Ingredientes activos: Natalizumab
TYSABRI 300 mg concentrado para solución para perfusión
¿Por qué se usa Tysabri? ¿Para qué sirve?
TYSABRI se utiliza para tratar la esclerosis múltiple (EM). La EM causa inflamación en el cerebro que daña las células nerviosas. TYSABRI evita que las células responsables de la inflamación entren en el cerebro y, como resultado, reduce el daño nervioso causado por la EM.
TYSABRI contiene el principio activo natalizumab, un principio activo denominado anticuerpo monoclonal. Este anticuerpo se une a determinadas proteínas presentes en el organismo para eliminar sus efectos nocivos.
¿Cuáles son los síntomas de la esclerosis múltiple?
Los síntomas de la EM varían de un paciente a otro y es posible que tenga algunos o ninguno.
Los síntomas pueden incluir: problemas para caminar, sensación de entumecimiento en la cara, brazos o piernas, problemas de visión, fatiga, pérdida del equilibrio o aturdimiento, problemas de vejiga e intestinos, dificultad para pensar y concentrarse, depresión, dolor agudo o crónico, problemas sexuales, rigidez y espasmos musculares. En el caso de una exacerbación de los síntomas, se denomina recaída (también llamada exacerbación o ataque). Cuando ocurre una recaída, puede notar que sus síntomas progresan repentinamente, en unas pocas 29 horas, o lentamente, en el transcurso de unos pocos días. Como regla general, los síntomas mejorarán gradualmente (en este caso hablamos de remisión).
En ensayos clínicos, TYSABRI redujo la progresión de los efectos incapacitantes de la EM en aproximadamente la mitad y también redujo el número de ataques de EM en aproximadamente dos tercios. Mientras recibe tratamiento con TYSABRI, es posible que no note ningún efecto en su EM, pero TYSABRI puede ayudar a prevenir que su enfermedad empeore.
Contraindicaciones Cuándo no debe usarse Tysabri
Antes de comenzar el tratamiento con TYSABRI, es importante que hable con su médico sobre los posibles beneficios que puede obtener del tratamiento y los riesgos asociados.
No use TYSABRI
- Si es alérgico al natalizumab oa cualquiera de los demás componentes de este medicamento.
- Si su médico le ha dicho que padece leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). La leucoencefalopatía multifocal progresiva es una infección cerebral poco común.
- Si su médico le ha dicho que tiene un problema grave con su sistema inmunológico (por ejemplo, debido a una enfermedad como el VIH, o debido a algún medicamento que esté tomando o haya tomado en el pasado, por ejemplo, mitoxantrona o ciclofosfamida).
- Si está tomando interferón beta o acetato de glatiramer. Estos medicamentos tratan la EM y no se pueden usar con TYSABRI (consulte Toma de otros medicamentos, a continuación).
- Si tiene cáncer activo (a menos que sea un tipo de cáncer de piel llamado carcinoma de células basales).
- Si es menor de 18 años.
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Tysabri
Hable con su médico antes de usar TYSABRI.
Infecciones
Ha habido casos de una infección cerebral rara llamada leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes que toman TYSABRI. La leucoencefalopatía multifocal progresiva puede causar una discapacidad grave o ser mortal.
- Los síntomas de la leucoencefalopatía multifocal progresiva pueden ser similares a los de una recaída de la esclerosis múltiple (es decir, debilidad o cambios en la visión). Por lo tanto, si cree que su EM está empeorando o si nota algún síntoma nuevo, es muy importante que consulte a su médico lo antes posible.
- Hable con su pareja o cuidador sobre la terapia e infórmeles sobre el tratamiento. Es posible que se presenten síntomas de los que tal vez no sea consciente de sí mismo, como cambios de humor o comportamiento, lapsos de memoria, dificultades en el habla y la comunicación, que pueden necesitar ser evaluados más a fondo por su médico para descartar la posibilidad de leucoencefalopatía multifocal progresiva.
- También encontrará esta información en la Tarjeta de Información para el Paciente que le dio su médico. Es importante que guarde esta tarjeta de alerta y se la muestre a su pareja o cuidador.
La leucoencefalopatía multifocal progresiva se asocia con un aumento incontrolado del virus JC en el cerebro, aunque se desconocen las razones de este aumento en algunos de los pacientes tratados con TYSABRI. El virus JC es un virus común que infecta a muchas personas sin causar normalmente una enfermedad observable.
Antes de comenzar el tratamiento con TYSABRI, su médico puede hacerle un análisis de sangre para verificar si contiene anticuerpos contra el virus JC. Estos anticuerpos son una señal de que ha sido infectado con el virus JC.
El riesgo de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva con TYSABRI es mayor:
- si hay anticuerpos contra el virus JC en la sangre. o El riesgo de LMP es mayor en pacientes con anticuerpos anti-virus JC que en pacientes sin anticuerpos anti-virus JC. o Si no tiene anticuerpos contra el virus JC, su médico puede repetir la prueba a intervalos regulares para verificar si hay cambios.
- si el tratamiento se prolonga, especialmente más allá de los dos años. No se sabe si la probabilidad de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva continúa aumentando, permanece sin cambios o disminuye después del tratamiento con TYSABRI durante más de cuatro años.
- si ha tomado previamente un medicamento llamado inmunosupresor. Estos medicamentos reducen la actividad del sistema inmunológico.
Si tiene los tres factores de riesgo enumerados anteriormente, la probabilidad de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva es mayor. Antes de comenzar a tomar TYSABRI y después de tomar TYSABRI durante más de dos años, debe consultar con su médico si TYSABRI es el tratamiento adecuado para usted.
Es probable que los pacientes que experimentan leucoencefalopatía multifocal progresiva tengan una reacción llamada síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (SIRI) después del tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva, ya que TYSABRI se elimina del cuerpo. El SIRI puede empeorar las afecciones, incluido el empeoramiento de la función cerebral.
Reacciones alérgicas
Algunos pacientes han experimentado una reacción alérgica a TYSABRI. Su médico comprobará si hay reacciones alérgicas que puedan ocurrir durante la perfusión y durante la siguiente hora.
¿TYSABRI siempre funciona?
En una pequeña cantidad de pacientes que usan TYSABRI, con el tiempo, las defensas naturales del cuerpo pueden evitar que TYSABRI funcione correctamente (el cuerpo produce anticuerpos contra TYSABRI). Su médico podrá determinar si TYSABRI no está funcionando como debería mediante un análisis de sangre y dejará de tomar el medicamento si es necesario.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden cambiar el efecto de Tysabri?
Informe a su médico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tomar cualquier otro medicamento.
- No debe usar TYSABRI si está tomando otros medicamentos para tratar la esclerosis múltiple, como interferones beta o acetato de glatiramer.
