Los datos epidemiológicos del momento dicen que: El SARS-CoV-2 está presente en más de 200 países del mundo, aproximadamente 113 millones de personas han enfermado por COVID-19 en todo el mundo (febrero de 2021) y, de estos, no 2,5 millones murió.
El SARS-CoV-2 es un virus que afecta principalmente al tracto respiratorio, provocando síntomas como tos, resfriado, fiebre y, en casos graves, dificultad para respirar; a veces, sin embargo, también puede inducir inflamación sistémica, provocando sepsis, insuficiencia cardíaca y disfunción multiorgánica.
La infección por SARS-CoV-2 es particularmente peligrosa para personas mayores de 60 años, para aquellos con enfermedades crónicas (p. Ej., Diabetes, enfermedad de las arterias coronarias) y para personas en terapia con medicamentos depresores del sistema inmunológico (p. Ej., Quimioterapia, inmunosupresores).
Este artículo tiene como objetivo analizar la estructura, el genoma y las proteínas del SARS-CoV-2, y proporcionar información fundamental relacionada con la patogenia del virus.
Para más información: SARS-CoV-2: Cómo reconocer los primeros síntomas y qué hacer , SARS-CoV-2 es un virus de ARN monocatenario positivo con pericapsida (o sobre).
El pericapside es una especie de envoltura que se coloca alrededor de la cápside de algunos virus; está formado por fosfolípidos y glicoproteínas.
El SARS-CoV-2 posee un genoma de 29,881 bases nitrogenadas, que codifica 9,860 aminoácidos.
Este genoma se divide en genes para proteínas estructurales y genes para proteínas no estructurales.
Los genes de la proteína estructural codifican la proteína espiga (abreviada como S), la proteína pericápsida (abreviada como E, de la envoltura), la proteína de membrana (abreviada como M) y la proteína de la nucleocápside (abreviada como N).
Como sugiere el nombre, las proteínas estructurales se combinan para formar la estructura del SARS-CoV-2.
Los genes para proteínas no estructurales, en cambio, codifican proteínas, como la proteasa similar a la 3-quimotripsina, la proteasa similar a la papaína o la ARN polimerasa dependiente de ARN, cuyas funciones son la de regular y dirigir los procesos de replicación. ensamblaje de virus.
A continuación se muestra una descripción de las proteínas estructurales individuales, con un enfoque en la proteína S, y de las proteínas no estructurales.
Sabía usted que ...
El SARS-CoV-2 comparte aproximadamente el 82% de su genoma con los coronavirus SARS-CoV (responsable del SARS) y MERS-CoV (responsable del síndrome respiratorio de Oriente Medio).
Para obtener más información: Coronavirus: ¿Qué son? la aparición de una corona (de ahí el término "Coronavirus").
La proteína de pico pesa 180-200 kDa (lea kiloDalton) y está formada por 1273 aminoácidos.
Spike se compone de dos componentes de aminoácidos principales, llamados subunidades S1 (14-685) y subunidades S2 (686-1.273):
- La subunidad S1 alberga una secuencia de aminoácidos conocida como RBD (acrónimo en inglés de "Dominio de enlace del receptor", es decir, dominio de unión al receptor), que es esencial para unir el virus a las células del huésped (es decir, el ser humano).
- La subunidad S2, por su parte, es el sitio de secuencias de aminoácidos (péptido de fusión, HR1, HR2, dominio transmembrana y dominio citoplasmático), cuya función final es favorecer la fusión y la entrada del virus en las células hospedadoras.
En su estado nativo (es decir, cuando el virus no está infectando a nadie), la proteína de pico está en forma de un precursor inactivo. Sin embargo, cuando el virus se encuentra con un organismo potencial para ser infectado, cambia inmediatamente a una forma activa: las proteasas de las células diana desencadenan el proceso de activación (¡por lo que es el propio huésped el que lo activa!), Que "rompen" "el pico y forman las subunidades S1 y S2.
Cómo funciona la proteína espiga del SARS-CoV-2
ShutterstockEl funcionamiento de la proteína espiga del SARS-CoV-2 es complejo; el artículo en cuestión tiene como objetivo simplificarlo tanto como sea posible, para que pueda ser entendido por los lectores.
