Ingredientes activos: sitagliptina, metformina (clorhidrato de metformina)
Janumet 50 mg / 850 mg comprimidos recubiertos con película.
Los prospectos de Janumet están disponibles para los siguientes tamaños de envase:- Janumet 50 mg / 850 mg comprimidos recubiertos con película.
- Janumet 50 mg / 1.000 mg comprimidos recubiertos con película.
¿Por qué se usa Janumet? ¿Para qué sirve?
Janumet contiene dos medicamentos diferentes llamados sitagliptina y metformina.
- sitagliptina pertenece a una clase de medicamentos llamados inhibidores de la DPP-4 (inhibidores de la dipeptil peptidasa 4)
- la metformina pertenece a una clase de medicamentos llamados biguanidas.
Trabajan juntos para controlar los niveles de azúcar en sangre de pacientes adultos con una forma de diabetes llamada "diabetes mellitus tipo 2".Este medicamento ayuda a aumentar los niveles de insulina producidos después de las comidas y disminuye la cantidad de azúcar producida por el cuerpo.
Junto con la dieta y el ejercicio, este medicamento ayuda a reducir los niveles de azúcar en sangre. Este medicamento se puede usar solo o con otros medicamentos para la diabetes (insulina, sulfonilureas o glitazonas).
¿Qué es la diabetes tipo 2?
La diabetes tipo 2 es una enfermedad en la que el cuerpo no produce suficiente insulina y la insulina producida por el cuerpo no funciona tan bien como debería. Su cuerpo también puede producir demasiada azúcar. Cuando esto sucede, el azúcar (glucosa) se acumula en la sangre, lo que puede provocar problemas médicos graves, como enfermedades cardíacas, enfermedades renales, ceguera y amputación.
Contraindicaciones Cuándo no se debe usar Janumet
No tome Janumet:
- si es alérgico a la sitagliptina, la metformina o cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6)
- si tiene cetoacidosis diabética (una complicación de la diabetes con pérdida rápida de peso, náuseas o vómitos) o ha tenido un coma diabético
- si tiene problemas de riñón
- si tiene una infección grave o está deshidratado
- si está a punto de someterse a una radiografía que implique el uso de un agente de contraste. Deberá dejar de tomar Janumet en el momento de la radiografía y durante 2 o más días a partir de entonces, según las indicaciones de su médico, dependiendo de cómo tus riñones están funcionando
- si ha tenido recientemente un ataque al corazón o tiene problemas graves de circulación, como 'shock' o dificultad para respirar
- si tiene problemas de hígado
- si bebe alcohol en exceso (tanto todos los días como solo ocasionalmente)
- si está amamantando
No tome Janumet si tiene alguno de los problemas anteriores y hable con su médico sobre otros métodos para controlar su diabetes.
Si no está seguro, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero antes de tomar Janumet.
Precauciones de uso Lo que necesita saber antes de tomar Janumet
Se han notificado casos de inflamación del páncreas (pancreatitis) en pacientes tratados con Janumet (ver sección 4).
Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar Janumet:
- si tiene o ha tenido alguna vez una enfermedad del páncreas (como pancreatitis)
- si tiene o ha tenido cálculos biliares, dependencia del alcohol o niveles muy altos de triglicéridos (un tipo de grasa) en la sangre.Estas afecciones médicas pueden aumentar su riesgo de desarrollar pancreatitis (ver sección 4).
- si tiene diabetes tipo 1. Esto a veces se denomina diabetes insulinodependiente.
- si tiene cetoacidosis diabetes (una complicación de la diabetes con niveles altos de azúcar en sangre, pérdida rápida de peso, náuseas o vómitos)
- si tiene alguno de los siguientes síntomas: sensación de frío o malestar, náuseas o vómitos intensos, dolor de estómago, pérdida de peso innecesaria, calambres musculares, respiración con demasiada frecuencia. El hidrocloruro de metfomina, uno de los principios activos de Janumet, puede producir un efecto adverso raro pero grave llamado acidosis láctica (aumento del ácido láctico en la sangre) que puede provocar la muerte. La acidosis láctica es una emergencia médica y debe tratarse en un hospital. Si tiene alguno de los síntomas de la acidosis láctica, deje de tomar Janumet y consulte a un médico inmediatamente (ver sección 4).
- si alguna vez ha tenido una reacción alérgica a sitagliptina, metformina o Janumet (ver sección 4)
- si está tomando una sulfonilurea o insulina, medicamento para la diabetes, junto con Janumet, ya que puede producirse una disminución excesiva del azúcar en sangre (hipoglucemia). Su médico puede reducir la dosis de sulfonilurea o insulina.
- si tiene que someterse a una operación bajo anestesia general, espinal o epidural. Es posible que deba dejar de tomar Janumet durante un par de días antes y después de la cirugía.
Si no está seguro de si algo de lo anterior le aplica, consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar Janumet. Durante el tratamiento con Janumet, su médico controlará su función renal al menos una vez al año y con mayor frecuencia si es una persona de edad avanzada o si su función renal está al límite de lo normal o si tiene riesgo de empeorar.
Niños y adolescentes
Los niños y adolescentes menores de 18 años no deben usar este medicamento. Se desconoce si el uso de este medicamento es seguro y eficaz en niños y adolescentes menores de 18 años.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden cambiar el efecto de Janumet?
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento.
Los siguientes medicamentos son particularmente importantes:
- medicamentos (tomados por vía oral, por inhalación o por inyección) utilizados para tratar enfermedades inflamatorias, como el asma y la artritis (corticosteroides)
- medicamentos específicos para el tratamiento de la presión arterial alta (inhibidores de la ECA)
- medicamentos que aumentan la producción de orina (diuréticos)
- medicamentos específicos para el tratamiento del asma bronquial (beta-simpaticomiméticos)
- agentes de contraste yodados o medicamentos que contienen alcohol
- algunos medicamentos utilizados para tratar problemas de estómago como la cimetidina
- digoxina (para tratar latidos cardíacos irregulares y otros problemas cardíacos). Es posible que sea necesario controlar el nivel de digoxina en sangre si se toma con Janumet.
Janumet con alcohol
Evite el alcohol mientras toma Janumet, ya que el alcohol puede aumentar el riesgo de acidosis láctica (ver sección 4).
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo y lactancia
Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.
No debe tomar este medicamento durante el embarazo o si está amamantando.
Ver sección 2, No tome Janumet.
Conducción y uso de máquinas
La influencia de este medicamento sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, se han notificado mareos y somnolencia con sitagliptina, que pueden afectar a su capacidad para conducir o utilizar máquinas.
Tomar este medicamento con otros medicamentos llamados sulfonilureas o con insulina puede causar hipoglucemia, lo que puede afectar su capacidad para conducir, utilizar máquinas o trabajar sin barreras protectoras.
Dosis, método y momento de administración Cómo usar Janumet: Posología
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Tome una tableta:
- dos veces al día por vía oral,
- con las comidas para disminuir las posibilidades de malestar estomacal.
- Es posible que su médico necesite aumentar su dosis para controlar el azúcar en su sangre.
Debe continuar la dieta recomendada por su médico durante el tratamiento con este medicamento y asegurarse de que su ingesta de carbohidratos se distribuya uniformemente a lo largo del día.
Es poco probable que este medicamento por sí solo provoque una disminución anormal de los niveles de azúcar en sangre (hipoglucemia). Cuando este medicamento se usa con un medicamento de sulfonilurea o con insulina, puede ocurrir un nivel bajo de azúcar en sangre y su médico puede reducir la dosis de sulfonilurea o insulina.
Ocasionalmente, es posible que deba dejar de tomar el medicamento durante un período breve. Hable con su médico para obtener instrucciones si:
- tiene una afección que puede estar asociada con la deshidratación (gran pérdida de líquidos corporales), como vómitos intensos, diarrea o fiebre, o si bebe muchos menos líquidos de lo normal
- está planeando someterse a una cirugía
- debe inyectarse un agente de contraste para tomar una radiografía
Si olvidó tomar Janumet
Si olvida una dosis, tómela tan pronto como lo recuerde. Si no se acuerda hasta la fecha límite de su próxima dosis, omita la dosis olvidada y continúe con su dosis normal.