- Es posible que no pueda usar TYSABRI si está tomando o ha tomado alguna vez medicamentos que afectan al sistema inmunológico, p. Ej. mitoxantrona o ciclofosfamida.
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo y lactancia
Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico antes de utilizar este medicamento.
- No use TYSABRI si está embarazada a menos que haya hablado con su médico. Informe a su médico inmediatamente si está embarazada, si cree que está embarazada o si planea quedarse embarazada.
- No amamante mientras esté en tratamiento con TYSABRI. Pida consejo a su médico para decidir si amamantar o usar TYSABRI.
Conducción y uso de máquinas
No se han realizado estudios sobre el efecto de TYSABRI sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, sin embargo, si experimenta mareos, un efecto adverso frecuente, no debe conducir ni utilizar máquinas.
TYSABRI contiene
Fosfato de sodio, monobásico, monohidrato; Fosfato de sodio, dibásico, heptahidratado
Cloruro de sodio, polisorbato 80 (E433), agua para preparaciones inyectables.
Después de la dilución, el medicamento contiene 17,7 mmol (406 mg) de sodio en cada dosis. A tener en cuenta para pacientes con una dieta baja en sodio.
Posología y forma de empleo Cómo usar Tysabri: Posología
TYSABRI se lo administrará un médico especializado en el tratamiento de la EM. Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte a su médico.
- La dosis recomendada para adultos es de 300 mg administrados una vez cada 4 semanas.
- Antes de la administración, TYSABRI debe diluirse. Se administra en una vena con un goteo (una "infusión intravenosa), generalmente en el brazo. La infusión dura aproximadamente 1 hora.
- Al final de este prospecto se proporciona información para médicos y profesionales sanitarios sobre cómo preparar y administrar TYSABRI.
- Es importante que continúe el tratamiento mientras usted y su médico consideren que esto es beneficioso para usted. El uso continuo de TYSABRI es importante, especialmente durante los primeros meses de tratamiento, ya que los pacientes que recibieron una o dos dosis de TYSABRI y luego interrumpieron el tratamiento durante tres meses o más tenían más probabilidades de desarrollar una reacción alérgica si se reanudaba el tratamiento.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Tysabri
Si olvidó tomar TYSABRI
Si omite su dosis habitual de TYSABRI, acuerde con su médico que se la administre lo antes posible. Luego, deberá continuar recibiendo la dosis de TYSABRI cada 4 semanas.
Utilice siempre este medicamento exactamente como se describe en este prospecto o como lo indique su médico. En caso de duda, consulte a su médico
Para obtener más información sobre el uso de TYSABRI, consulte a su médico.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Tysabri?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Pueden ocurrir infecciones graves con TYSABRI. Los síntomas de una infección incluyen:
una fiebre inexplicable
- diarrea severa
- dificultad para respirar
- mareos prolongados
- dolor de cabeza
- rigidez en el cuello
- pérdida de peso
- apatía
Informe a su médico o enfermero de inmediato si nota alguno de los siguientes signos:
Signos de alergia a TYSABRI, durante la perfusión o poco después:
- urticaria
- hinchazón de la cara, labios o lengua
- dificultad para respirar
- dolor o malestar en el pecho
- aumento o disminución de la presión arterial (que su médico o enfermero notará si se controla la presión arterial).
Signos de un posible problema hepático:
- coloración amarillenta de la piel o el blanco de los ojos
- orina de color oscuro inusual.
TYSABRI también puede tener otros efectos secundarios.
Las reacciones adversas se enumeran a continuación de acuerdo con la frecuencia con la que se notificaron durante los ensayos clínicos.
Efectos adversos frecuentes que pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas
- infección del tracto urinario
- dolor de garganta e hipersecreción o congestión nasal
- escalofríos
- urticaria
- dolor de cabeza
- mareo
- náusea
- Él vomitó
- dolores en las articulaciones
- fiebre
- cansancio
Efectos adversos poco frecuentes que pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas:
- alergia grave (hipersensibilidad)? Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
Efectos adversos raros que pueden afectar hasta 1 de cada 1000 personas:
- Infecciones inusuales (las denominadas "infecciones oportunistas").
Consulte a su médico lo antes posible si cree que tiene una infección.
Muestre la Tarjeta de Información para el Paciente y este folleto a cualquier médico involucrado en su terapia, no solo al neurólogo.
También encontrará esta información en la Tarjeta de Información para el Paciente que le dio su médico.
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta cualquier efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluido cualquier posible efecto adverso no mencionado en este prospecto. También puede notificar los efectos secundarios directamente a través del sistema de notificación nacional que figura en el Apéndice V. Al notificar los efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
Vial sin abrir:
Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).
No congelar.
Mantenga el vial en el embalaje exterior para proteger el medicamento de la luz.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la etiqueta y la caja La fecha de caducidad se refiere al último día de ese mes.
Solución diluida:
Después de la dilución, se recomienda su uso inmediato. Si no se usa inmediatamente, la solución diluida debe almacenarse entre 2 ° C y 8 ° C y administrarse dentro de las 8 horas posteriores a la dilución.
No utilice este medicamento si nota partículas en el líquido y / o si el líquido del vial tiene una "decoloración".
Qué contiene TYSABRI
El ingrediente activo es natalizumab. Cada vial de 15 ml de concentrado contiene 300 mg de natalizumab (20 mg / ml).
Los demás componentes son:
Fosfato de sodio, monobásico, monohidrato
Fosfato de sodio, dibásico, heptahidratado
Cloruro de sodio
Polisorbato 80 (E433)
Agua para preparaciones inyectables.
Aspecto de TYSABRI y contenido del envase
TYSABRI es un líquido incoloro y transparente o ligeramente opalescente.
Cada caja contiene un vial de vidrio.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
TYSABRI 300 MG CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA INFUSIÓN
▼ Medicamento sujeto a seguimiento adicional. Esto permitirá la identificación rápida de nueva información de seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar cualquier sospecha de reacciones adversas. Consulte la sección 4.8 para obtener información sobre cómo notificar las reacciones adversas.
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada ml de concentrado contiene 20 mg de natalizumab.
Natalizumab es un anticuerpo anti-α4-integrina humanizado recombinante producido en una línea celular de ratón mediante tecnología de ADN recombinante.
Después de la dilución (ver sección 6.6), la solución para perfusión contiene aproximadamente 2,6 mg / ml de natalizumab.
Excipiente con efectos conocidos
TYSABRI contiene 2,3 mmol (52 mg) de sodio en cada botella. Después de la dilución en 100 ml de una solución de 9 mg / ml (0,9%) de cloruro de sodio, el medicamento contiene 17,7 mmol (406 mg) de sodio.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Concentrado para solución para perfusión.
