Generalidad
La esclerosis tuberosa es una enfermedad genética que afecta a varios órganos y tejidos del cuerpo humano. Por ello presenta un amplio espectro de síntomas, algunos propios de la primera infancia, otros de la edad adulta La esclerosis tuberosa puede transmitirse de padres a hijos, pero también puede surgir por una mutación espontánea del ADN.
¿Qué es la esclerosis tuberosa?
La esclerosis tuberosa es un trastorno genético caracterizado por la formación de hamartomi en diferentes órganos o tejidos.
El hamartoma identifica un área de tejido donde las células se han multiplicado con bastante intensidad, formando una masa notable, similar a un bulto o tubérculo. Los hamartomas recuerdan a los tumores, pero no deben confundirse con ellos: de hecho, las células del hamartoma son idénticas a las del tejido en el que proliferan; las de un tumor, en cambio, tienen características diferentes. aumentan a neoplasias benignas, fibromas y angiofibromas.
El cerebro, la piel, los riñones, los ojos, el corazón y los pulmones son las áreas más afectadas, pero no son las únicas ubicaciones. Debido a la multiplicidad de órganos y tejidos involucrados, la esclerosis tuberosa también se define como una enfermedad genética multisistémica.
Posteriormente se entenderá por qué los hamartomas aparecen solo en determinadas zonas.
Epidemiología
Los datos sobre la incidencia y el número de casos a nivel mundial son inciertos, debido a que muchos pacientes no presentan síntomas y llevan una vida normal.
Sin embargo, se estima que la incidencia de esclerosis tuberosa es de un caso por cada 5.000-10.000 nuevos nacimientos. Hay alrededor de dos millones de casos en todo el mundo.
Causa
La esclerosis tuberosa es una enfermedad genética; esto significa que un gen, presente en el ADN de la persona afectada, está mutado.
Los genes que, cuando se ven afectados por las mutaciones relativas, provocan la esclerosis tuberosa son dos:
- TSC1.
- TSC2.
Los casos de esclerosis tuberosa observados hasta ahora tienen sólo uno de estos genes mutado. Por lo tanto, la mutación única de TSC1, o de TSC2, es suficiente para causar esclerosis tuberosa.
Estudios realizados en Europa y Estados Unidos informan que la mutación en TSC2 (80% de los casos) es mucho más frecuente que en TSC1 (el 20% restante).
TSC1 Y TSC2
El gen TSC1 reside en el cromosoma 9 y produce una proteína llamada hamartina.
El gen TSC2 reside en el cromosoma 19 y produce una proteína llamada tuberina.
Las proteínas producidas, hamartina y tuberina, se unen y trabajan juntas. Esto explica por qué la mutación de uno u otro provoca la misma patología.
FUNCIÓN DE TSC1 Y TSC2
Se consideran genes supresores de tumores y juegan un papel fundamental en los procesos de:
- Crecimiento y diferenciación celular durante la embriogénesis.
- Síntesis de proteínas.
- Autofagia.
Cuando se mutan TSC1 y TSC2, las proteínas producidas son defectuosas y estos procesos fisiológicos ya no tienen lugar con regularidad.
Crecimiento y diferenciación celular durante la embriogénesis.
Síntesis de proteínas
Autofagia
Crecimiento y diferenciación celular durante la embriogénesis.
Síntesis de proteínas
Autofagia
INICIO DE AMARTOMAS
Los hamartomas pueden surgir cuando se produce una mutación en un gen que controla el crecimiento y la diferenciación celular, como TSC1 o TSC2. Las células, en consecuencia, crecen en número, generando masas evidentes; de esta forma se forman placas de forma similar a un nódulo o un tubérculo. En histología, este proceso se define con el término hiperplasia.
GENÉTICA
Dos premisas:
- Cada gen de ADN humano está presente en dos copias. Estas copias se llaman alelos.
- El ser humano tiene 23 pares de cromosomas, de estos, solo un par determina el sexo (cromosomas sexuales), todos los demás se denominan cromosomas autosómicos.