No tome una dosis doble de este medicamento.
Si interrumpe el tratamiento con Janumet
Siga tomando este medicamento durante el tiempo que su médico se lo recete para que pueda seguir controlando su nivel de azúcar en sangre. No debe dejar de tomar este medicamento sin antes consultar con su médico. Si deja de tomar Janumet, su nivel de azúcar en sangre puede volver a subir.
Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico o farmacéutico.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Janumet
Si toma más de la dosis prescrita de este medicamento, comuníquese con su médico de inmediato. Vaya al hospital si tiene síntomas de acidosis láctica como sensación de frío o malestar, náuseas o vómitos intensos, dolor de estómago, pérdida de peso inexplicable, calambres musculares o respiración con demasiada frecuencia.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Janumet?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
DEJE de tomar Janumet y comuníquese con un médico de inmediato si nota alguno de los siguientes efectos secundarios graves:
- Dolor severo y persistente en el abdomen (área del estómago) que puede extenderse a la espalda con o sin náuseas y vómitos, ya que estos pueden ser signos de inflamación del páncreas (pancreatitis).
Muy raramente (pueden afectar hasta 1 de cada 10.000 personas) los pacientes que toman metformina (uno de los principios activos de Janumet) han tenido una enfermedad grave llamada acidosis láctica (exceso de ácido láctico en la sangre). Este evento es más común en personas cuyos riñones no funcionan correctamente.
Deje de tomar este medicamento y póngase en contacto con un médico inmediatamente si nota alguno de los siguientes síntomas:
- náuseas o arcadas, dolor de estómago (dolor abdominal), calambres musculares, pérdida de peso inexplicable, respiración rápida y sensación de frío o malestar.
Si tiene una reacción alérgica grave (frecuencia no conocida), incluyendo erupción cutánea, urticaria, ampollas en la piel / descamación de la piel e hinchazón de la cara, labios, lengua y garganta que pueden causar dificultad para respirar o tragar, suspenda el tratamiento. .con este medicamento y contacte con su médico inmediatamente. Su médico puede recetarle un medicamento para tratar su reacción alérgica y un medicamento diferente para su diabetes.
Algunos pacientes han experimentado los siguientes efectos secundarios después de comenzar con sitagliptina mientras tomaban metformina:
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas): niveles bajos de azúcar en sangre, náuseas, flatulencia, vómitos.
Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas): dolor de estómago, diarrea, estreñimiento, somnolencia.
Algunos pacientes han experimentado diarrea, náuseas, flatulencia, estreñimiento, dolor de estómago o vómitos cuando comenzaron la combinación de sitagliptina y metformina juntos (la frecuencia es común).
Algunos pacientes han experimentado los siguientes efectos secundarios mientras tomaban este medicamento con una sulfonilurea como glimepirida:
Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas): niveles bajos de azúcar en sangre
Frecuentes: estreñimiento.
Algunos pacientes han experimentado los siguientes efectos secundarios al tomar este medicamento en combinación con pioglitazona:
Frecuentes: hinchazón de manos o piernas.
Algunos pacientes han experimentado los siguientes efectos secundarios al tomar este medicamento en combinación con insulina:
Muy frecuentes: niveles bajos de azúcar en sangre
Poco frecuentes: boca seca, dolor de cabeza.
Algunos pacientes han experimentado los siguientes efectos secundarios durante los ensayos clínicos al tomar sitagliptina sola (uno de los medicamentos contenidos en Janumet) o durante el uso posterior a la aprobación de Janumet o sitagliptina sola o con otros medicamentos para la diabetes:
Frecuentes: hipoglucemia, dolor de cabeza, infección del tracto respiratorio superior, congestión o secreción nasal y dolor de garganta, osteoartritis, dolor en brazos o piernas.
Poco frecuentes: mareos, estreñimiento, picor.
Frecuencia no conocida: problemas renales (a veces requieren diálisis), vómitos, dolor articular, dolor muscular, dolor de espalda, enfermedad pulmonar intersticial.
Algunos pacientes han experimentado los siguientes efectos secundarios mientras tomaban metformina sola:
Muy frecuentes: náuseas, vómitos, diarrea, dolor de estómago y pérdida de apetito.
Estos síntomas pueden ocurrir cuando comienza a tomar metformina y generalmente desaparecen:
Común: sabor metálico
Muy raras: disminución de los niveles de vitamina B12, hepatitis (un problema del hígado), urticaria, enrojecimiento de la piel (erupción) o picor.
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta cualquier efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero. Esto incluye cualquier posible efecto adverso que no se mencione en este prospecto. También puede notificar los efectos secundarios directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.Efectos secundarios que puede ayudar proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el blister y la caja después de "CAD". La fecha de vencimiento se refiere al último día de ese mes.
No conservar por encima de 30 ° C.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Fecha límite "> Otra información
Qué contiene Janumet
- Los principios activos son sitagliptina y metformina. Cada comprimido recubierto con película (comprimido) contiene fosfato de sitagliptina monohidrato equivalente a 50 mg de sitagliptina y 850 mg de hidrocloruro de metformina.
- Los demás componentes son: en el núcleo del comprimido: celulosa microcristalina (E460), povidona K 29/32 (E1201), lauril sulfato de sodio y estearilfumarato de sodio. Además, el recubrimiento del comprimido contiene: alcohol polivinílico, macrogol 3350, talco (E553b), dióxido de titanio (E171), óxido de hierro rojo (E172) y óxido de hierro negro (E172).
Aspecto de Janumet y contenido del envase
Comprimidos recubiertos con película de color rosa, con forma de cápsula, grabados con "515" en una cara.
Blister opaco (PVC / PE / PVDC y aluminio).
Envases de 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 comprimidos recubiertos con película, envases múltiples que contienen 196 (2 envases de 98) y 168 (2 envases de 84) comprimidos recubiertos con película.
Envases de 50 x 1 comprimidos recubiertos con película en blísteres monodosis perforados.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO -
JANUMET COMPRIMIDOS DE 50 MG / 850 MG RECUBIERTOS CON PELÍCULA
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA -
Cada comprimido contiene fosfato de sitagliptina monohidrato equivalente a 50 mg de sitagliptina y 850 mg de hidrocloruro de metformina.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA -
Comprimido recubierto con película (comprimido).
Comprimido recubierto con película de color rosa, con forma de cápsula, grabado con "515" en una cara.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA -
04.1 Indicaciones terapéuticas -
Para pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2:
Janumet está indicado como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes que no tienen un control glucémico adecuado en su dosis máxima tolerada de metformina sola o en aquellos pacientes que ya reciben la combinación de sitagliptina y metformina.
Janumet está indicado en combinación con una sulfonilurea (p. Ej., Terapia de combinación triple) como complemento de la dieta y el ejercicio en pacientes que no tienen un control glucémico adecuado en su dosis máxima tolerada de metformina y una sulfonilurea.
Janumet está indicado en la terapia de combinación triple con un agonista del receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPARγ) (p. Ej., Una tiazolidindiona) como complemento de la dieta y el ejercicio en pacientes que no tienen un control glucémico adecuado con su dosis máxima tolerada de metformina y un PPARγ. agonista.
Janumet también está indicado como terapia de insulina adicional (p. Ej., Terapia de combinación triple) además de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes cuando una dosis estable de insulina y metformina sola no proporciona un control glucémico adecuado.
04.2 Posología y forma de administración -
Dosis
La dosis del tratamiento antihiperglucémico con Janumet debe individualizarse sobre la base del régimen de tratamiento actual del paciente, la eficacia y la tolerabilidad, sin exceder la dosis diaria máxima recomendada de 100 mg de sitagliptina.
Adultos con función renal normal (TFG ≥ 90 ml / min)
Pacientes que no tienen un control glucémico adecuado con la dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia.
Para los pacientes que no tienen un control glucémico adecuado con metformina sola, la dosis inicial habitual debe ser 50 mg de sitagliptina dos veces al día (dosis diaria total de 100 mg) más metformina inalterada.