Solución incolora, transparente o ligeramente opalescente.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
TYSABRI está indicado como monoterapia. modificador de la enfermedad en la esclerosis múltiple remitente-recidivante de gran actividad en los siguientes grupos de pacientes:
• Pacientes adultos de 18 años de edad o mayores con alta actividad de la enfermedad a pesar de la terapia con interferón beta o acetato de glatiramer. Estos pacientes se definen como pacientes que no han respondido a un curso de terapia completo y adecuado (generalmente, al menos un año de tratamiento). con un interferón beta o acetato de glatiramer. Los pacientes deben haber tenido al menos 1 recaída en el año anterior durante el tratamiento y deben tener al menos 9 lesiones hiperintensas en T2 en la resonancia magnética (RM) cerebral o al menos 1 lesión realzada con gadolinio. Un paciente no respondedor también se puede definir como un paciente que tiene una tasa de recaídas sin cambios o aumentada en comparación con el año anterior o que tiene recaídas graves.
O
• Pacientes adultos de 18 años de edad o mayores con esclerosis múltiple remitente recurrente grave de rápida evolución, definida por dos o más recaídas incapacitantes en un año y con 1 o más lesiones realzadas con gadolinio en la resonancia magnética cerebral o un aumento significativo en la carga de lesiones en T2 en comparación a una resonancia magnética anterior realizada recientemente.
04.2 Posología y forma de administración
El tratamiento con TYSABRI debe ser iniciado y supervisado continuamente por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades neurológicas, en centros donde sea posible el acceso rápido a la resonancia magnética.
Los pacientes tratados con TYSABRI deben recibir la Tarjeta de Alerta para el Paciente e información sobre los riesgos de TYSABRI (ver también el prospecto dentro del paquete). Después de 2 años de tratamiento, los pacientes deben ser informados nuevamente sobre los riesgos de TYSABRI, en particular sobre el aumento del riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), y tanto los pacientes como sus cuidadores deben ser educados para reconocer los primeros signos y síntomas de la LMP.
Debe haber medios disponibles para tratar las reacciones de hipersensibilidad y el acceso a la resonancia magnética.
Los pacientes pueden cambiar directamente de la terapia con interferón beta o acetato de glatiramer a natalizumab, siempre que no muestren signos de anomalías importantes relacionadas con el tratamiento, p. Ej. neutropenia. Si hay anomalías relacionadas con el tratamiento, deberán volver a la normalidad antes de comenzar el tratamiento con natalizumab.
Algunos pacientes pueden haber estado expuestos a fármacos inmunosupresores (por ejemplo, mitoxantrona, ciclofosfamida, azatioprina). Dichos medicamentos pueden causar una inmunosupresión prolongada, incluso después de suspender su administración. Por tanto, antes de iniciar el tratamiento con TYSABRI (ver también la sección 4.4), el médico debe asegurarse de que dichos pacientes no estén inmunodeprimidos.
Dosis
Adultos
TYSABRI 300 mg debe administrarse como perfusión intravenosa una vez cada 4 semanas.
Se debe considerar cuidadosamente la continuación del tratamiento en pacientes que no muestran evidencia de beneficio terapéutico después de 6 meses.
Los datos de seguridad y eficacia a 2 años de natalizumab provienen de estudios controlados doble ciego. Después de 2 años, la continuación del tratamiento solo debe considerarse después de una reevaluación de los posibles beneficios y riesgos. Se debe volver a informar a los pacientes sobre los factores de riesgo de LMP , es decir, la duración del tratamiento, el uso de fármacos inmunosupresores antes de la administración de TYSABRI y la presencia de anticuerpos anti-JCV (ver sección 4.4).
Re-administración
No se ha establecido la eficacia de la readministración del producto, para seguridad ver sección 4.4.
Personas mayores
No se recomienda TYSABRI en pacientes mayores de 65 años debido a la falta de datos en esta población de pacientes.
Insuficiencia renal y hepática.
No se han realizado estudios para investigar los efectos de la insuficiencia renal o hepática.
El mecanismo de eliminación del fármaco y los resultados de los estudios farmacocinéticos poblacionales sugieren que no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática.
Población pediátrica
TYSABRI está contraindicado en niños y adolescentes menores de 18 años (ver sección 4.3).
Método de administración
Para uso intravenoso.
Para obtener instrucciones sobre la dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.
Después de la dilución (ver sección 6.6), la perfusión debe administrarse durante aproximadamente 1 hora y los pacientes deben ser observados tanto durante la perfusión como durante 1 hora después del final de la perfusión para detectar cualquier signo y síntoma de reacciones de hipersensibilidad.
TYSABRI no debe administrarse en forma de inyección en bolo.
04.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al natalizumab oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
Pacientes con mayor riesgo de infecciones oportunistas, incluidos pacientes inmunodeprimidos (incluidos aquellos tratados con terapias inmunosupresoras concomitantes o aquellos inmunodeprimidos por terapias previas, por ejemplo, mitoxantrona o ciclofosfamida, ver también las secciones 4.4 y 4.8).
Combinación con interferones beta o acetato de glatiramer.
Tumores malignos activos diagnosticados con la excepción de pacientes con cáncer de piel de células basales.
Niños y adolescentes menores de 18 años.
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
El uso de TYSABRI se ha asociado con un mayor riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva, una infección oportunista causada por el virus JC, que puede ser mortal o causar una discapacidad grave. Debido a este mayor riesgo de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva, el especialista y el paciente deben reevaluar los riesgos y beneficios de TYSABRI de forma individual.
Tanto los pacientes como los cuidadores deben estar capacitados para reconocer los primeros signos y síntomas de la leucoencefalopatía multifocal progresiva.
Los siguientes factores de riesgo están asociados con un mayor riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva.
• Presencia de anticuerpos anti-JCV
• Duración del tratamiento, en particular superó los 2 años. La experiencia con pacientes que han seguido el tratamiento con TYSABRI durante más de 4 años es limitada, por lo que no se puede evaluar el riesgo de LMP en estos pacientes.
• Uso de fármacos inmunosupresores antes de la administración de TYSABRI.
La presencia de anticuerpos anti-JCV caracteriza diferentes niveles de riesgo de LMP en pacientes tratados con TYSABRI. Los pacientes positivos para anticuerpos anti-JCV tienen un mayor riesgo de desarrollar LMP que los pacientes negativos para anticuerpos anti-JCV. Los pacientes con los tres factores de riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (es decir, son positivos para anticuerpos anti-JCV y han recibido terapia con TYSABRI durante más de 2 años y han recibido tratamiento inmunosupresor anteriormente) tienen un riesgo significativamente mayor de leucoencefalopatía multifocal progresiva. En pacientes con los tres factores de riesgo, el tratamiento con TYSABRI solo debe continuarse si los beneficios superan los riesgos. Con respecto a la cuantificación del riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva en los distintos subgrupos de pacientes, consulte las Pautas de información y manejo para médicos.