La proteína de pico es esencial para iniciar el proceso de infección del huésped; en otras palabras, es el arma que usa el nuevo coronavirus para causar la infección conocida como COVID-19.
El proceso de infección impulsado por picos se puede dividir en dos etapas:
- La unión a la célula huésped. Es la fase en la que el virus ataca y se une a las células del organismo que luego infectará.
- La fusión de la membrana viral (esencialmente del virus) con la membrana de la célula huésped. Es la fase que permite que el virus ingrese a las células del organismo atacado y disemine allí su genoma.
Unión a las células huésped
La proteína espiga se une a las células huésped a través de la secuencia RBD de la subunidad S1.
Los estudios científicos han observado que la secuencia RBD se une a las células huésped mediante una "interacción con el receptor ACE2 colocado en la superficie de la membrana plasmática de las propias células".
La ACE2 es una enzima homóloga de la ACE, la proteína responsable de convertir la angiotensina 1-9.
En los seres humanos, la ECA2 se encuentra principalmente en la superficie de la membrana plasmática de las células de órganos como pulmones, intestinos, corazón y riñones.
Una vez que la subunidad S1 se une a ACE2, la proteína S comienza a cambiar de conformación; este evento sirve para favorecer la fase de fusión y la entrada del virus en la célula huésped.
La unión a ACE2 y el cambio conformacional resultante son dos aspectos fundamentales para la realización de la vacuna contra el SARS-CoV-2 y para comprender los mecanismos de antigenicidad y respuesta inmune implementados por el huésped.
Sin embargo, existe un problema que debe ser considerado: mutaciones en la subunidad S1 y, en particular en la secuencia RBD, podrían cambiar la forma en que se desarrolla el cambio conformacional; en consecuencia, esto podría afectar las características antigénicas y la eficacia de las vacunas (para conocer más sobre el tema, recomendamos leer el artículo dedicado a las variantes del SARS-CoV-2).
Fusión de la célula huésped
La proteína espiga fusiona el virus con la célula huésped a través de las secuencias de aminoácidos de la subunidad S2.
El proceso de fusión del virus tiene lugar en la onda del cambio conformacional de la proteína S inducida por el enlace entre el RBD y el receptor ACE2 del huésped: el cambio en la conformación de la espiga, de hecho, acerca la membrana viral a la membrana plasmática de la célula huésped. , hasta la interacción, la fusión entre membranas y, finalmente, la incorporación del virus infectante.
Una vez que el genoma viral está dentro de la célula huésped, el virus comienza a replicarse y el proceso de infección puede considerarse completo.
Para obtener más información: Mutaciones de proteínas de pico: variantes del SARS-CoV-2 madura, con su ácido nucleico (ADN o ARN) encerrado en una cápsula de proteína, llamada cápside.Los estudios al respecto han demostrado que la proteína E del SARS-CoV-2 es una viroporina, que, una vez en la célula huésped, va a localizarse en la membrana del aparato de Golgi y del retículo endoplásmico, para facilitar el ensamblaje y liberación. de viriones.
Una viroporina es una proteína viral que actúa como un canal de membrana dentro de las células del huésped.
La proteína E del SARS-CoV-2 es muy similar a la del SARS-CoV, aunque tiene algunas diferencias con la del MERS-CoV.
virales, llamadas proteasas y producidas temprano por el virus; estas proteasas se encargan de "cortar" las poliproteínas en puntos precisos, para dar lugar a las proteínas no estructurales individuales.
La estrategia de poliproteínas (de la que se derivan proteínas más pequeñas) es muy común entre los virus.
Es interesante señalar que, antes del trabajo de corte, las proteínas aún incluidas en las poliproteínas están inactivas, no funcionales; se vuelven funcionales solo después de la intervención de las proteasas y su escisión con respecto a las principales cadenas de aminoácidos.
La función principal de las proteínas no estructurales del SARS-CoV-2 es ocuparse de la transcripción y replicación del ARN viral.
Sin embargo, cabe señalar que estas proteínas también están implicadas en la patogénesis viral.