Pacientes que cambian de un régimen coadministrado de sitagliptina y metformina
Para los pacientes que cambian de un régimen de coadministración de sitagliptina y metformina, el tratamiento con Janumet debe iniciarse sin modificar la dosis de sitagliptina y metformina.
Pacientes que no tienen un control glucémico adecuado en la terapia de combinación dual con la dosis máxima tolerada de metformina y una sulfonilurea.
La dosis debe ser 50 mg de sitagliptina dos veces al día (dosis diaria total de 100 mg) y una dosis de metformina similar a la ya tomada. Cuando Janumet se utiliza en combinación con una sulfonilurea, puede ser necesaria una dosis más baja de sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver sección 4.4).
Pacientes que no tienen un control glucémico adecuado con terapia de combinación dual con la dosis máxima tolerada de metformina y un agonista de PPARγ
La dosis debe ser 50 mg de sitagliptina dos veces al día (dosis diaria total de 100 mg) y una dosis de metformina similar a la ya tomada.
Pacientes que no tienen un control glucémico adecuado en la terapia de combinación dual con insulina y la dosis máxima tolerada de metformina
La dosis debe ser 50 mg de sitagliptina dos veces al día (dosis diaria total de 100 mg) y una dosis de metformina similar a la ya tomada. Cuando Janumet se utiliza en combinación con insulina, puede ser necesaria una dosis menor de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver sección 4.4).
Para diferentes dosis de metformina, Janumet está disponible en concentraciones de 50 mg de sitagliptina y 850 mg de hidrocloruro de metformina o 1.000 mg de hidrocloruro de metformina.
Todos los pacientes deben continuar con la dieta recomendada con una distribución adecuada de la ingesta de carbohidratos a lo largo del día.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal leve (tasa de filtración glomerular [TFG] ≥ 60 ml / min). La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contienen metformina y, a partir de entonces, al menos una vez al año. En pacientes con mayor riesgo de progresión adicional de la insuficiencia renal y en los ancianos, la función renal debe evaluarse con mayor frecuencia, por ejemplo, cada 3-6 meses. .
La dosis máxima diaria de metformina debe dividirse preferiblemente en 2-3 dosis diarias. Se deben revisar los factores que pueden aumentar el riesgo de acidosis láctica (ver sección 4.4) antes de considerar el inicio del tratamiento con metformina en pacientes con TFG.
Si no se dispone de una concentración adecuada de Janumet, se deben utilizar los monocomponentes individuales en lugar de la combinación de dosis fija.
Deterioro hepático
Janumet no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).
Personas mayores
Dado que la metformina y la sitagliptina se excretan por vía renal, Janumet debe utilizarse con precaución a medida que aumenta la edad. Es necesaria la monitorización de la función renal para prevenir la acidosis láctica asociada con el uso de metformina, especialmente en pacientes de edad avanzada (ver secciones 4.3 y 4.4).
Población pediátrica
La seguridad y eficacia de Janumet en niños y adolescentes desde el nacimiento a
Método de administración
Janumet debe tomarse dos veces al día con las comidas para reducir las reacciones adversas gastrointestinales asociadas con el uso de metformina.
04.3 Contraindicaciones -
Janumet está contraindicado en pacientes con:
- hipersensibilidad a los principios activos oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 (ver secciones 4.4 y 4.8);
- cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (como acidosis láctica, cetoacidosis diabética);
- precoma diabético;
- insuficiencia renal grave (TFG
- estados agudos que potencialmente pueden alterar la función renal como:
- deshidratación,
- infección grave,
- choque,
- administración intravascular de agentes de contraste yodados (ver sección 4.4);
- enfermedad aguda o crónica que puede causar hipoxia tisular, como:
- insuficiencia cardíaca o respiratoria,
- infarto de miocardio reciente,
- choque;
- deterioro hepático;
- intoxicación aguda por alcohol, alcoholismo;
- hora de la comida.
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas -
Generalidad
Janumet no debe usarse en pacientes con diabetes tipo 1 y no debe usarse para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.
Pancreatitis aguda
El uso de inhibidores de la DPP-4 se ha asociado con el riesgo de desarrollar pancreatitis aguda. Se debe informar a los pacientes del síntoma característico de la pancreatitis aguda: dolor abdominal intenso y persistente. Se ha observado resolución de la pancreatitis después de la interrupción del tratamiento. Con sitagliptina ( con o sin tratamiento de apoyo), pero se han notificado casos muy raros de pancreatitis necrosante o hemorrágica y / o muerte. Si se sospecha pancreatitis, se debe interrumpir el tratamiento con Janumet y otros medicamentos potencialmente sospechosos; Si se confirma el diagnóstico de pancreatitis aguda, no se debe reiniciar el tratamiento con Janumet. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.
Acidosis láctica
La acidosis láctica, una complicación metabólica muy rara pero grave, se produce con mayor frecuencia debido a un empeoramiento agudo de la función renal o enfermedad cardiorrespiratoria o sepsis. La acumulación de metformina se produce con un empeoramiento agudo de la función renal y aumenta el riesgo de acidosis láctica.
En caso de deshidratación (vómitos intensos, diarrea, fiebre o disminución de la ingesta de líquidos), se debe interrumpir temporalmente la administración de metformina y se debe advertir al paciente que consulte a un profesional sanitario.
Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento con medicamentos que puedan alterar agudamente la función renal (como antihipertensivos, diuréticos y AINE) en pacientes tratados con metformina.Otros factores de riesgo de acidosis láctica son el consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, diabetes mal controlada, cetosis. , ayuno prolongado y cualquier otra condición asociada con la hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que pueden causar acidosis láctica (ver secciones 4.3 y 4.5).
Se debe informar a los pacientes y / o cuidadores del riesgo de acidosis láctica. La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia seguidos de coma. Si se sospechan síntomas, el paciente debe dejar de tomar metformina y buscar atención médica inmediata. Los hallazgos de laboratorio de diagnóstico son disminución del pH sanguíneo (lactato plasmático (> 5 mmol / L) y aumento del desequilibrio aniónico y de la relación lactato / piruvato.
Función del riñón
La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento y posteriormente a intervalos regulares (ver sección 4.2). Janumet está contraindicado en pacientes con TFG.
Hipoglucemia
Los pacientes tratados con Janumet en combinación con una sulfonilurea o insulina pueden tener riesgo de hipoglucemia. Por tanto, puede ser necesaria una reducción de la dosis de sulfonilurea o insulina.
Reacciones hipersensibles
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves en pacientes tratados con sitagliptina en la experiencia poscomercialización. Estas reacciones incluyen anafilaxia, angioedema, trastornos cutáneos exfoliativos, incluido el síndrome de Stevens-Johnson. El inicio de estas reacciones se produce en los 3 meses siguientes. Al inicio del tratamiento con sitagliptina. , en algunos casos ocurrió después de la primera administración. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad, se debe interrumpir el tratamiento con Janumet, se deben considerar otras causas potenciales de este evento e instaurar un tratamiento alternativo para la diabetes (ver sección 4.8).
Intervenciones quirúrgicas
Janumet debe suspenderse en el momento de la cirugía bajo anestesia general, espinal o epidural. La terapia puede reanudarse no antes de las 48 horas posteriores a la cirugía o reiniciar la nutrición oral, siempre que se haya reevaluado la función renal y se haya comprobado que es estable.
Administración de agentes de contraste yodados
La administración intravascular de agentes de contraste yodados puede provocar nefropatía inducida por el contraste. Esto provoca la acumulación de metformina y aumenta el riesgo de acidosis láctica. La administración de Janumet debe suspenderse antes o en el momento de la exploración por imágenes y no debe reiniciarse hasta que hayan transcurrido al menos 48 horas desde la exploración, siempre que la función renal haya ha sido reevaluado y encontrado estable (ver secciones 4.2 y 4.5).