Las pruebas de anticuerpos anti-JCV proporcionan información de apoyo para la estratificación del riesgo del tratamiento con TYSABRI. Se recomienda que las pruebas de anticuerpos anti-JCV en suero se realicen antes del inicio de la terapia con TYSABRI o en pacientes que reciben TYSABRI que no han sido evaluados para detectar la presencia de anticuerpos. . Los pacientes negativos para anticuerpos anti-JCV aún pueden estar en riesgo de LMP por razones tales como una nueva infección por JCV, fluctuación en el estado de anticuerpos o un resultado falso negativo. Recomienda repetir la prueba cada 6 meses en pacientes negativos para anticuerpos contra JCV. La prueba de anticuerpos anti-JCV (ELISA) no debe usarse para el diagnóstico de LMP. La prueba de anticuerpos anti-JCV no debe usarse. Se realiza durante la plasmaféresis o antes de dos semanas después de su ejecución, debido a la eliminación de anticuerpos del suero. .
Antes de comenzar la terapia con TYSABRI, debe disponerse de una resonancia magnética reciente (generalmente realizada en los últimos 3 meses) como referencia. La resonancia magnética debe repetirse anualmente para que la resonancia magnética de referencia esté actualizada. Los pacientes deben ser controlados a intervalos regulares durante la duración del tratamiento. Después de 2 años de tratamiento, se debe volver a informar a todos los pacientes sobre el riesgo de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva con TYSABRI.
Si se sospecha de leucoencefalopatía multifocal progresiva, el tratamiento debe suspenderse hasta que se haya descartado la leucoencefalopatía multifocal progresiva.
El médico debe evaluar al paciente para determinar si estos síntomas son indicativos de disfunción neurológica y posiblemente si son típicos de la EM o si sugieren la presencia de LMP.En caso de duda, se debe considerar una evaluación adicional, incluida la resonancia magnética, preferiblemente con medio de contraste (para comparar con la resonancia magnética realizada antes del tratamiento), el examen del líquido cefalorraquídeo (LCR) para detectar el ADN del virus JC y la repetición de exámenes neurológicos, como se describe en la Información y pautas para médicos para el tratamiento de pacientes con esclerosis múltiple (consulte Apoyo educativo). Una vez que el médico ha descartado la presencia de leucoencefalopatía multifocal progresiva (repitiendo las investigaciones clínicas, por imágenes y / o de laboratorio si persiste la sospecha clínica), se puede reanudar el natalizumab.
Los médicos deben estar particularmente alerta a los síntomas que puedan sugerir leucoencefalopatía multifocal progresiva y que pueden pasar desapercibidos para el paciente (por ejemplo, síntomas cognitivos o psiquiátricos). También se debe advertir a los pacientes que informen a su pareja o cuidadores sobre el tratamiento al que están sometidos, ya que pueden notarlo. síntomas de los que el paciente no es consciente.
Se ha notificado leucoencefalopatía multifocal progresiva después de la interrupción del tratamiento con TYSABRI en pacientes que no presentaban signos que sugirieran leucoencefalopatía multifocal progresiva en el momento de la interrupción. Durante aproximadamente seis meses después de suspender el tratamiento con TYSABRI, tanto los pacientes como los médicos deben continuar monitoreando cualquier signo o síntoma nuevo que pueda ser indicativo de leucoencefalopatía multifocal progresiva.
Si un paciente desarrolla leucoencefalopatía multifocal progresiva, el tratamiento con TYSABRI debe interrumpirse de forma permanente.
Después de la reconstitución del sistema inmunológico en pacientes inmunodeprimidos con LMP, se observó una mejora en el resultado.
PML e IRIS (síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria)
El síndrome de IRIS ocurre en casi todos los pacientes con LMP después de la interrupción o eliminación activa de TYSABRI, p. Ej. por plasmaféresis (ver sección 5.2). Se cree que el síndrome de IRIS es el resultado de la restauración de la función inmunológica en pacientes con leucoencefalopatía multifocal progresiva, una afección que puede causar complicaciones neurológicas graves y ser fatal. Se debe realizar una monitorización cuidadosa para detectar la aparición de SIRI, que en los pacientes tratados con TYSABRI con LMP típicamente se produce entre unos días y varias semanas después de la plasmaféresis. También se debe realizar un tratamiento adecuado de la inflamación asociada mientras el paciente se recupera de la LMP (consulte la Información y Directrices de manejo para médicos para obtener más información).
Infecciones, incluidas otras infecciones oportunistas.
Se han notificado otras infecciones oportunistas con el uso de TYSABRI, principalmente en pacientes con enfermedad de Crohn inmunodeprimida o con otras afecciones concomitantes importantes; sin embargo, no se puede excluir un mayor riesgo de otras infecciones oportunistas en pacientes tratados con TYSABRI pero no actualmente. También se han notificado infecciones oportunistas en pacientes con EM tratados con TYSABRI en monoterapia (ver sección 4.8).
TYSABRI aumenta el riesgo de desarrollar encefalitis y meningitis causadas por los virus del herpes simple y varicela zóster. Se han notificado casos graves, potencialmente mortales y, en ocasiones, mortales durante la fase de poscomercialización en pacientes con esclerosis múltiple que reciben tratamiento con Tysabri (ver sección 4.8). Si se produce encefalitis o meningitis por herpes, se debe suspender la terapia con TYSABRI y administrar la terapia adecuada para la encefalitis o meningitis por herpes.
Los prescriptores deben ser conscientes de la posibilidad de que se produzcan otras infecciones oportunistas durante el tratamiento con TYSABRI y, por tanto, deben tenerlas en cuenta en el diagnóstico diferencial de las infecciones que se produzcan en pacientes tratados con TYSABRI. Si se sospecha una infección oportunista, se debe suspender el tratamiento con TYSABRI hasta que dicha infección se haya descartado mediante una investigación adicional.
Si un paciente que recibe TYSABRI desarrolla una infección oportunista, el tratamiento con TYSABRI debe suspenderse de forma permanente.
Apoyo a la formación
Todos los médicos que deseen recetar Tysabri deben asegurarse de estar familiarizados con la Información y las pautas para médicos para el tratamiento de pacientes con esclerosis múltiple.
Los médicos deben informar a los pacientes de los beneficios y riesgos de la terapia con TYSABRI y proporcionarles una tarjeta de alerta para el paciente. Se debe indicar a los pacientes que informen a su médico que están tomando TYSABRI si desarrollan alguna infección.
