Ingredientes activos: Linagliptin
Trajenta 5 mg comprimidos recubiertos con película.
Indicaciones ¿Por qué se utiliza Trajenta? ¿Para qué sirve?
Trajenta contiene el principio activo linagliptina, que pertenece a una clase de medicamentos denominados «antidiabéticos orales». Los antidiabéticos orales se utilizan para tratar los niveles elevados de azúcar en sangre.
Estos medicamentos actúan ayudando al cuerpo a reducir el nivel de azúcar en sangre. Trajenta se utiliza en la "diabetes tipo 2" en adultos, si la enfermedad no puede controlarse adecuadamente con un medicamento antidiabético oral (metformina o sulfonilurea) o solo con dieta y ejercicio. Trajenta se puede utilizar junto con otros medicamentos antidiabéticos (insulina, metformina o sulfonilureas, por ejemplo, glimepirida, glipizida).
Es importante que continúe siguiendo los consejos que reciba de su médico o enfermero con respecto a la dieta y el ejercicio.
Contraindicaciones Cuándo no se debe utilizar Trajenta
No tome Trajenta
- si es alérgico a la linagliptina oa cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).
Precauciones de uso Qué necesita saber antes de tomar Trajenta
Consulte a su médico, farmacéutico o enfermero antes de tomar Trajenta si:
- tiene diabetes tipo 1 (el cuerpo no produce insulina) o cetoacidosis diabética (una complicación de la diabetes con niveles altos de azúcar en sangre, pérdida rápida de peso, náuseas o vómitos). Trajenta no debe usarse para tratar estas afecciones.
- está tomando un medicamento antidiabético conocido como 'sulfonilurea' (por ejemplo, glimepirida, glipizida), su médico puede decidir reducir la dosis de sulfonilurea si la toma junto con Trajenta, para evitar niveles demasiado bajos de azúcar en sangre.
- ha tenido reacciones alérgicas a otros medicamentos que toma para controlar la cantidad de azúcar en sangre.
- tiene una enfermedad pancreática o ha tenido una en el pasado.
Si experimenta síntomas de pancreatitis aguda, como dolor abdominal persistente y severo, debe consultar a un médico.
Las lesiones cutáneas características de la diabetes son una complicación común de esta enfermedad. Se le aconseja que siga las recomendaciones que le haya dado su médico o enfermero para el cuidado de la piel y los pies.
Niños y adolescentes
Trajenta no está recomendado para niños y adolescentes menores de 18 años.
Personas mayores
La experiencia en pacientes mayores de 80 años es limitada.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden cambiar el efecto de Trajenta?
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento.
En particular, debe informar a su médico si está tomando medicamentos que contengan alguno de los siguientes ingredientes activos:
- Carbamazepina, fenobarbital o fenitoína. Estos pueden usarse para controlar las convulsiones o el dolor crónico.
- Rifampicina. Este es un antibiótico que se usa para tratar infecciones como la tuberculosis.
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo y lactancia
Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento. Es preferible evitar tomar Trajenta si está embarazada. No se sabe si Trajenta es peligroso para el feto.
No se sabe si Trajenta pasa a la leche materna humana.
Conducción y uso de máquinas
Trajenta no tiene ninguna influencia conocida sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Tomar Trajenta en combinación con medicamentos llamados sulfonilureas y / o insulina puede causar un nivel demasiado bajo de azúcar en sangre (hipoglucemia), lo que puede afectar a su capacidad para conducir y utilizar máquinas o para trabajar sin barreras protectoras.
Dosis, método y momento de administración Cómo usar Trajenta: Posología
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte a su médico o farmacéutico.
La dosis recomendada de Trajenta es un comprimido de 5 mg una vez al día.
Puede tomar Trajenta independientemente de la comida.
Su médico puede recetarle Trajenta en combinación con otro medicamento antidiabético oral. Recuerde tomar todos los medicamentos recetados por su médico para que obtenga los mejores resultados para su salud.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Trajenta
Si toma más Trajenta del que debiera
Si toma más Trajenta del que debiera, consulte a su médico inmediatamente.
Si olvidó tomar Trajenta
- Si olvidó tomar una dosis de Trajenta, tómela tan pronto como se acuerde. Sin embargo, si es casi la hora de su próxima dosis, omita la dosis olvidada.
- No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. Nunca tome dos dosis el mismo día.
Si deja de usar Trajenta
No deje de usar Trajenta sin antes consultar con su médico. Sus niveles de azúcar en sangre pueden aumentar cuando deje de tomar Trajenta.
Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Trajenta?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Algunos síntomas necesitan atención médica inmediata.