Cambio en el estado clínico de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada
Un paciente con diabetes tipo 2 previamente controlada con Janumet que desarrolle anomalías de laboratorio o enfermedad clínica (especialmente enfermedad vaga y mal definida) debe ser evaluado de inmediato para detectar cetoacidosis o acidosis láctica. Se deben evaluar los electrolitos y cetonas séricos, la glucosa en sangre y, si está indicado, el pH sanguíneo, los niveles sanguíneos de lactato, piruvato y metformina. Si se presenta cualquier forma de acidosis, se debe suspender la terapia de inmediato y se deben implementar otras medidas correctivas apropiadas.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción -
En pacientes con diabetes tipo 2, la administración concomitante de múltiples dosis de sitagliptina (50 mg dos veces al día) y metformina (1.000 mg dos veces al día) no alteró significativamente la farmacocinética de sitagliptina o metformina.
No se han realizado estudios de interacción farmacocinética con Janumet; sin embargo, estos estudios se realizaron con los principios activos individuales, sitagliptina y metformina.
No se recomienda el uso concomitante
Alcohol
La intoxicación aguda por alcohol se asocia con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en casos de ayuno, desnutrición o insuficiencia hepática.
Agentes de contraste yodados
La administración de Janumet debe suspenderse antes o en el momento de la obtención de imágenes y no debe reanudarse hasta que hayan transcurrido al menos 48 horas desde el examen, siempre que se haya reevaluado la función renal y se haya comprobado que es estable (ver secciones 4.2 y 4.4). .
Asociaciones que requieren precauciones de uso
Algunos medicamentos pueden afectar negativamente la función renal, aumentando así el riesgo de acidosis láctica, p. Ej. AINE, incluidos inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de angiotensina II y diuréticos, en particular diuréticos de asa. Cuando estos medicamentos se utilizan en combinación con metformina, se requiere una estrecha monitorización de la función renal.
Los medicamentos catiónicos eliminados por secreción tubular renal (p. Ej., Cimetidina) pueden interactuar con la metformina a través de un mecanismo competitivo con los sistemas de transporte tubular renal comunes. Un estudio realizado en siete voluntarios sanos mostró que la cimetidina, administrada en una dosis de 400 mg dos veces al día, aumentó la exposición sistémica a metformina (AUC) en un 50% y la Cmax plasmática en un 81%. Por lo tanto, cuando se coadministran medicamentos catiónicos eliminados por secreción tubular renal, se debe considerar la monitorización estrecha del control glucémico, el ajuste de la dosis dentro de la posología recomendada y algunos cambios en el tratamiento de la diabetes.
Los glucocorticoides (administrados por vía sistémica o local), los agonistas beta-2 y los diuréticos tienen actividad hiperglucémica intrínseca. Se debe informar al paciente y se debe realizar un control de glucosa en sangre más frecuente, especialmente al inicio del tratamiento con dichos medicamentos Si es necesario, se debe ajustar la dosis de los medicamentos antihiperglucemiantes durante el tratamiento con el otro fármaco y al suspenderlo.
Los inhibidores de la ECA pueden reducir los niveles de glucosa en sangre. Si es necesario, la dosis de los fármacos antihiperglucémicos debe ajustarse durante el tratamiento con el otro fármaco y tras su interrupción.
Efectos de otros medicamentos sobre la sitagliptina
Los datos in vitro y los médicos descritos a continuación sugieren que el riesgo de interacciones clínicamente relevantes con otros medicamentos concomitantes es bajo.
Educación in vitro indicó que la principal enzima responsable del metabolismo limitado de sitagliptina es CYP3A4 con una contribución de CYP2C8. En pacientes con función renal normal, el metabolismo, incluido el de CYP3A4, tiene un papel limitado en el aclaramiento de sitagliptina. eliminación de sitagliptina en el contexto de insuficiencia renal grave o enfermedad renal en etapa terminal (ESRD). Por esta razón, es posible que los inhibidores potentes del CYP3A4 (p. Ej., Ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina) puedan alterar la farmacocinética de sitagliptina en pacientes con insuficiencia renal grave o ERT. Los efectos de los inhibidores potentes del CYP3A4 en la insuficiencia renal no se han establecido en ningún estudio clínico.
Estudios de transporte in vitro demostraron que la sitagliptina es un sustrato para la p-glicoproteína y el transportador de aniones orgánicos 3 (OAT3). Se inhibió el transporte de sitagliptina mediado por OAT3 in vitro probenecid, aunque el riesgo de interacciones clínicamente relevantes se considera limitado. No se ha evaluado la administración concomitante de inhibidores de OAT3. en vivo.
Ciclosporina: Se realizó un estudio para evaluar el efecto de la ciclosporina, un potente inhibidor de la p-glicoproteína, sobre la farmacocinética de la sitagliptina. La administración concomitante de una dosis oral única de 100 mg de sitagliptina y una dosis oral única de 600 mg de ciclosporina aumentó el AUC y la Cmax de la sitagliptina. de aproximadamente 29% y 68%, respectivamente. Estos cambios en la farmacocinética de sitagliptina no se consideraron clínicamente relevantes. El aclaramiento renal de sitagliptina no se alteró significativamente. Por lo tanto, no se esperan interacciones relevantes con otros inhibidores de la glicoproteína p.
Efectos de la sitagliptina sobre otros medicamentos
Digoxina: La sitagliptina tuvo un efecto limitado sobre las concentraciones plasmáticas de digoxina. Después de la administración de 0,25 mg de digoxina concomitantemente con 100 mg diarios de sitagliptina durante 10 días, el AUC plasmático de digoxina aumentó en promedio un 11% y la Cmax plasmática en promedio un 18%. No se recomiendan ajustes de dosis de digoxina. Sin embargo, la toxicidad por digoxina debe monitorizarse en pacientes con riesgo de toxicidad por digoxina cuando se coadministran sitagliptina y digoxina.
Datos in vitro sugieren que la sitagliptina no inhibe ni induce las isoenzimas CYP450. En los ensayos clínicos, la sitagliptina no alteró significativamente la farmacocinética de metformina, gliburida, simvastatina, rosiglitazona, warfarina o anticonceptivos orales, lo que proporciona evidencia en vivo una baja propensión a causar interacciones con sustratos de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 y con el transportador de cationes orgánicos (OCT). La sitagliptina puede ser un inhibidor débil de la glicoproteína p en vivo.
04.6 Embarazo y lactancia -
El embarazo
No existen datos suficientes sobre el uso de sitagliptina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva a dosis altas de sitagliptina (ver sección 5.3).
Los limitados datos disponibles sugieren que el uso de metformina en mujeres embarazadas no está asociado con un mayor riesgo de malformaciones congénitas.Los estudios en animales con metformina no indican efectos nocivos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el desarrollo natal o posnatal (ver también sección 5.3).
Janumet no debe usarse durante el embarazo. Si una paciente desea quedarse embarazada o si se produce un embarazo, se debe suspender la terapia y se debe cambiar a la paciente a un tratamiento con insulina lo antes posible.
Hora de la comida
No se han realizado estudios en animales lactantes con los principios activos asociados de este medicamento. Los estudios realizados con los principios activos individuales han demostrado la excreción de sitagliptina y metformina en la leche de ratas lactantes. La metformina se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades. Se desconoce si la sitagliptina se excreta en la leche materna. Por lo tanto, Janumet no debe excretarse. en la leche materna utilizado durante la lactancia (ver sección 4.3).
Fertilidad
Los datos en animales no sugieren un efecto del tratamiento con sitagliptina sobre la fertilidad masculina o femenina. Hay una falta de datos humanos.
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
La influencia de Janumet sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, al conducir o utilizar maquinaria, debe tenerse en cuenta que se han notificado mareos y somnolencia con sitagliptina.
Además, cuando se utiliza Janumet en combinación con una sulfonilurea o con insulina, los pacientes deben ser conscientes del riesgo de hipoglucemia.
04.8 Efectos indeseables -
Resumen del perfil de seguridad
No se han realizado estudios clínicos terapéuticos con los comprimidos de Janumet, aunque se ha demostrado la bioequivalencia de Janumet con la coadministración de sitagliptina y metformina (ver sección 5.2). Se han notificado reacciones adversas graves que incluyen pancreatitis y reacciones de hipersensibilidad. & EGRAVE; Se ha notificado hipoglucemia en asociación con sulfonilurea (13,8%) e insulina (10,9%).