Los médicos deben informar a los pacientes de la "importancia del" uso ininterrumpido, particularmente durante los primeros meses de tratamiento (ver hipersensibilidad).
Hipersensibilidad
Se han asociado reacciones de hipersensibilidad, incluidas reacciones sistémicas graves, con TYSABRI (ver sección 4.8). Estas reacciones generalmente ocurrieron durante la perfusión o en la primera hora después de completar la perfusión. El riesgo de hipersensibilidad fue mayor con las primeras infusiones y en pacientes reexpuestos a TYSABRI después de una exposición inicial corta (una o dos infusiones) y un período prolongado (tres meses o más) sin tratamiento. Sin embargo, se debe considerar el riesgo de reacciones de hipersensibilidad durante todas las perfusiones.
Se debe vigilar a los pacientes durante la perfusión y durante la hora siguiente (ver sección 4.8). Debe haber medios disponibles para tratar las reacciones de hipersensibilidad.
Ante los primeros síntomas o signos de hipersensibilidad, se debe interrumpir la administración de TYSABRI e iniciar la terapia adecuada.
Los pacientes que hayan experimentado previamente una reacción de hipersensibilidad deben interrumpir permanentemente el tratamiento con TYSABRI.
Terapias inmunosupresoras concomitantes o previas
No se ha establecido completamente la seguridad y eficacia de TYSABRI, en combinación con otros tratamientos inmunosupresores y antineoplásicos. El uso concomitante de estos agentes con TYSABRI puede aumentar el riesgo de infecciones, incluidas infecciones oportunistas, y está contraindicado (ver párrafo 4.3).
Los pacientes tratados previamente con fármacos inmunosupresores tienen un mayor riesgo de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva. Se debe tener especial precaución con pacientes tratados previamente con fármacos inmunosupresores y se debe dejar tiempo suficiente para que se reanude la función inmunológica. Antes de iniciar el tratamiento con TYSABRI, el médico debe evaluar cada caso individual para determinar si existe un estado de inmunodepresión (ver sección 4.3).
En los ensayos clínicos de fase 3 en EM, el tratamiento concomitante de las recaídas con un ciclo corto de corticosteroides no se asoció con un aumento de la tasa de infecciones. Se pueden utilizar ciclos cortos de corticosteroides asociados con TYSABRI.
Inmunogenicidad
Los brotes de la enfermedad o las reacciones relacionadas con la perfusión pueden indicar el desarrollo de anticuerpos frente al natalizumab. En estos casos, se debe evaluar la presencia de anticuerpos y, si estos se confirman mediante una prueba posterior, realizada después de al menos 6 semanas, el tratamiento debe debe interrumpirse, porque la presencia de anticuerpos persistentes se asocia con una reducción sustancial de la eficacia de TYSABRI y una mayor incidencia de reacciones de hipersensibilidad (ver sección 4.8).
Dado que los pacientes que han tenido una exposición inicial corta a TYSABRI y un período prolongado sin tratamiento tienen un mayor riesgo de desarrollar anticuerpos anti-natalizumab y / o hipersensibilidad al volver al tratamiento, es necesario evaluar la presencia de anticuerpos y si todavía están presentes. en una prueba de confirmación realizada después de al menos 6 semanas, el paciente no debe someterse a ningún tratamiento adicional con Tysabri.
Eventos hepáticos
Se han notificado reacciones adversas espontáneas graves de daño hepático en el entorno poscomercialización. Este daño hepático puede surgir en cualquier momento durante el tratamiento, incluso después de la primera dosis. En algunos casos, la reacción volvió a aparecer cuando se reinició el tratamiento con TYSABRI. Algunos pacientes con "antecedentes de anomalías en las pruebas hepáticas han experimentado" una exacerbación de las anomalías en las pruebas hepáticas durante la terapia con TYSABRI. Los pacientes deben ser monitoreados según sea necesario para detectar evidencia de deterioro de la función hepática y se les debe indicar que busquen atención médica en busca de signos y síntomas que sugieran daño hepático, como ictericia y vómitos. En casos de lesión hepática significativa, se debe interrumpir el tratamiento con TYSABRI.
Interrupción del tratamiento con TYSABRI
Si se decide interrumpir el tratamiento con natalizumab, el médico debe saber que el natalizumab permanece en la sangre y ejerce efectos farmacodinámicos (por ejemplo, un aumento en el recuento de linfocitos) durante aproximadamente 12 semanas después de la última dosis. Administración de otras terapias durante este intervalo dará lugar a una exposición concomitante a natalizumab. En el caso de medicamentos como el interferón y el acetato de glatiramer, la exposición concomitante de duración similar no se asoció con riesgos de seguridad en los estudios clínicos. No hay datos disponibles sobre la exposición concomitante a fármacos inmunosupresores en pacientes con EM. El uso de estos fármacos poco después de la interrupción de la administración de natalizumab puede resultar en un efecto inmunosupresor adicional. Esto debe ser considerado cuidadosamente caso por caso, y una periodo de lavado para natalizumab. Los ciclos cortos de esteroides utilizados para tratar las recaídas no se han asociado con un aumento de infecciones en los ensayos clínicos.
Contenido de sodio en TYSABRI
TYSABRI contiene 2,3 mmol (o 52 mg) de sodio en cada botella. Después de la dilución en 100 ml de solución salina al 9% (9 mg / ml), este medicamento contiene 17,7 mmol (406 mg) de sodio por cada dosis. A tener en cuenta para pacientes con una dieta baja en sodio.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
TYSABRI está contraindicado en combinación con interferones beta o acetato de glatiramer (ver sección 4.3).
Vacunas
En un estudio aleatorizado, abierto con 60 pacientes con EM recidivante, no hubo diferencias significativas en la respuesta inmune humoral a un antígeno de refuerzo (toxoide tetánico), mientras que una respuesta inmune humoral levemente lenta y reducida a un neoantígeno (hemocianina de Megathura crenulata) , KLH) en pacientes tratados con TYSABRI durante 6 meses en comparación con el grupo de control no tratado. No se han estudiado vacunas vivas.
04.6 Embarazo y lactancia
El embarazo
Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).
Los datos de los ensayos clínicos, un registro prospectivo de embarazos, casos posteriores a la comercialización y la literatura disponible no sugieren un efecto de la exposición a TYSABRI sobre los resultados del embarazo.
El registro prospectivo de embarazos de TYSABRI completo contenía 355 embarazos con resultados disponibles. Hubo 316 nacidos vivos y en 29 de ellos se reportaron defectos de nacimiento. Dieciséis de los 29 se clasificaron como defectos mayores. La tasa de defectos corresponde a las tasas informadas en otros registros de embarazos que involucran a pacientes con EM. No hay evidencia de un patrón específico de defectos de nacimiento asociados con TYSABRI.