La esclerosis tuberosa es una enfermedad genética autosómica dominante. Para ello, basta con mutar un alelo para que todo el gen no funcione correctamente. El alelo mutado, de hecho, tiene más poder que el sano (dominio).
De hecho, los trastornos de la esclerosis tuberosa se agravan cuando se mutan ambos alelos TSC1 o TSC2. Es decir, solo un alelo, aunque sea dominante sobre el otro, no produce síntomas evidentes, en estos casos hablamos de alelos con dominancia incompleta.
HERENCIA € O MUTACIÓN ESPONTÁNEA?
La mutación TSC1 o TSC2 puede surgir de:
- Transmisión hereditaria (es decir, de uno de los dos padres) de un alelo mutado.
- Mutación espontánea de un alelo en la etapa embrionaria (o embriogénesis).
Un tercio de los casos de esclerosis tuberosa se debe a transmisión hereditaria. En estos casos, basta con que un padre tenga una mutación de los genes TSC1 o TSC2 para que la descendencia se vea afectada por la enfermedad (de hecho, hemos visto que la esclerosis tuberosa es una enfermedad hereditaria autosómica dominante).
Los 2/3 restantes de los casos se deben a una mutación espontánea durante la etapa embrionaria.
TSC1 en 50%
TSC2 en el 50% restante
TSC2 en 70%
TSC1 en 30%
¿POR QUÉ SÓLO SE AFECTAN A CIERTOS ÓRGANOS?
Premisa: el embrión, durante las primeras etapas de su desarrollo, tiene tres capas de células:
- Ectodermo, el más externo.
- Mesodermo, el central.
- Endodermo, el más interno.
De cada capa se derivan órganos y tejidos específicos.
Sistema nervioso
Epidermis
Epitelio de la boca
Epitelio del colon
Cachonda y cristalina
Esmalte de dientes
Huesos dérmicos
Corazón
Riñón
Revestimiento de la pared intestinal
Musculatura de las extremidades
Membranas serosas de los pulmones (pleura) y del corazón (pericardio).
Hígado
Páncreas
Sistema digestivo
Ahora tenemos todos los elementos para comprender por qué los hamartomas surgen solo en ciertas partes del cuerpo.
Las mutaciones de TSC1 o TSC2 ocurren en la etapa embrionaria en las células del ectodermo y mesodermo. Por tanto, los tejidos, que surgirán de estas capas celulares, presentarán hamartomas.
Síntomas
Para más información: Esclerosis tuberosa: causas y síntomas
Los órganos y tejidos afectados por la esclerosis tuberosa son numerosos. Los distritos más afectados son:
- Cerebro, piel, riñones, corazón, ojos
Pero no se deben olvidar otras dolencias más raras, en detrimento de:
- Pulmones, intestinos, hígado, dientes, sistema endocrino, huesos
Algunos síntomas aparecen a una edad temprana, otros en la edad adulta.
DOMINANCIA INCOMPLETA
Ya se ha mencionado anteriormente que la dominancia del alelo mutado de los genes TSC1 o TSC2 es incompleta, lo que significa que el alelo sano sigue siendo capaz de producir una proteína "sana" (hamartina o tuberina), aunque en menor cantidad. La presencia de la proteína "sana" compensa el daño causado por la proteína mutada. En estas condiciones, los hamartomas aún no causan manifestaciones dramáticas.
Cuando el otro alelo también cambia (esto es un evento raro, pero posible), los hamartomas crecen de manera descontrolada.
MANIFESTACIONES CUTÁNEAS
Aproximadamente el 90% de los pacientes presentan cambios en la piel. Los eventos son numerosos y variados. Los típicos son las manchas despigmentadas, los adenomas sebáceos de Pringle y los tumores ungueales de Koenen.
Las manchas despigmentadas son manchas hipomelanóticas, es decir, con menor contenido de melanina.
Los adenomas sebáceos de Pringle son tumores benignos también llamados angiofibromas faciales. Los hamartomas aparecen como masas pequeñas, globulares, de color rojo brillante. Los tumores de uñas de Koenen son fibromas y surgen de hamartomas de pocos milímetros.