Sitagliptina y metformina
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas se enumeran a continuación utilizando la clasificación de órganos del sistema MeDRA y la frecuencia absoluta (Tabla 1). Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100,
Tabla 1: Frecuencia de reacciones adversas identificadas en ensayos clínicos controlados con placebo de sitagliptina y metformina solas y en la experiencia postcomercialización
* Reacciones adversas que se han identificado en la vigilancia poscomercialización.
† Ver sección 4.4.
‡ Vea abajo Estudio de seguridad cardiovascular TECOS.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Algunas reacciones adversas se observaron con mayor frecuencia en los estudios de uso combinado de sitagliptina y metformina con otros medicamentos antidiabéticos que en los estudios de sitagliptina y metformina sola, como hipoglucemia (frecuencia muy frecuente con sulfonilurea o insulina), estreñimiento ( común con sulfonilurea), edema periférico (común con pioglitazona) y dolor de cabeza y sequedad de boca (poco común con insulina).
Sitagliptina
En estudios de monoterapia con sitagliptina 100 mg sola una vez al día en comparación con placebo, las reacciones adversas notificadas fueron dolor de cabeza, hipoglucemia, estreñimiento y mareos.
Entre estos pacientes, los eventos adversos notificados independientemente de la relación causal con el medicamento que ocurrieron en al menos el 5% de los casos incluyeron infección del tracto respiratorio superior y nasofaringitis. Además, la osteoartritis y el dolor en las extremidades se informaron con poca frecuencia (> 0,5% más entre los que usaban sitagliptina que en el grupo de control).
Metformina
Los síntomas gastrointestinales se han notificado con mucha frecuencia en los ensayos clínicos y en el uso poscomercialización de metformina. Los síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida del apetito ocurren con mayor frecuencia al inicio del tratamiento y en la mayoría de los casos se resuelven espontáneamente. Las reacciones adversas asociadas con la metformina incluyen sabor metálico (común); acidosis láctica, trastornos de la función hepática, hepatitis, urticaria, eritema y prurito (muy raras). puede conducir a una deficiencia clínicamente significativa de vitamina B12 (p. ej., anemia megaloblástica). Las categorías de frecuencia se basan en la información del Resumen de las características del producto de metformina disponible en la Unión Europea.
Estudio de seguridad cardiovascular TECOS
El estudio Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS) incluyó a 7.332 pacientes tratados con sitagliptina, 100 mg al día (o 50 mg al día si la TFGe basal era ≥ 30 y la HbA1c y los factores de riesgo CV). L "Incidencia general de eventos adversos graves en los pacientes tratados con sitagliptina fue similar a la de los pacientes tratados con placebo.
En la población por intención de tratar, entre los pacientes que estaban usando insulina y / o una sulfonilurea al inicio del estudio, la incidencia de hipoglucemia grave fue del 2,7% en los pacientes tratados con sitagliptina y del 2,5% en los pacientes tratados con placebo; entre los pacientes que no recibieron tratamiento. utilizando insulina y / o una sulfonilurea al inicio del estudio, la incidencia de hipoglucemia grave fue del 1,0% en los pacientes tratados con sitagliptina y del 0,7% en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de diagnósticos confirmados de eventos de pancreatitis fue del 0,3% en pacientes tratados con sitagliptina y del 0,2% en pacientes tratados con placebo.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento.Se invita a los profesionales sanitarios a notificar cualquier sospecha de reacciones adversas a través de la Agencia Italiana de Medicamentos. , sitio web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Sobredosis -
Durante los ensayos clínicos controlados en sujetos sanos, se administraron dosis únicas de sitagliptina de hasta 800 mg. En un estudio, se observaron aumentos mínimos del QTc, no considerados clínicamente relevantes, con una dosis de sitagliptina de 800 mg. No hay experiencia con dosis superiores a 800 mg en estudios clínicos. En los estudios de dosis múltiples de fase I, no hubo reacciones clínicas adversas consideradas relacionadas con dosis de sitagliptina de hasta 600 mg por día por períodos de hasta 10 días y 400 mg por día por períodos de hasta 28 días.
Una gran sobredosis de metformina (o factores de riesgo coexistentes de acidosis láctica) puede provocar acidosis láctica, que es una emergencia médica y debe tratarse en el hospital. La hemodiálisis es el método más eficaz para eliminar el lactato y la metformina.
En estudios clínicos, aproximadamente el 13,5% de la dosis se eliminó durante una sesión de hemodiálisis de 3-4 horas. Se puede considerar la hemodiálisis prolongada si se considera clínicamente apropiado.Se desconoce la dializabilidad de sitagliptina con diálisis peritoneal.
En el caso de una sobredosis, es razonable utilizar medidas de apoyo habituales, por ejemplo, eliminar el material no absorbido del tracto gastrointestinal, utilizar la monitorización clínica (incluida la electrocardiografía) e instituir cuidados de apoyo si es necesario.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS -
05.1 "Propiedades farmacodinámicas -
Grupo farmacoterapéutico: fármacos utilizados en diabetes, combinaciones de fármacos hipoglucemiantes orales.
Código ATC: A10BD07.
Janumet es una "combinación de dos fármacos antihiperglucémicos con mecanismo de acción complementario" para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: fosfato de sitagliptina, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) y clorhidrato de metformina, perteneciente a la clase de las biguanidas .
Sitagliptina
Mecanismo de acción
El fosfato de sitagliptina es un inhibidor oralmente activo, potente y altamente selectivo de la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Los inhibidores de la DPP-4 son una clase de medicamentos que actúan aumentando los niveles de incretina: Al inhibir la enzima DPP-4, la sitagliptina aumenta los niveles de las dos hormonas activas conocidas del grupo de las incretinas, el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Las incretinas son parte de un sistema endógeno involucrado en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Cuando la glucosa en sangre es normal o elevada, el GLP-1 y el GIP aumentan la síntesis y liberación de insulina por las células beta pancreáticas. El GLP-1 disminuye. Además, el glucagón secreción por las células alfa pancreáticas, con reducción de la producción de glucosa hepática. Cuando la glucosa en sangre es baja, la liberación de insulina no aumenta y la secreción de glucagón no se suprime. La sitagliptina es un inhibidor potente y altamente selectivo de la enzima DPP-4 y no inhibe la actividad de enzimas estrechamente relacionadas DPP-8 o DPP-9 en concentraciones terapéuticas. La sitagliptina difiere en estructura química y acción farmacológica de los análogos de GLP-1, insulina, sulfonilureas o meglitinidas, biguanidas, agonistas del receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma (PPARγ), alfa inhibidores de glucosidasa y análogos de amilina.
En un estudio de 2 días en sujetos sanos, la sitagliptina sola aumentó las concentraciones de GLP-1 activo, mientras que la metformina sola aumentó de manera similar las concentraciones de GLP-1 activo y total. La coadministración de sitagliptina y metformina tuvo un efecto aditivo sobre las concentraciones de GLP-1 activo. La sitagliptina, pero no la metformina, aumentó las concentraciones de GIP activo.
Eficacia clínica y seguridad
En general, la sitagliptina mejoró el control glucémico cuando se usó sola o en terapia combinada.
En estudios clínicos, la sitagliptina sola mejoró el control glucémico con reducciones significativas de la hemoglobina A1c (HbA1c) y la glucosa plasmática en ayunas y posprandial.
La reducción de la glucosa plasmática en ayunas (FPG) se observó a las 3 semanas cuando se tomó la primera medición de FPG. La incidencia de hipoglucemia observada en pacientes tratados con sitagliptina fue similar a la del placebo El peso corporal no aumentó con respecto al valor inicial con el tratamiento con sitagliptina.
Se observaron mejoras en los marcadores sustitutos de la función de las células beta, incluido el HOMA-β (Evaluación del modelo de homeostasis-β), la proporción de proinsulina / insulina y las medidas de la respuesta de las células beta a las pruebas de tolerancia a las comidas con muestreo frecuente.