Debe dejar de tomar Trajenta y consultar a su médico inmediatamente si experimenta los siguientes síntomas de niveles bajos de azúcar en sangre: temblores, sudoración, ansiedad, visión borrosa, hormigueo en los labios, palidez, cambios de humor o confusión (hipoglucemia). La hipoglucemia (frecuencia: muy frecuente, puede afectar a más de 1 de cada 10 personas) es un efecto adverso conocido de la combinación de Trajenta con metformina y sulfonilurea.
Algunos pacientes han experimentado reacciones alérgicas (hipersensibilidad; frecuencia no conocida), que pueden ser graves y pueden incluir sibilancias y dificultad para respirar (hiperreactividad bronquial; frecuencia no conocida). Algunos pacientes han experimentado erupción (frecuencia poco común), urticaria (frecuencia rara) e hinchazón de la cara, labios, lengua y garganta que pueden causar dificultad para respirar o tragar (angioedema; frecuencia rara). Si experimenta alguno de los signos de la enfermedad mencionados anteriormente, deje de tomar Trajenta y póngase en contacto con su médico de inmediato. Su médico puede recetarle un medicamento para tratar la reacción alérgica y un medicamento diferente para la diabetes.
Algunos pacientes experimentaron inflamación del páncreas (pancreatitis; frecuencia no conocida, no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
DEJE de tomar Trajenta y póngase en contacto con un médico de inmediato si nota alguno de los siguientes efectos secundarios graves:
- Dolor severo y persistente en el abdomen (área del estómago), que puede afectar la espalda, así como náuseas y vómitos, ya que pueden ser signos de inflamación del páncreas (pancreatitis).
Algunos pacientes han experimentado los siguientes efectos secundarios al tomar Trajenta solo:
- Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas): inflamación de la nariz o la garganta (nasofaringitis), tos, aumento de los niveles plasmáticos de la enzima amilasa.
- Frecuencia no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles): reacciones alérgicas (hipersensibilidad).
Algunos pacientes han experimentado los siguientes efectos secundarios al tomar Trajenta y metformina:
- Poco frecuentes: inflamación de la nariz o la garganta (nasofaringitis), reacciones alérgicas (hipersensibilidad), tos.
Algunos pacientes han experimentado los siguientes efectos secundarios al tomar Trajenta e insulina:
- Poco frecuentes: inflamación de la nariz o la garganta (nasofaringitis), tos, pancreatitis, estreñimiento, aumento de los niveles plasmáticos de la enzima amilasa.
- Frecuencia no conocida: reacciones alérgicas (hipersensibilidad).
Algunos pacientes han experimentado los siguientes efectos secundarios al tomar Trajenta, metformina y una sulfonilurea:
- Frecuencia no conocida: inflamación de la nariz o la garganta (nasofaringitis), reacciones alérgicas (hipersensibilidad), tos, aumento de los niveles plasmáticos de la enzima amilasa.
Otros efectos secundarios de Trajenta incluyen:
- Frecuencia no conocida: formación de ampollas en la piel (penfigoide ampolloso).
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta cualquier efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero. Esto incluye cualquier posible efecto adverso que no se mencione en este prospecto. También puede notificar los efectos secundarios directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.Efectos secundarios que puede ayudar proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el blister y la caja después de CAD. La fecha de caducidad se refiere al último día de ese mes.
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
No utilice Trajenta si nota que el envase está dañado o muestra signos de alteración.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita, ya que esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Qué contiene Trajenta
- El principio activo es linagliptina.Cada comprimido recubierto (comprimido) contiene 5 mg de linagliptina.
- Los demás componentes son Núcleo del comprimido: manitol, almidón pregelatinizado, almidón de maíz, copovidona, estearato de magnesio Recubrimiento: hipromelosa, dióxido de titanio (E171), talco, macrogol, óxido de hierro rojo (E172).
Descripción del aspecto de Trajenta y contenido del envase
- Los comprimidos de Trajenta 5 mg son comprimidos recubiertos con película redondos, de color rojo claro, de 8 mm de diámetro, con "D5" grabado en una cara y el logotipo de Boehringer Ingelheim grabado en la otra.
- Trajenta está disponible en blísters unidosis perforados de aluminio / aluminio. Los envases contienen 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 y 120 x 1 comprimidos.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases en su país.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO
TRAJENTA COMPRIMIDOS DE 5 MG RECUBIERTOS CON PELÍCULA
▼ Medicamento sujeto a seguimiento adicional. Esto permitirá la identificación rápida de nueva información de seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar cualquier sospecha de reacciones adversas. Consulte la sección 4.8 para obtener información sobre cómo notificar las reacciones adversas.
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido contiene 5 mg de linagliptina.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película (comprimido).