Los casos publicados en la literatura informan trombocitopenia y anemia transitorias de leve a moderada observadas en bebés nacidos de mujeres expuestas a TYSABRI en su tercer trimestre de embarazo. Por tanto, se recomienda que los recién nacidos de mujeres expuestas a TYSABRI durante el tercer trimestre del embarazo sean monitorizados para detectar posibles anomalías hematológicas.
Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con TYSABRI, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento. Una evaluación beneficio-riesgo del uso de TYSABRI durante el embarazo debe tener en cuenta el estado clínico de la paciente y el posible retorno de la actividad de la enfermedad después de la interrupción del tratamiento. TYSABRI.
Hora de la comida
TYSABRI se excreta en la leche materna. Se desconoce el efecto de natalizumab sobre la salud de los recién nacidos y lactantes, por lo que se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con TYSABRI.
Fertilidad
En un estudio con dosis superiores a la dosis humana, se observó una reducción de la fertilidad en cobayas hembras; natalizumab no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad masculina. Se considera poco probable que natalizumab a la dosis máxima recomendada afecte el grado de fertilidad en humanos.
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre los efectos de TYSABRI sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, dado que el mareo es una reacción adversa notificada con frecuencia, se recomienda a los pacientes que experimenten esta reacción adversa que no conduzcan ni utilicen maquinaria hasta que se resuelva.
04.8 Efectos indeseables
Resumen del perfil de seguridad
En estudios controlados con placebo en los que participaron 1617 pacientes con esclerosis múltiple tratados con natalizumab durante un máximo de 2 años (placebo: 1135), se observaron reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento en el 5,8% de los pacientes tratados con natalizumab (placebo: 4,8%). A los 2 años de duración del estudio, el 43,5% de los pacientes tratados con natalizumab experimentaron reacciones adversas (placebo: 39,6%) 1.
1 Una reacción adversa que el médico investigador considera que está relacionada con la terapia.
En ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con esclerosis múltiple tratados con natalizumab a la dosis recomendada, se notificó la mayor incidencia de reacciones adversas relacionadas con mareos, náuseas, urticaria y rigidez asociados a la perfusión.
Resumen de reacciones adversas
Las siguientes son reacciones adversas notificadas para natalizumab con una incidencia superior al 0,5% en comparación con placebo.
Las reacciones se informan de acuerdo con la terminología convencional recomendada en las Clases de órganos del sistema MedDRA. Las frecuencias se expresan de acuerdo con las siguientes clases:
Frecuentes (≥ 1/100,
Inmunogenicidad
En ensayos clínicos controlados de 2 años de duración, se detectaron anticuerpos anti-natalizumab en el 10% de los pacientes con EM. En aproximadamente el 6% de los pacientes se desarrollaron anticuerpos anti-natalizumab persistentes (2 pruebas positivas realizadas con 6 semanas de diferencia). En otro 4% de los pacientes, se detectaron anticuerpos en una ocasión. La persistencia de anticuerpos se ha asociado con una disminución sustancial de la eficacia de TYSABRI y una mayor incidencia de reacciones de hipersensibilidad. Otras reacciones relacionadas con la perfusión asociadas con la presencia de anticuerpos persistentes incluyeron rigidez, náuseas, vómitos y rubor (ver sección 4.4).
Si, después de aproximadamente 6 meses de terapia, se sospecha la presencia de anticuerpos persistentes, debido tanto a la disminución de la eficacia del producto como a la presencia de reacciones relacionadas con la perfusión, estas pueden detectarse y confirmarse mediante una segunda prueba, 6 semanas después de la primera. Dado que la eficacia del tratamiento puede reducirse en pacientes con anticuerpos persistentes o puede aumentar la incidencia de hipersensibilidad o reacciones relacionadas con la perfusión, se debe interrumpir el tratamiento en pacientes que desarrollen anticuerpos persistentes.
Infecciones, incluida la leucoencefalopatía multifocal progresiva y las infecciones oportunistas
En ensayos clínicos controlados de 2 años en pacientes con EM, la tasa de infección fue de aproximadamente 1,5 por paciente-año tanto en los pacientes tratados con natalizumab como en los tratados con placebo. La naturaleza de las infecciones fue generalmente similar en ambos grupos de pacientes Se ha notificado un solo caso de diarrea en ensayos clínicos en pacientes con EM Cryptosporidium. En otros estudios clínicos se han notificado casos de infecciones oportunistas adicionales, algunas de las cuales fueron mortales. La mayoría de los pacientes no interrumpieron la terapia con natalizumab durante las infecciones que se resolvieron con una terapia adecuada.
En los ensayos clínicos, las infecciones por herpes (virus de la varicela-zóster, virus del herpes simple) se observaron con una frecuencia ligeramente mayor en los pacientes tratados con natalizumab que en los tratados con placebo. En la experiencia postcomercialización, se han notificado casos graves, potencialmente mortales y, en ocasiones, mortales de encefalitis y meningitis causadas por herpes simple o varicela zóster en pacientes con esclerosis múltiple que recibieron TYSABRI. La duración del tratamiento con TYSABRI antes del inicio osciló entre varios meses y varios años (ver sección 4.4).
Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva en ensayos clínicos, estudios observacionales poscomercialización y vigilancia pasiva poscomercialización. La leucoencefalopatía multifocal progresiva suele causar una discapacidad grave o puede ser mortal (ver sección 4.4).
Eventos hepáticos
Se han notificado reacciones espontáneas de daño hepático grave, enzimas hepáticas elevadas e hiperbilirrubinemia en el entorno poscomercialización (ver sección 4.4).
Anemia y anemia hemolítica
Se han notificado casos raros de anemia grave y anemia hemolítica en pacientes tratados con TYSABRI en estudios observacionales posteriores a la comercialización.
Tumores malignos
No se observaron diferencias en las tasas de incidencia o en la naturaleza de las neoplasias entre los pacientes tratados con natalizumab y los tratados con placebo durante 2 años de tratamiento. Sin embargo, se requiere observación durante un período de tratamiento más prolongado antes de poder descartar cualquier efecto de natalizumab sobre las neoplasias malignas. Tumores. Ver sección 4.3.