Estudios con sitagliptina en combinación con metformina
En un estudio controlado con placebo de 24 semanas que evaluó la eficacia y seguridad de agregar 100 mg de sitagliptina una vez al día al tratamiento en curso con metformina, la sitagliptina produjo mejoras significativas en los parámetros glucémicos en comparación con el placebo. El cambio en el peso corporal con respecto al valor inicial en los pacientes tratados con sitagliptina fue similar al de los pacientes tratados con placebo. En este estudio, hubo una incidencia similar de hipoglucemia en pacientes tratados con sitagliptina o placebo.
En un estudio factorial de tratamiento inicial controlado con placebo de 24 semanas, 50 mg de sitagliptina dos veces al día en combinación con metformina (500 mg o 1000 mg dos veces al día) proporcionó mejoras significativas en los parámetros glucémicos en comparación con ambas monoterapias. La reducción del peso corporal con el tratamiento concomitante de sitagliptina y metformina fue similar a la observada con metformina sola o con placebo; No hubo cambios con respecto al valor inicial en los pacientes que tomaron sitagliptina sola La incidencia de hipoglucemia fue similar entre los grupos de tratamiento.
Estudio con sitagliptina en combinación con metformina y una sulfonilurea
Se diseñó un estudio controlado con placebo de 24 semanas para evaluar la eficacia y seguridad de sitagliptina (100 mg una vez al día) agregada a glimepirida (sola o en combinación con metformina). La adición de sitagliptina a glimepirida y metformina proporcionó mejoras significativas en los parámetros glucémicos. . Los pacientes tratados con sitagliptina tuvieron un modesto aumento de peso corporal (+1,1 kg) en comparación con los pacientes tratados con placebo.
Estudio con sitagliptina en combinación con metformina y un agonista de PPARγ
Se diseñó un estudio controlado con placebo de 26 semanas para evaluar la eficacia y seguridad de sitagliptina (100 mg una vez al día) agregada a la combinación de pioglitazona y metformina. La adición de sitagliptina a pioglitazona y metformina produjo mejoras significativas en los parámetros glucémicos. El cambio en el peso corporal con respecto al valor basal fue similar en los pacientes tratados con sitagliptina y en los tratados con placebo. La incidencia de hipoglucemia también fue similar en los pacientes tratados con placebo. Pacientes tratados con sitagliptina o placebo.
Estudio con sitagliptina en combinación con metformina e insulina
Se diseñó un estudio controlado con placebo de 24 semanas para evaluar la eficacia y seguridad de la sitagliptina (100 mg una vez al día) agregada a la insulina (en una dosis estable durante al menos 10 semanas) con o sin metformina (al menos 1,500 mg). En pacientes que recibieron insulina premezclada, la dosis diaria promedio fue de 70,9 U / día. En pacientes que recibieron insulina no premezclada (de acción intermedia / de acción prolongada), la dosis diaria promedio fue de 44,3 U / día. La Tabla 2 muestra los datos del 73% de los pacientes que estaban tomando metformina. La adición de sitagliptina a la insulina indujo mejoras significativas en los parámetros glucémicos. No hubo cambios significativos en el peso corporal con respecto al valor inicial en ninguno de los grupos.
Tabla 2: Resultados de HbA1c en estudios de terapia combinada de sitagliptina e
metformina controlada con placebo *
* Todos los pacientes tratados (análisis por intención de tratar).
† Medias de mínimos cuadrados ajustadas para el estado de la terapia antihiperglucémica previa y el valor inicial.
‡ pag
|| HbA1c (%) a las 24 semanas.
¶ HbA1c (%) a las 26 semanas.
§ Medias de mínimos cuadrados ajustadas para el uso de insulina en la Visita 1 [premezclada versus no premezclada (de acción intermedia o de acción prolongada)] y al inicio.
En un estudio de 52 semanas que comparó la eficacia y seguridad de la adición de 100 mg de sitagliptina una vez al día o glipizida (una sulfonilurea) en pacientes con un control glucémico inadecuado en monoterapia con metformina, la sitagliptina fue similar a la glipizida en la reducción de la HbA1c. (-0,7% de cambio medio con respecto a basal hasta la semana 52, con HbA1c basal de aproximadamente 7,5% en ambos grupos). La dosis media de glipizida utilizada en el grupo de comparación fue de 10 mg / día y aproximadamente el 40% de los pacientes requirieron una dosis de glipizida de ≤ 5 mg / día durante todo el estudio. Sin embargo, los pacientes del grupo de sitagliptina experimentaron más interrupciones debido a la falta de eficacia que los del grupo de glipizida. Con sitagliptina mostró una disminución media significativa del peso corporal con respecto al valor inicial (-1,5 kg) en comparación con un aumento de peso significativo observado en los pacientes que recibieron glipizida ( +1,1 kg). estudio, la relación proinsulina / insulina, un marcador de la síntesis de insulina y la eficacia de liberación, mejoró con sitagliptina y empeoró con el tratamiento con glipizida. La incidencia de hipoglucemia en el grupo de sitagliptina (4,9%) fue significativamente menor que en el grupo de glipizida (32,0%).
Se diseñó un estudio controlado con placebo de 24 semanas en el que participaron 660 pacientes para evaluar la eficacia ahorradora de insulina y la seguridad de la sitagliptina (100 mg una vez al día) añadida a la insulina glargina con o sin metformina (al menos 1.500 mg) durante la intensificación de la terapia con insulina. Entre los pacientes que tomaban metformina, la HbA1c basal fue del 8,70% y la dosis de insulina basal fue de 37 UI / día. Se indicó a los pacientes que titularan la dosis de insulina glargina basándose en los valores de glucosa en ayunas medidos por punción digital. Entre los pacientes que tomaban metformina, en la semana 24, el aumento de la dosis diaria de insulina fue de 19 UI / día en pacientes tratados con sitagliptina y de 24 UI / día en pacientes tratados con placebo. La reducción de HbA1c en pacientes tratados con sitagliptina, metformina e insulina fue -1,35% versus -0,90% en pacientes tratados con placebo, metformina e insulina, una diferencia de -0,45% [IC 95%: -0,62, - 0,29]. La incidencia de hipoglucemia fue del 24,9% en pacientes tratados con sitagliptina, metformina y insulina y 37,8% en pacientes tratados con placebo, metformina e insulina. La diferencia se debió principalmente a un mayor porcentaje de pacientes en el grupo de placebo que experimentaron 3 o más episodios de hipoglucemia (9,1 frente a 19,8%). No hubo diferencia en la incidencia de hipoglucemia grave.
Metformina
Mecanismo de acción
La metformina es una biguanida con efectos antihiperglucémicos, que reduce los niveles de glucosa plasmática tanto basales como posprandiales. No estimula la secreción de insulina y por tanto no produce hipoglucemia.
La metformina puede actuar mediante tres mecanismos:
- reducir la producción de glucosa en el hígado al inhibir la gluconeogénesis y la glucogenólisis
- en el músculo, aumentando ligeramente la sensibilidad a la insulina, mejorando la captación de glucosa periférica y su utilización
- ralentizar la absorción intestinal de glucosa.
La metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al actuar sobre la glucógeno sintasa. La metformina aumenta la capacidad de transporte de tipos específicos de transportadores de glucosa de membrana (GLUT-1 y GLUT-4).
Eficacia clínica y seguridad
En humanos, independientemente de su acción sobre la glucosa en sangre, la metformina tiene un efecto favorable sobre el metabolismo de los lípidos, efecto que se ha demostrado a dosis terapéuticas en ensayos clínicos controlados a medio y largo plazo: la metformina reduce los niveles de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos .
El ensayo UKPDS prospectivo y aleatorizado demostró el beneficio a largo plazo del control glucémico intensivo en la diabetes tipo 2. El análisis de los resultados en pacientes con sobrepeso tratados con metformina después del fracaso de la dieta por sí sola mostró:
- una reducción significativa del riesgo absoluto de complicaciones relacionadas con la diabetes en el grupo de tratamiento con metformina (29,8 eventos / 1000 pacientes-año) versus dieta sola (43,3 eventos / 1000 pacientes-año), p = 0,0023, e versus los grupos de tratamiento combinado de sulfonilurea e insulina en monoterapia (40,1 eventos / 1000 pacientes-año), p = 0,0034 - una reducción significativa en el riesgo absoluto de cualquier tipo de muerte relacionada con la diabetes: metformina 7,5 eventos / 1000 pacientes-año, dieta sola 12,7 eventos / 1.000 pacientes-año, p = 0,017
- una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad total: metformina 13,5 eventos / 1.000 pacientes-año versus dieta sola 20,6 eventos / 1000 pacientes-año, (p = 0,011), y frente a los grupos de tratamiento de monoterapia combinada de sulfonilurea e insulina 18,9 eventos / 1000 pacientes-año (p = 0,021)
- una reducción significativa en el riesgo absoluto de infarto de miocardio: metformina 11 eventos / 1,000 pacientes-año, dieta sola 18 eventos / 1,000 pacientes-año, (p = 0,01).
TECOS fue un estudio aleatorizado en 14 671 pacientes de la población por intención de tratar con valores de HbA1c que oscilaban entre ≥ 6,5 y 8,0% y con enfermedad CV establecida tratados con sitagliptina (7,332) 100 mg al día (o 50 mg al día si se eGFR fue ≥ 30 e
Durante el transcurso del estudio, la diferencia media (DE) global estimada en HbA1c entre los grupos de sitagliptina y placebo fue del 0,29%, IC del 95% (-0,32, -0,27); pag
El criterio de valoración cardiovascular primario fue una combinación de muerte cardiovascular de inicio temprano, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal u hospitalización por angina inestable. Los criterios de valoración cardiovasculares secundarios incluyeron muerte cardiovascular de inicio temprano, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular fatal, aparición de los componentes individuales del criterio de valoración primario compuesto; muerte por cualquier causa; e ingresos hospitalarios por insuficiencia cardíaca congestiva.
Después de una mediana de seguimiento de tres años, la sitagliptina, cuando se agregó a la terapia usada habitualmente, no aumentó el riesgo de eventos cardiovasculares adversos importantes ni el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca en comparación con la terapia que se usa habitualmente sin sitagliptina en pacientes con diabetes tipo. 2 (Tabla 3).
Tabla 3: Tasas de resultados cardiovasculares compuestos y principales resultados secundarios
* La tasa de incidencia por 100 pacientes-año se calcula como 100 × (número total de pacientes con ≥1 evento durante el período de exposición elegible para el total de pacientes-años de seguimiento).
† Basado en un modelo de Cox estratificado regionalmente. Para los criterios de valoración compuestos, el valor p corresponde a una prueba de no inferioridad para demostrar que la razón de riesgo es inferior a 1,3. Para todos los demás criterios de valoración, el valor p corresponde a una prueba de diferencias en las relaciones de riesgo.
‡ El análisis de hospitalización por insuficiencia cardíaca se ajustó por antecedentes anamnésicos de insuficiencia cardíaca al inicio del estudio.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con Janumet en todos los subgrupos de población pediátrica con diabetes mellitus tipo 2 (ver sección 4.2 para obtener información sobre uso pediátrico).
05.2 "Propiedades farmacocinéticas -
Janumet
Un estudio de bioequivalencia realizado en personas sanas demostró que los comprimidos combinados de Janumet (sitagliptina / hidrocloruro de metformina) son bioequivalentes a la administración concomitante de comprimidos de fosfato de sitagliptina e hidrocloruro de metformina de forma concomitante.
Las propiedades farmacocinéticas de los principios activos individuales de Janumet se presentan a continuación.
Sitagliptina
Absorción
Después de la administración oral de una dosis de 100 mg a sujetos sanos, la sitagliptina se absorbió rápidamente, con concentraciones plasmáticas máximas (mediana de Tmax) de 1 a 4 horas después de la dosis, el AUC plasmático medio de sitagliptina fue de 8. 52 mcM • ahora, la Cmax era de 950 nM La biodisponibilidad absoluta de la sitagliptina es aproximadamente del 87%. Dado que la coadministración de una comida rica en grasas con sitagliptina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética, la sitagliptina puede tomarse con o sin comidas.
El AUC plasmático de sitagliptina aumentó de manera proporcional a la dosis. No se estableció la proporcionalidad de la dosis para la Cmax y la C24h (la Cmax aumentó más que la proporcionalidad de la dosis y la C24h aumentó en menor medida con respecto a la proporcionalidad de la dosis).
Distribución
El volumen medio de distribución en estado estacionario tras una dosis única intravenosa de 100 mg de sitagliptina en sujetos sanos es de aproximadamente 198 litros. La fracción de sitagliptina unida a proteínas plasmáticas de forma reversible es baja (38%).
Biotransformación
La sitagliptina se elimina inalterada principalmente a través de la orina y el metabolismo es una vía metabólica menor. Aproximadamente el 79% de la sitagliptina se excreta inalterada en la orina.
Después de una dosis oral de [14C] sitagliptina, aproximadamente el 16% de la radiactividad se excretó como metabolitos de la sitagliptina. Se han encontrado trazas de 6 metabolitos de la sitagliptina y no se espera que contribuyan a la actividad inhibidora de la DPP-4 plasmática de la sitagliptina. in vitro indicó que la enzima principal responsable del metabolismo limitado de la sitagliptina es CYP3A4, con una contribución de CYP2C8.
Datos in vitro demostraron que la sitagliptina no es un inhibidor de las isoenzimas CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6, y no es un inductor de CYP3A4 y CYP1A2.
Eliminación
Después de la administración de una dosis de [14C] sitagliptina per osen sujetos sanos, aproximadamente el 100% de la radiactividad administrada se eliminó en las heces (13%) o en la orina (87%) en una semana de administración. La t1 / 2 terminal aparente después de una dosis de 100 mg de sitagliptina per os fueron aproximadamente 12,4 horas. La sitagliptina se acumula solo mínimamente con múltiples dosis. El aclaramiento renal fue de aproximadamente 350 ml / min.
Tiene lugar la eliminación de sitagliptina. ante todo vía excreción renal e implica secreción tubular activa La sitagliptina es un sustrato del transportador de aniones orgánicos humanos 3 (hOAT-3), que puede estar implicado en la eliminación renal de sitagliptina. No se ha establecido la relevancia clínica de hOAT-3 en el transporte de sitagliptina. La sitagliptina también es un sustrato de la p-glicoproteína, que también puede participar en la mediación de la eliminación renal de la sitagliptina. Sin embargo, la ciclosporina, un inhibidor de la p-glicoproteína, no redujo el aclaramiento renal de la sitagliptina. La sitagliptina no es un sustrato de la sitagliptina. Transportadores OCT2 o OAT1 o PEPT1 / 2. In vitro, la sitagliptina no inhibió el transporte mediado por OAT3 (IC50 = 160 mcM) o p-glicoproteína (hasta 250 mcM) a concentraciones plasmáticas terapéuticamente relevantes. En un ensayo clínico, la sitagliptina tuvo un efecto limitado sobre las concentraciones plasmáticas de digoxina, lo que indica que la sitagliptina puede ser un inhibidor débil de la p-glicoproteína.
Características de los pacientes
La farmacocinética de sitagliptina fue generalmente similar en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2.
Insuficiencia renal
Se realizó un estudio abierto de dosis única para evaluar la farmacocinética de una dosis reducida de sitagliptina (50 mg) en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal crónica en comparación con sujetos de control sanos. El estudio incluyó pacientes con insuficiencia renal clasificada por el aclaramiento de creatinina como leve (50 a
Los pacientes con insuficiencia renal leve no tuvieron aumentos clínicamente significativos en las concentraciones plasmáticas de sitagliptina en comparación con los controles sanos. Se observó un aumento de aproximadamente 2 veces en el AUC plasmático de sitagliptina en pacientes con insuficiencia renal moderada, y se observó un aumento de aproximadamente 4 veces en el AUC plasmático en pacientes con insuficiencia renal grave y ESRD en hemodiálisis. La sitagliptina se eliminó en un grado limitado mediante hemodiálisis (13,5% durante una sesión de hemodiálisis de 3 a 4 horas comenzando 4 horas después de la dosis).