Proteasa del SARS-CoV-2
Dos proteínas no estructurales fundamentales para el SARS-CoV-2 son, sin duda, las proteasas que se ocupan de "cortar" las poliproteínas y formar las proteínas útiles para la transcripción y replicación del ARN viral.
Estas proteasas se conocen como proteasas de tipo 3-quimotripsina (abreviadas como 3CLpro) y proteasas de tipo papaína (abreviadas como PLpro).
Teniendo en cuenta que las proteínas a las que dan lugar sirven para propagar la infección en el huésped, las proteasas en cuestión representan una interesante diana farmacológica.
ARN polimerasa dependiente de ARN
La ARN polimerasa dependiente de ARN es la proteína no estructural del SARS-CoV-2 esencial para la replicación del genoma viral destinado a nuevos viriones.
Esta proteína no estructural también representaría un atractivo objetivo farmacológico.
del huésped y los explota para traducir su propio genoma en ARN y crear las proteínas necesarias para la replicación del mismo material genético y para el ensamblaje de nuevos viriones.En base a lo anterior, un papel clave en la transcripción y replicación del ARN viral pertenece a las proteínas no estructurales.
Con la transcripción y replicación del genoma viral, el SARS-CoV-2 comienza a diseminarse en el huésped, iniciando la enfermedad infecciosa real.
En esta fase, el virus actúa sobre el organismo huésped tanto con una actividad citocida (es decir, que mata las células) como con mecanismos inmunomediados.
En lo que respecta a la actividad citocida, la evidencia sugiere que el SARS-CoV-2 induce la apoptosis (muerte celular) y la lisis celular; más específicamente, se ha descubierto que el virus produce sincitios dentro de la célula infectada y provoca la ruptura celular ". Aparato de Golgi , después de la replicación.
En cuanto a los mecanismos inmunomediados, la investigación ha demostrado que el SARS-CoV-2 involucra tanto al sistema inmunológico innato como al adaptativo (anticuerpos y linfocitos T).
¿Por qué el SARS-CoV-2 es más infeccioso que el coronavirus del SARS?
El SARS-CoV, el coronavirus responsable del SARS, también invade las células huésped aprovechando la interacción entre el RBD y el receptor ACE2 presente en las células del tracto respiratorio.
Sin embargo, existe una diferencia importante entre este tipo de unión y la establecida por el SARS-CoV-2: la secuencia RBD del Coronavirus responsable de COVID-19 tiene mucha más afinidad por ACE2 y se une a él de manera mucho más eficiente. , resultando mucho más eficaz en el proceso de invasión de las células huésped.
Los estudios científicos a este respecto han demostrado que la diferencia en la interacción descrita anteriormente se debe a una composición de aminoácidos diferente entre el RBD del SARS-CoV y el RBD del SARS-CoV-2; en particular, hay dos regiones de aminoácidos con diferencias importantes.
Esta diferencia de afinidad explica varios aspectos:
- La razón por la cual el SARS-CoV-2 tiene un R0 más alto que el SARS-CoV;
- La razón por la que los medicamentos y vacunas que se dirigieron a la secuencia RBD del SARS-CoV y parecieron ser efectivos no son adecuados contra el SARS-CoV-2.
¿Qué es R0?
También conocido como "número de reproducción base", R0 representa el número medio de infecciones secundarias producidas por cada individuo infectado en una población totalmente susceptible (es decir, nunca en contacto con el nuevo patógeno emergente).
Este parámetro mide la transmisibilidad potencial de una enfermedad infecciosa.
Las citocinas proinflamatorias surgen de la actividad de ciertas células del sistema inmunológico.
En condiciones normales, sirven para regular la respuesta inmunitaria, la inflamación y la hematopoyesis.
Además, los datos clínicos y otras investigaciones han demostrado que la sobreproducción de citocinas proinflamatorias observada en presencia de una infección grave por SARS-CoV-2 puede extenderse a otros órganos (por ejemplo, el corazón), provocando su disfunción y afectando la coagulación. procesos, induciendo la formación de trombos.
Cuando el SARS-CoV-2 desencadena una gran sobreproducción de citocinas proinflamatorias, los expertos se refieren al fenómeno como "síndrome de tormenta de citocinas".