromosoma X significa que la enfermedad depende de la mutación de un gen localizado en el cromosoma X sexual;
- Recesivo significa que ambos alelos del gen responsable deben estar mutados para que se manifieste la patología.
La DMD afecta principalmente al sexo masculino por una razón genética muy concreta: el hombre solo tiene un cromosoma X (el otro es un cromosoma Y), por lo que la mutación de un gen presente en él priva a todo el organismo de la proteína codificada. gen; la mujer, en cambio, tiene dos cromosomas X y, en presencia de enfermedades genéticas con herencia recesiva, la mutación de solo una de ellas no es suficiente para determinar la patología (el cromosoma sano compensa las deficiencias del gen mutado).
Para que una mujer sufra de distrofia muscular de Duchenne, ambos cromosomas X deben estar mutados en el gen de la distrofina: esta es una circunstancia rara, pero no imposible, que se observa en aproximadamente una de cada 50.000 mujeres.
De hecho, debe tenerse en cuenta que, por una serie de razones genéticas complejas, que no se detallan aquí, la DMD también puede ocurrir en algunas mujeres con solo un cromosoma X mutado.
Distrofia muscular de Duchenne: herencia y transmisión
La distrofia muscular de Duchenne puede ser una enfermedad hereditaria; una enfermedad genética es una condición debida a mutaciones transmitidas de uno de los padres (o incluso de ambos).
En la mayoría de los casos, la DMD hereditaria se desencadena por el "encuentro entre un hombre sano y una mujer que es portadora sana de la enfermedad. Una mutación en el gen que codifica la distrofina".
En tal situación, solo los niños varones pueden enfermarse; las hijas, en cambio, solo pueden ser portadoras sanas de la enfermedad.
Todo esto ocurre por la razón explicada anteriormente, relacionada con el diferente número de cromosomas X presentes en los dos sexos.
A continuación, se detalla más lo que puede suceder cuando un hombre y una mujer sanos con DMD conciben un hijo:
- LOS hijos tienen un 50% de posibilidades de estar enfermos o sanos. Están enfermos si heredan el cromosoma X mutado de su madre, mientras que están sanos si heredan el cromosoma X sin mutaciones de su madre.
- los hijas tener un 50% de posibilidades de estar sano o ser portador sano de la enfermedad. Están sanos si heredan el cromosoma X sano de la madre, mientras que son portadores sanos si reciben el X mutado de la madre.
Como puede observarse, en la situación que se examina, tanto con hijos como con hijas, la madre siempre juega un papel fundamental.
Cabe señalar que la distrofia muscular de Duchenne hereditaria también puede ser el resultado del encuentro entre un hombre enfermo y una mujer sana portadora de la enfermedad.
En esta singular circunstancia, los hijos varones siguen teniendo un 50% de posibilidades de estar sanos o enfermos (por los mismos motivos que en el caso anterior), mientras que las hijas pueden ser portadoras sanas de la enfermedad o enfermas (teniendo en cuenta que desde su las hijas del padre siempre heredan el X mutado, están enfermas si también reciben el cromosoma X mutado de la madre).
Comparado con el primer caso analizado, esta segunda situación es decididamente más rara, prueba de ello es que una mujer de cada 50.000 nace con DMA.
Distrofia muscular de Duchenne adquirida
Aunque es muy poco común, la distrofia muscular de Duchenne también puede ser una afección que se desarrolla poco después de la concepción, durante el desarrollo embrionario, como resultado de una mutación espontánea.
En este caso, hablamos de distrofia muscular de Duchenne adquirida.
En las formas adquiridas de DMD, los padres están sanos y el evento mutacional es completamente imponderable.
y correr; posteriormente, también lucha para mover los brazos y el cuello.
Entre la adolescencia y el inicio de la edad adulta, la debilidad avanza más y afecta a casi todos los músculos, incluidos los involuntarios responsables de la respiración y el miocardio.
Cabe señalar que, durante el curso de la enfermedad, algunos pacientes también desarrollan déficits cognitivos y trastornos del comportamiento.