Fotos sobre las manifestaciones cutáneas de la esclerosis tuberosa.
La tabla muestra las numerosas manifestaciones cutáneas debidas a la esclerosis tuberosa:
Maletero
Letras
Las mejillas
Nariz
Barbilla
Uñas y manos
Parte delantera
Tu cuero cabelludo
Maletero
Región dorsal-lumbar
Cuello
Espalda
Dientes
Boca
Encía anterior
Labio
Paladar
SINTOMAS NEUROLOGICOS
Los sitios del cerebro afectados por la esclerosis tuberosa son:
- La corteza cerebral
- La materia blanca
- Los ventrículos
- Los ganglios basales
Las dos figuras ayudan al lector a comprender las áreas afectadas.
Dependiendo de la ubicación y forma de los hamartomas, pueden ocurrir diferentes trastornos, como:
- Epilepsia
- Nódulos subependimarios
- Tumores cerebrales del tipo astrocitoma
- Déficits mentales, conductuales y de aprendizaje.
Tubérculo
Ladrar
80-90%
- Espasmos
- Parcial
- Febril
Primera infancia (espasmos), 75%
Edad adulta (parcial), 25%
Nódulo
Ventrículos
80-90%
Infancia
Hidrocefalia obstructiva
Evolución a astrocitoma subpendimal
Quistes cerebrales
Nódulo
> 1 cm
Ventrículos (Foramina di Monro)
6%
Entre 4 y 10 años
Dolor de cabeza
Él vomitó
Convulsiones
Alteraciones del campo visual
Cambios repentinos de humor
Hidrocefalia
Quistes cerebrales
Discapacidad mental
NIñez temprana
(0-5 años)
Requiere supervisión (85%)
Ausencia de lenguaje (65%)
No autosuficiente (60%)
Autismo
Deficit de atención
Hiperactividad
Agresión
Automutilación
Trastornos del sueño
Infancia
Asociación con la epilepsia
Dificultad en la gestión familiar y escolar
LESIONES RIÑONALES
Son muy frecuentes. De hecho, aparecen en el 60-80% de los casos. Constan de:
- Hamartomas que se asemejan a tumores benignos.
- Malformaciones de la estructura renal.
Angiomiolipoma (60-70%)
Angiolipoma
Miolipomas
Son tumores benignos, que aparecen en múltiples formas.
Durante la niñez: asintomático
En la edad adulta: posible rotura del hamartoma, seguida de hemorragia, hematuria y dolor abdominal.
Insuficiencia renal
Riñón en herradura
Riñón poliquístico
Falta de riñón (agenesia renal)
Uréter doble
LESIONES CARDIOVASCULARES
Nuevamente, se deben a hamartomas similares a los tumores benignos, llamados rabdomiomas.
Asintomático.
Si las dimensiones son grandes:Arritmias
Cambios en el flujo del corazón
LESIONES PULMONARES
Se deben principalmente a la linfangioleiomiomatosis pulmonar (LMA) y, en menor medida, a la hiperplasia multifocal micronodular. Son manifestaciones típicas de la edad adulta.
Enfermedad rara
Afecta principalmente a mujeres adultas.
Aparecen quistes pulmonares
La mayoría de los casos son asintomáticos.
Los síntomas son: disnea similar al asma, tos, neumotórax espontáneo, insuficiencia respiratoria
Enfermedad rara
Afecta principalmente a adultos, hombres y mujeres.
Aparecen nódulos, visibles en una radiografía de tórax
Casi siempre asintomático
OTRAS LESIONES
Hamartoma retiniano
Astrocitoma de retina
Pólipos intestinales
Quistes intestinales
Angiomiolipoma
Angiomas
Pseudoquiste en manos y pies
Adenomas
Angiomiolipomas
Diagnóstico
El diagnóstico consta de:
- Anamnesia
- Análisis clínico de los signos antes mencionados.
- Exámenes instrumentales
ANAMNESIA
El médico realiza una "encuesta sobre los antecedentes familiares del paciente, para saber si la esclerosis tuberosa es hereditaria o se debe a una mutación espontánea".