Efectos en las investigaciones de laboratorio
En ensayos clínicos controlados que duraron 2 años en pacientes con EM, el tratamiento con TYSABRI se asocia con un aumento en el número de linfocitos, monocitos, eosinófilos, basófilos y glóbulos rojos nucleados circulantes. No se observó aumento de neutrófilos. Los aumentos con respecto al valor inicial en linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos variaron del 35% al 140% para los tipos de células individuales, pero los recuentos medios se mantuvieron dentro de los rangos normales. Durante el tratamiento con TYSABRI se observaron ligeras disminuciones en la hemoglobina (disminución media de 0,6 g / dl), hematocrito (disminución media del 2%) y recuentos de glóbulos rojos (disminución media de 0,1 x 106 / l). En las 16 semanas posteriores a la última administración de TYSABRI, todos los valores volvieron normalmente a los valores previos al tratamiento y los cambios no se asociaron con síntomas clínicos.También se han notificado casos de eosinofilia (recuento de células) en la experiencia postcomercialización. eosinófilos> 1500 / mm3) sin síntomas clínicos. En los casos en los que se interrumpió la terapia con TYSABRI, los niveles de eosinófilos se normalizaron.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento.Se invita a los profesionales sanitarios a notificar cualquier sospecha de reacciones adversas a través de la Agencia Italiana de Medicamentos. . Sitio web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Sobredosis
No se han notificado casos de sobredosis.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: sustancias con acción inmunosupresora selectiva.
Código ATC: L04AA23.
Efectos farmacodinámicos
El natalizumab es un inhibidor selectivo de la molécula de adhesión y se une a la subunidad α4 de las integrinas humanas, que está altamente expresada en la superficie de todos los leucocitos excepto los neutrófilos. Específicamente, el natalizumab se une a la integrina α4β1, bloqueando así la interacción con su receptor complementario. VCAM-1 (moléculas de adhesión de células vasculares-1), y con los ligandos osteopontina y CS-1 (segmento de conexión-1), un dominio de corte y empalme de fibronectina alternativo. Natalizumab bloquea la interacción de la integrina α4β7 con MadCAM-1 (moléculas de adhesión celular adressin mucosas-1). La alteración de estas interacciones moleculares evita la migración de leucocitos mononucleares a través del endotelio hacia el tejido parenquimatoso inflamado. Otro mecanismo de acción del natalizumab puede consistir en la supresión de las reacciones inflamatorias que tienen lugar en los tejidos enfermos, inhibiendo la interacción de los leucocitos que expresan α4 con sus ligandos en la matriz extracelular y en las células del parénquima. Así, natalizumab puede suprimir la actividad inflamatoria presente. en el área enferma e inhiben la migración adicional a los tejidos inflamados de las células del sistema inmunológico.
En la EM, se cree que las lesiones ocurren cuando las células T activadas cruzan la barrera hematoencefálica. La migración de leucocitos a través de la barrera hematoencefálica presupone una "interacción entre las moléculas de adhesión" de las células inflamatorias y las células endoteliales de la pared vascular. La interacción entre α4β1 y sus dianas representa un componente importante de la inflamación patológica del cerebro y la alteración de estas interacciones da como resultado una disminución de la inflamación. En condiciones normales, VCAM-1 no se expresa en el parénquima cerebral. Sin embargo, en presencia de citocinas proinflamatorias, la VCAM-1 de las células endoteliales y probablemente las células gliales se sobreactivan cerca de los sitios de inflamación ". Interacción de α4β1 con VCAM-1, CS-1 y osteopontina que media la migración y adhesión firme de leucocitos al parénquima cerebral y pueden perpetuar la cascada inflamatoria en el tejido del SNC. El bloqueo de las interacciones moleculares de α4β1 con sus dianas reduce la actividad inflamatoria presente en el cerebro, en pacientes con EM, e inhibe el reclutamiento adicional de células del sistema inmunológico y su migración al tejido inflamado, reduciendo así la formación o la extensión de las lesiones de EM.
Eficacia clínica
La eficacia de la monoterapia se evaluó en un estudio de 2 años, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (Estudio AFFIRM), realizado en pacientes con EM remitente-recidivante que habían experimentado al menos una recaída clínica en el año anterior. estudio y obtuvieron una puntuación de 0 a 5 en la escala ampliada de estado de discapacidad de Kurtzke (EDSS) .La mediana de edad de los pacientes fue de 37 años con una mediana de duración de la enfermedad de aproximadamente 5 años. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir, en una proporción de 2: 1, TYSABRI 300 mg (n = 627) o placebo (n = 315) cada 4 semanas hasta 30 infusiones en total. Se realizaron evaluaciones neurológicas cada 12 semanas y en momentos de sospecha de recaída. Las evaluaciones de las lesiones de gadolinio (Gd) ponderadas en T1 y las lesiones hiperintensas ponderadas en T2 se realizaron anualmente mediante imágenes de resonancia magnética (IRM).
Las características y resultados del estudio se presentan en la siguiente tabla.
En el subgrupo de pacientes indicados para el tratamiento de la EM remitente-recidivante de rápida evolución (pacientes con 2 o más recaídas y 1 o más lesiones de Gd +) la tasa anual de recaída fue de 0,282 en el grupo de TYSABRI (n = 148) y de 1.455 en el grupo de TYSABRI (n = 148). grupo placebo (n = 61) (p índice de riesgo para la progresión de la discapacidad fue 0,36 (IC del 95%: 0,17, 0,76) p = 0,008. Estos resultados se derivaron de un análisis post hoc y debe interpretarse con cautela. No se dispone de información sobre la gravedad de las recaídas antes de la inclusión de los pacientes en el estudio.
La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con TYSABRI en uno o más subconjuntos de la población pediátrica con esclerosis múltiple (ver sección 4.2 para obtener información sobre el uso pediátrico).
05.2 "Propiedades farmacocinéticas
Después de la administración intravenosa repetida de una dosis de 300 mg de natalizumab a pacientes con EM, la concentración sérica máxima media observada fue 110 ± 52 μg / ml. Las concentraciones medias de natalizumab allo estado estable durante el período de dosificación osciló entre 23 mcg / mL y 29 mcg / mL. El tiempo esperado para alcanzarlo estado estable fue de unas 36 semanas.
Se realizó un análisis farmacocinético poblacional en muestras de más de 1100 pacientes con EM tratados con dosis de 3 a 6 mg / kg de natalizumab. De estos, 581 pacientes recibieron una dosis fija de 300 mg como monoterapia. Media de aclaramiento ± DE a estado estable fue de 13,1 ± 5,0 ml / h, con una semivida media ± DE de 16 ± 4 días. El análisis investigó los efectos sobre la farmacocinética de covariables seleccionadas como el peso corporal, la edad, el sexo, la función hepática y renal y la presencia de anticuerpos anti-natalizumab. Se observó que solo el peso corporal y la presencia de anticuerpos anti-natalizumab influyeron en la disponibilidad de natalizumab. El peso corporal afectó el aclaramiento de una manera menos que proporcional. que un 43% de cambio en el peso corporal resultó en un 31 - 34% de cambio en el aclaramiento. El cambio en el aclaramiento no fue clínicamente significativo. La presencia de anticuerpos anti-natalizumab persistentes aumentó el aclaramiento de natalizumab aproximadamente 3 veces, en línea con las concentraciones séricas reducidas de natalizumab observadas en pacientes con anticuerpos persistentes (ver sección 4.8). ).