Para más información: Síntomas de distrofia muscular de DuchenneDistrofia muscular de Duchenne: síntomas motores
Las manifestaciones motoras características de la distrofia muscular de Duchenne son:
- Retraso de los primeros pasos (Nota: también puede ocurrir en niños sanos);
- Dificultad para caminar, correr, saltar y subir escaleras debido a debilidad en los músculos de las extremidades inferiores;
- El andar es oscilante, similar al de un "ganso" (andar meneándose o inclinado);
- Hipostenia de los músculos de las extremidades superiores y del cuello;
- Dificultad para levantarse del suelo. El paciente "trepa" sobre sí mismo, apoyando sus miembros superiores y rodillas (signo de Gower);
- Agrandamiento de las pantorrillas, debido a un fenómeno ya mencionado conocido como pseudohipertrofia;
- Escoliosis e hiperlordosis lumbar por debilitamiento de los músculos flexores de la cadera;
- Contracturas por inmovilidad prolongada, seguidas de trastornos articulares.
Entre el final de la infancia y el inicio de la pubertad, las dificultades motoras que afectan a los miembros inferiores son tales que obligan al paciente a utilizar una silla de ruedas.
Por lo general, a la edad de 21 años, el paciente con DMD está paralizado del cuello hacia abajo.
Distrofia muscular de Duchenne: síntomas cognitivos
Como se anticipó, algunos pacientes con DMD desarrollan déficits cognitivos y alteraciones del comportamiento con el tiempo.
Estas condiciones incluyen, por ejemplo, dislexia, TDAH (trastorno por déficit de atención con hiperactividad) y déficits de memoria a corto plazo.
Distrofia muscular de Duchenne: complicaciones
Por lo general, a partir de la adolescencia o al final de la adolescencia, la distrofia muscular de Duchenne se extiende a los músculos del corazón (miocardio), lo que resulta en una forma de miocardiopatía dilatada.
Posteriormente, la enfermedad también afecta a los músculos respiratorios involuntarios (diafragma e intercostales) y los músculos responsables de la masticación; este empeoramiento adicional, al principio, simplemente predispone a infecciones del tracto respiratorio (por ejemplo, neumonía) y, más tarde, provoca insuficiencia respiratoria.
Cabe señalar que, mientras tanto, también aparecen osteoporosis (por inmovilidad forzada) y problemas gastrointestinales (estreñimiento) relacionados con una pérdida de función de la musculatura lisa del intestino.
La miocardiopatía y los problemas respiratorios progresan hasta el punto de ser fatales: generalmente, de hecho, la muerte en pacientes con distrofia muscular de Duchenne ocurre por complicaciones cardiorrespiratorias.
La edad de muerte para la mayoría de los pacientes es alrededor de los 30 años.
(examen físico);Medición de creatina quinasa
La sangre contiene una enzima, creatina quinasa (CK o CPK).
Se encuentra que los pacientes con DMD tienen dosis muy altas de creatina quinasa, de 10 a 100 veces más altas de lo normal.
La medición de los niveles de creatina quinasa en sangre es útil para identificar una condición anormal que afecta a los músculos, pero no es muy específica: además de la DMD, de hecho, varias otras condiciones causan un aumento significativo de la CK.
Biopsia muscular
La biopsia muscular suele ser el siguiente paso después de la prueba de creatina quinasa. El análisis de una muestra de tejido muscular, de hecho, permite estudiar las células que lo componen, evaluar el estado de las fibras musculares y cuantificar los niveles de distrofina.
La extracción de un trozo de músculo implica una pequeña operación bajo anestesia local.
Biopsia muscular en un paciente con DMD: los resultados de los análisis
- Ausencia total de distrofina (niveles bajos caracterizan otras formas de distrofia muscular).
- Presencia de tejido fibroadiposo, en lugar de músculo (signo de pseudohipertrofia).
- Las fibras musculares se degeneran.
Electromiografia
La electromiografía es un procedimiento de diagnóstico destinado a evaluar la salud de los músculos y nervios periféricos que controlan su actividad.
Basado en el uso de electrodos, electrodos de aguja y un instrumento llamado electromiógrafo, esta prueba nos permite analizar la actividad muscular en respuesta a estímulos nerviosos.
En personas con distrofia muscular de Duchenne, la electromiografía muestra que los músculos no responden a los impulsos nerviosos como en condiciones normales.
La electromiografía ayuda al diagnóstico de DMD porque distingue patologías debidas a disfunciones musculares (como distrofias musculares) de enfermedades de origen nervioso que repercuten en el músculo (p. Ej. Enfermedades de las neuronas motoras).
Prueba genética
El análisis genético del perfil cromosómico de un individuo permite identificar cualquier mutación genética que afecte a los cromosomas.
La prueba genética del perfil cromosómico suele ser la investigación diagnóstica que confirma la presencia o ausencia de distrofia muscular de Duchenne.