ANÁLISIS CLÍNICO DE LOS SIGNOS
En 1998, un grupo de médicos internacionales estableció un criterio diagnóstico basado en las manifestaciones clínicas mencionadas. Se han dividido en:
- Principales signos (o criterios)
- Signos menores (o criterios)
Si el paciente muestra
- 2 signos principales,
- 1 signos mayores y 2 menores
Si el paciente muestra
- 1 signo mayor
- 2 o más signos menores
La clasificación de los signos es la siguiente:
EXAMENES INSTRUMENTALES
Tomografía computarizada del cerebro
Resonancia magnética nuclear
- Tubérculos de la corteza cerebral
- Nódulos subependimarios
- Astrocitomas subependimarios de células gigantes (SEGA)
Sí (radiación ionizante)
No
Espirometria
Radiografía de pecho
- Linfangioleiomiomatosis pulmonar
- Insuficiencia respiratoria
No
Sí (radiación ionizante)
PRUEBA GENÉTICA
Se trata de una investigación larga, que tarda un par de meses, por lo que no es útil para un diagnóstico precoz, sino que sirve para confirmar el diagnóstico en base a los signos clínicos.
Terapia
No existe una cura específica y eficaz, ya que la esclerosis tuberosa es una:
- Enfermedad genética.
- Enfermedad multisistémica.
Sin embargo, algunos síntomas se pueden frenar para evitar su complicación y mejorar la calidad de vida de los pacientes.
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
Las manifestaciones clínicas que se pueden tratar con la administración de fármacos son:
- Epilepsia infantil
- Linfangioleiomiomatosis pulmonar (LAM)
- Dolencias renales
Epilepsia infantil. El pequeño paciente recibe medicamentos anticonvulsivos:
- ACTH (hormona adrenocorticotrópica)
- Vigabatrin
Linfangioleiomiomatosis pulmonar. Son útiles los broncodilatadores, del tipo agonista beta-2, como el salbutamol. Sin embargo, la eficacia de la terapia hormonal basada en progesterona o buserelina es incierta.
Dolencias renales. Se utilizan antihipertensivos, como inhibidores de la ECA y diuréticos.
TRATAMIENTOS FÍSICO-QUIRÚRGICOS
Consisten en intervenciones destinadas a eliminar:
- Angiofibromas faciales
- Fibromas en las uñas
- Las placas de la piel
- Las manchas estriadas
- Astrocitomas subependimarios de células gigantes (SEGA)
- Angiomiolipomas renales
- Lesiones pulmonares
- Los tubérculos de la corteza cerebral, que causan epilepsia.
La siguiente tabla resume los principales tratamientos terapéuticos y sus características.
Diatermia
Crioterapia
Extirpación quirúrgica
Mínimamente invasiva
sí
Terapia con láser
Extirpación quirúrgica
sí
Seguimiento y pronóstico
Introducción: el término médico seguimiento se refiere al paciente que, padeciendo cáncer, ha sido positivamente sometido a cirugía.
Se recomiendan controles periódicos para el seguimiento. La oftalmoscopia, es decir, el examen del fondo de ojo, también se puede realizar una vez al año, mientras que las afecciones neurológicas, cardíacas y renales requieren una monitorización más frecuente.
PRONÓSTICO
La evolución de la esclerosis tuberosa es variable y depende de un caso a otro.
Algunos pacientes presentan síntomas leves, casi imperceptibles. Para estos, la calidad de vida no se ve afectada por la enfermedad y el pronóstico es excelente.
Por el contrario, otros pacientes muestran síntomas mucho más dramáticos y evidentes. La muerte se produce principalmente por lesiones neurológicas, por lo que el pronóstico se vuelve muy desfavorable.
CONSULTORÍA GENÉTICA
Si alguno de los padres tiene esclerosis tuberosa, la probabilidad de que un hijo herede la misma afección es del 50%.
Si, por otro lado, un hijo de padres sanos se ve afectado, la probabilidad de que un segundo hijo se enferme es muy baja. En estos casos, una prueba genética aclara si los padres son portadores de esclerosis tuberosa o si, en cambio, se ha producido una mutación espontánea.
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