No se ha estudiado la farmacocinética de natalizumab en pacientes pediátricos con EM o en pacientes con insuficiencia renal o hepática.
El efecto de la plasmaféresis sobre el aclaramiento y la farmacodinamia de natalizumab se evaluó en un estudio en el que participaron 12 pacientes con EM. La eliminación total estimada de natalizumab después de 3 plasmaféresis (durante 5-8 días) fue aproximadamente del 70. -80%. Este valor es comparable a aproximadamente el 40% obtenido en estudios previos, en los que se realizaron mediciones tras la suspensión de natalizumab durante un período de observación de similar duración, por lo que se desconoce el impacto de la plasmaféresis en la restauración de la migración de linfocitos y su utilidad clínica.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad por dosis repetidas y genotoxicidad.
De acuerdo con la actividad farmacológica de natalizumab, la actividad de los linfocitos alterada resultó tanto en un aumento de los glóbulos blancos como en un aumento del peso del bazo en la mayoría de los estudios. en vivo. Estos cambios fueron reversibles y no parecen haber tenido consecuencias toxicológicas adversas.
En estudios realizados en ratones, el crecimiento y la metástasis de las células de melanoma y leucemia linfoblástica no aumentaron después de la administración de natalizumab.
No se observaron efectos clastogénicos o mutagénicos del natalizumab en los ensayos de aberración cromosómica humana o de Ames. Natalizumab no mostró ningún efecto en los ensayos. in vitro de proliferación / toxicidad con líneas tumorales positivas para α4-integrina.
En un estudio con dosis superiores a la dosis humana, se observó una reducción de la fertilidad en cobayas hembras; Natalizumab no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad masculina.
El efecto de natalizumab sobre la reproducción se evaluó en 5 estudios: 3 en cobayas y 2 en monos. cynomolgus. Estos estudios no revelaron ningún efecto teratogénico ni sobre el crecimiento de la descendencia. En un estudio en cobayas, se observó una ligera reducción en la supervivencia de las crías. En un estudio en monos, el número de abortos se duplicó en monos tratados con natalizumab, 30 mg / kg, en comparación con el grupo de control comparable. Esto fue el resultado de una "alta incidencia de abortos en los grupos tratados en la primera cohorte, que no se observó en la segunda cohorte. No se observó ningún efecto sobre la tasa de abortos en ningún otro estudio. Un estudio en monos". cynomolgus mostró cambios fetales leves asociados con natalizumab que incluyeron anemia leve, recuento reducido de plaquetas, aumento del volumen del bazo, disminución del peso del hígado y del timo. Estos cambios se asociaron con un aumento de la hematopoyesis extramedular esplénica, atrofia del timo y una disminución de la hematopoyesis hepática. Los recuentos de plaquetas también disminuyeron en los partos de madres tratadas con natalizumab hasta el parto, sin embargo, no hubo evidencia de anemia en dicha descendencia. Todos los cambios se observaron en dosis superiores a las humanas y volvieron a la normalidad después de la eliminación de natalizumab.
Se han encontrado niveles bajos de natalizumab en la leche materna de algunos monos. cynomolgus tratada con natalizumab hasta el parto.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Fosfato de sodio, monobásico, monohidrato
Fosfato de sodio, dibásico, heptahidratado
Cloruro de sodio
Polisorbato 80 (E433)
Agua para preparaciones inyectables
06.2 Incompatibilidad
TYSABRI no debe mezclarse con otros medicamentos excepto los mencionados en la sección 6.6.
06.3 Período de validez
4 años.
Solución diluida
Después de la dilución con una solución de cloruro de sodio 9 mg / ml (0,9%), se recomienda su uso inmediato. Si no se usa inmediatamente, la solución diluida debe almacenarse entre 2 ° C y 8 ° C y administrarse dentro de las 8 horas posteriores a la dilución. En uso Los tiempos de conservación y las condiciones previas al uso son responsabilidad del usuario.
06.4 Precauciones especiales de conservación
Concentrado
Conservar en nevera (entre 2 ° C y 8 ° C).
No congelar.
Mantenga el vial en el embalaje exterior para proteger el medicamento de la luz.
Para conocer las condiciones de conservación del medicamento después de la dilución, ver sección 6.3.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
15 ml de concentrado en un vial (vidrio Tipo I) con un tapón (goma de bromobutilo) y un precinto (aluminio) con una cápsula flip off. Envase de un vial por caja.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
Instrucciones de uso:
1. Antes de la dilución y administración, inspeccione el vial de TYSABRI por la ausencia de partículas Si hay partículas y / o si el líquido en el vial no aparece incoloro, transparente o ligeramente opalescente, el vial no debe usarse.
2. Para preparar la solución de TYSABRI para perfusión intravenosa (IV), utilice una técnica aséptica. Retire la tapa flip-off del vial. Inserte la aguja de la jeringa en el vial a través del centro del tapón de goma y extraiga 15 ml de concentrado para solución. para infusión.
3. Añada los 15 ml de concentrado para solución para perfusión a 100 ml de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg / ml (0,9%). Invierta suavemente la solución de TYSABRI para mezclar bien. No tiemble.
4. TYSABRI no debe mezclarse con otros medicamentos o diluyentes.
5. Inspeccione visualmente el medicamento diluido antes de la administración para detectar la ausencia de partículas y decoloración No use el producto si parece decolorado o si hay partículas en suspensión.
6. El medicamento diluido debe usarse lo antes posible y dentro de las 8 horas posteriores a la dilución. Si el medicamento diluido se almacena entre 2 ° C y 8 ° C (no congelar), deje que la solución vuelva a la temperatura ambiente antes de la perfusión.
7. La solución diluida debe administrarse por vía intravenosa durante 1 hora a una velocidad de aproximadamente 2 ml / minuto.
8. Una vez completada la perfusión, enjuague la vía intravenosa con una solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg / ml (0,9%).
9. Cada vial es para un solo uso.
10. Los medicamentos no utilizados y los desechos derivados de este medicamento deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones locales.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Biogen Idec Limited, Innovation House, 70 Norden Road, Maidenhead, Berkshire, SL6 4AY Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
A.I.C. 037150012
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 27 de junio de 2006
Fecha de la renovación más reciente: 27 de junio de 2011
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
11/2015