La evaluación genética se puede realizar no solo en la fase posnatal (después del nacimiento), sino también antes del nacimiento (prenatal).
Para una prueba postnatal, una muestra de sangre y un análisis posterior de la muestra de sangre son suficientes; para una prueba prenatal, en cambio, existen dos posibilidades: el ADN fetal (que tiene un pequeño margen de error) y el análisis de una muestra de líquido amniótico tomada mediante amniocentesis o CVS (pequeño riesgo de aborto).
Fisioterapia, actividad motora y ayudas ortopédicas
La fisioterapia y la actividad motora regular son fundamentales para frenar la atrofia y el debilitamiento de los músculos.
Animar al paciente a moverse, evidentemente en la medida de lo posible, sirve para tonificar los músculos y prevenir (o al menos posponer) algunas complicaciones; el ejercicio físico, de hecho, se opone a la osteoporosis, el estreñimiento y la escoliosis.
La fisioterapia constante, la educación postural y el uso de ayudas ortopédicas preservan, al menos en parte, la movilidad articular, tendinosa y muscular.
Recuérdalo ...
Cuando la función de los músculos de las extremidades inferiores está completamente comprometida, el paciente con DMD está confinado a una silla de ruedas.
En presencia de DMD, tomar corticosteroides puede ayudar a mantener la masa muscular y la fuerza del paciente.
Los corticosteroides que se usan comúnmente en pacientes con distrofia muscular de Duchenne incluyen prednisolona y deflazacort.
Tratamiento y prevención de complicaciones
Cuando la DMD complica la salud del corazón y los músculos respiratorios, el paciente necesita medicamentos para controlar la miocardiopatía dilatada, un dispositivo respiratorio portátil para la ventilación mecánica y, a veces, un marcapasos.
Además, siempre que la enfermedad haya llegado a esta etapa, los médicos recomiendan obtener la vacuna antigripal y la vacuna antineumocócica, con el fin de prevenir las infecciones respiratorias más comunes en los pacientes con DMD.
En presencia de escoliosis severa, se requiere cirugía; lo mismo se aplica cuando la función masticatoria está completamente alterada (gastrostomía).
Vacunas:
- Antigripal
- Antineumocócico
Controles periódicos:
- Prueba de función pulmonar
- Nivel de oxígeno en sangre.
Medicamentos para el tratamiento de la miocardiopatía:
- Bloqueadores beta;
- Diuréticos;
- Inhibidores de la ECA.
Controles periódicos:
- Electrocardiograma;
- Ecocardiograma;
- Ultrasonido.
Medicamentos:
- Laxantes contra el estreñimiento.
Cirugía:
- Gastrostomía, para pacientes con dificultades para masticar y tragar.
Para hacer que sus huesos sean "más fuertes":
- Administración de vitamina D y calcio;
- Exposición al sol.
Cirugía:
- Tenotomía del flexor de la cadera;
- Estiramiento de los tendones, en particular. ese achilleo
Medicamentos aprobados para la distrofia muscular de Duchenne
- En 2014, la EMA (Agencia Europea de Medicamentos) aprobó Ataluren, un fármaco que ha demostrado mejorar los síntomas de los pacientes con fibrosis quística y distrofia muscular de Duchenne.
Cabe señalar que los efectos de Ataluren en el paciente con DMD se notan solo cuando el sujeto aún puede caminar.
Ataluren no es exactamente un medicamento aprobado para la distrofia muscular de Duchenne. - En 2016, en los Estados Unidos, la FDA (Administración de Drogas y Alimentos) aprobó el primer fármaco específico contra la distrofia muscular de Duchenne: es Exondys 51, también conocido como eteplirsen.
Este medicamento parece ser capaz de promover la producción de distrofina, oponiéndose así al curso de la enfermedad.
Exondys 51 solo está indicado para su uso en pacientes con una forma de DMD caracterizada por una "alteración" del exón 51 del gen de la distrofina, que afecta al 13% del total de casos de distrofia muscular de Duchenne. - En 2019 y 2020, respectivamente, la FDA aprobó Vyondys 53 (golodirsen) y Viltepso (viltolarsen), dos fármacos específicos para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne.
Estos fármacos solo están indicados para su uso en pacientes con una forma de DMD caracterizada por una "alteración" del exón 53 del gen de la distrofina, que afecta al 8% del total de casos de distrofia muscular de Duchenne.