Deterioro hepático
No es necesario ajustar la dosis de sitagliptina en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (puntuación de Child-Pugh ≤ 9). No hay experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh> 9). Sin embargo, dado que la sitagliptina se elimina principalmente por vía renal, no se espera que la insuficiencia hepática grave afecte la farmacocinética de la sitagliptina.
Personas mayores
No se requiere ajuste de dosis en función de la edad. La edad no tuvo un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética de sitagliptina según los datos de un análisis farmacocinético poblacional de Fase I y Fase II. En los ancianos (65 a 80 años), concentraciones plasmáticas aproximadamente un 19% más altas de sitagliptina que en los jóvenes.
Población pediátrica
No se han realizado estudios con sitagliptina en pacientes pediátricos.
Otras características de los pacientes
No es necesario ajustar la dosis en función del sexo, la etnia o el índice de masa corporal (IMC). Estas características no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la sitagliptina según los datos de un análisis farmacocinético compuesto de fase I y los datos de un análisis farmacocinético poblacional de fase I y fase II.
Metformina
Absorción
Después de una dosis oral de metformina, la T se alcanza en 2,5 horas. En sujetos sanos, la biodisponibilidad absoluta de los comprimidos de metformina 500 mg es aproximadamente del 50 al 60%. Después de una dosis oral, la fracción no absorbida recuperada en las heces fue del 20-30%.
Después de la administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta Se supone que la farmacocinética de la absorción de metformina no es lineal. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan dentro de las 24 a 48 horas y generalmente son menores de 1 mcg / ml a las dosis y esquemas de dosificación habituales de metformina. En ensayos clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos de metformina (Cmax) no excedieron los 5 mcg / ml, incluso con las dosis máximas.
Los alimentos reducen el grado de absorción de metformina y la ralentizan ligeramente. Después de la administración de una dosis de 850 mg, hubo una disminución del 40% en las concentraciones plasmáticas máximas, una disminución del 25% en el AUC y una prolongación de 35 minutos del tiempo hasta la concentración plasmática máxima. Se desconoce la relevancia clínica de esta reducción.
Distribución
La unión a proteínas es insignificante. La metformina se descompone en los glóbulos rojos. El pico sanguíneo es más bajo que el pico plasmático y se alcanza aproximadamente al mismo tiempo. Lo más probable es que los glóbulos rojos representen un compartimento de distribución secundario. El volumen medio de distribución osciló entre 63 y 276 L.
Biotransformación
La metformina se excreta inalterada por la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.
Eliminación
El aclaramiento renal de metformina es> 400 ml / min, lo que indica que la metformina se elimina por filtración glomerular y secreción tubular. Después de una dosis oral, la vida media de eliminación terminal aparente es de aproximadamente 6,5 horas. Cuando hay insuficiencia renal, el aclaramiento renal se reduce en proporción al de la creatinina y, por lo tanto, hay una prolongación de la vida media, lo que resulta en un aumento de los niveles plasmáticos. de metformina.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad -
No se han realizado estudios en animales con Janumet.
En estudios de 16 semanas en los que se trató a perros con metformina sola o con una combinación de metformina y sitagliptina, no se observó toxicidad adicional con la terapia de combinación. El nivel sin efecto observado (NOEL) en estos estudios se observó con exposiciones a sitagliptina aproximadamente 6 veces la exposición humana y exposiciones a metformina aproximadamente 2,5 veces la exposición humana.
Los siguientes datos se derivan de estudios realizados con sitagliptina o metformina por separado.
Sitagliptina
Se observó toxicidad renal y hepática en roedores a valores de exposición sistémica iguales a 58 veces la exposición humana, mientras que se encontró que el nivel sin efecto era 19 veces mayor que la exposición humana. En ratas, se observaron anomalías en los incisivos a niveles de exposición iguales a 67 veces la exposición clínica humana; el nivel sin efecto para este evento fue de 58 veces basado en un estudio en ratas de 14 semanas. Se desconoce la relevancia de estos datos para los seres humanos. Se han observado signos físicos transitorios relacionados con el tratamiento en perros a niveles de exposición aproximadamente 23 veces superiores al nivel de exposición clínica, algunos de los cuales sugieren toxicidad neural, como respiración con la boca abierta., Salivación, blanco. emesis espumosa, ataxia, temblor, disminución de la actividad y / o postura encorvada. En dosis equivalentes a aproximadamente 23 veces el nivel de exposición sistémica en humanos, también se observó histológicamente una degeneración del músculo esquelético muy leve a leve. Se encontró un nivel sin efecto para estos eventos a una exposición igual a 6 veces el nivel de exposición clínica.
La sitagliptina no demostró genotoxicidad en estudios preclínicos. La sitagliptina no fue carcinogénica en ratones. En ratas hubo un aumento en la incidencia de adenomas y carcinomas hepáticos a niveles de exposición sistémica iguales a 58 veces la exposición humana. Dado que se demostró que la hepatotoxicidad estaba correlacionada con la inducción de cáncer de hígado en ratas, este aumento de tumores de hígado en ratas Es probable que sea secundario a la toxicidad hepática crónica que se produce con estas altas dosis.
Debido al gran margen de seguridad (19 veces a este nivel sin efecto), estas lesiones neoplásicas no se consideran relevantes para las circunstancias de exposición en humanos.
No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad relacionados con el tratamiento en ratas macho y hembra tratadas con sitagliptina antes y durante el apareamiento.
En estudios de desarrollo pre y postnatal realizados en ratas, la sitagliptina no mostró efectos adversos.
Los estudios de toxicidad reproductiva mostraron un pequeño aumento relacionado con el tratamiento en la incidencia de malformaciones de las costillas fetales (costillas ausentes, hipoplásicas y onduladas) en la descendencia de ratas a niveles de exposición sistémica 29 veces más altos que los niveles de exposición humana. Se observó toxicidad materna en conejos a niveles de exposición superiores a 29 veces los niveles de exposición humana. Debido a los amplios márgenes de seguridad, estos hallazgos no sugieren la presencia de riesgos reproductivos relevantes en humanos. La sitagliptina se secreta en cantidades apreciables en la leche de ratas lactantes (relación leche / plasma: 4: 1).
Metformina
Los datos de los estudios no clínicos relacionados con la metformina no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios farmacológicos de seguridad convencionales, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad reproductiva.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA -
06.1 Excipientes -
Núcleo de la tableta
celulosa microcristalina (E460),
povidona K29 / 32 (E1201),
Lauril Sulfato de Sodio,
estearil fumarato de sodio.
Recubrimiento de tabletas
alcohol de polivinilo,
macrogol 3350,
talco (E553b),
dióxido de titanio (E171),
óxido de hierro rojo (E172),
óxido de hierro negro (E172).
06.2 Incompatibilidad "-
Irrelevante.
06.3 Período de validez "-
2 años.
06.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar por encima de 30 ° C.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Blísteres opacos (PVC / PE / PVDC y aluminio).
Envases de 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 comprimidos recubiertos con película, envases múltiples que contienen 196 (2 envases de 98) y 168 (2 envases de 84) comprimidos recubiertos con película. Envase de 50 x 1 comprimidos recubiertos con película en blísteres unidosis perforados.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación -
Los medicamentos no utilizados y los desechos derivados de este medicamento deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones locales.
07.0 TITULAR DE LA "AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN" -
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Reino Unido
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN -
EU / 1/08/455/001
038672010
EU / 1/08/455/002
038672022
EU / 1/08/455/003
038672034
EU / 1/08/455/004
038672046
EU / 1/08/455/005
038672059
EU / 1/08/455/006
038672061
EU / 1/08/455/007
038672073
EU / 1/08/455/015
EU / 1/08/455/017
038672174
EU / 1/08/455/019
038672198
EU / 1/08/455/020
038672200
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN -
Fecha de la primera autorización: 16 de julio de 2008
Fecha de la última renovación: 13 de marzo de 2013
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO -
12 de diciembre de 2016