Comprimido recubierto con película, redondo, de 8 mm de diámetro, rojo claro, con "D5" grabado en una cara y el logotipo de Boehringer Ingelheim grabado en la otra.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA
04.1 Indicaciones terapéuticas
Trajenta está indicado en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glucosa en sangre en adultos:
como monoterapia
• en pacientes no controlados adecuadamente con dieta y ejercicio solo y para quienes la metformina es inapropiada debido a intolerancia o está contraindicada debido a insuficiencia renal.
como terapia combinada
• en combinación con metformina, cuando la dieta y el ejercicio, junto con la metformina sola, no proporcionan un control glucémico adecuado.
• en combinación con una sulfonilurea y metformina, cuando la dieta y el ejercicio, junto con una terapia combinada de estos dos medicamentos, no proporcionan un control glucémico adecuado.
• en combinación con insulina, con o sin metformina, cuando este régimen de monoterapia, junto con la dieta y el ejercicio, no proporcionen un control glucémico adecuado.
04.2 Posología y forma de administración
Dosis
La dosis de linagliptina es de 5 mg una vez al día. Cuando se agrega linagliptina a metformina, se debe mantener la dosis de metformina y se debe administrar linagliptina concomitantemente. Cuando se usa linagliptina en combinación con una sulfonilurea o insulina, se puede considerar una dosis más baja de sulfonilurea o insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver sección 4.4).
Poblaciones especiales
Pacientes con insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis de Trajenta en pacientes con insuficiencia renal.
Pacientes con insuficiencia hepática
Los estudios farmacocinéticos sugieren que no es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática, pero se carece de experiencia clínica en estos pacientes.
Personas mayores
No es necesario ajustar la dosis en función de la edad.
Sin embargo, la experiencia clínica en pacientes> 80 años es limitada y se debe tener precaución en el tratamiento de esta población.
Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de linagliptina en niños y adolescentes.
No hay datos disponibles.
Método de administración
Trajenta puede tomarse con o sin comidas a cualquier hora del día. Si se olvida una dosis, debe tomarse tan pronto como el paciente la recuerde. No se debe tomar una dosis doble el mismo día.
04.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas
General
Trajenta no debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.
Hipoglucemia
La monoterapia con linagliptina mostró una incidencia de hipoglucemia comparable a la de placebo. En los ensayos clínicos con linagliptina como parte de una terapia de combinación con medicamentos que no se sabe que causen hipoglucemia (metformina), las tasas de hipoglucemia notificadas con linaglitpina fueron similares a las notificadas en pacientes que toman placebo.
Cuando se añadió linagliptina a una sulfonilurea (metformina como tratamiento de base), la incidencia de hipoglucemia aumentó en comparación con la del placebo (ver sección 4.8).
Se sabe que las sulfonilureas y la insulina causan hipoglucemia, por lo que se recomienda precaución cuando se utilice linagliptina en combinación con una sulfonilurea y / o insulina. Se puede considerar una reducción de la dosis de sulfonilurea o insulina (ver sección 4.2).
Pancreatitis
Se han notificado espontáneamente reacciones adversas de pancreatitis aguda durante la experiencia poscomercialización con linagliptina. Se debe informar a los pacientes del síntoma característico de la pancreatitis aguda: dolor abdominal severo y persistente, pancreatitis. Si se sospecha pancreatitis, se debe interrumpir el tratamiento con Trajenta.
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Evaluación de interacciones in vitro
La linagliptina es un competidor débil y un inhibidor de débil a moderado, inhibición basada en el mecanismo de la isoenzima CYP3A4, pero no inhibe otras isoenzimas CYP. No es un inductor de las isoenzimas CYP.
La linagliptina es un sustrato de la glicoproteína P e inhibe el transporte de digoxina mediado por la glicoproteína P
con poca potencia. Basado en estos resultados y estudios de interacción en vivo, se considera poco probable que la linagliptina cause interacciones con otros sustratos de la P-gp.
Evaluación de interacciones en vivo
Efectos de otros medicamentos sobre la linagliptina
Los datos clínicos descritos a continuación sugieren que el riesgo de interacciones clínicamente significativas resultantes de la coadministración de medicamentos es bajo.
Metformina: La coadministración de 850 mg de metformina en múltiples dosis tres veces al día con 10 mg de linagliptina una vez al día no alteró significativamente la farmacocinética de linagliptina en voluntarios sanos.
Sulfonilureas: La farmacocinética en estado estacionario de linagliptina 5 mg no se vio afectada por la administración concomitante de una dosis única de 1,75 mg de glibenclamida (gliburida).
Ritonavir: La coadministración de una dosis oral única de 5 mg de linagliptina y múltiples dosis orales de 200 mg de ritonavir, un potente inhibidor de la glicoproteína P y CYP3A4, aumentó el AUC y la Cmáx de la linagliptina en aproximadamente dos o tres veces. del 1% a la dosis terapéutica de linagliptina, se incrementaron de 4 a 5 veces después de la coadministración con ritonavir. Las simulaciones de las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de linagliptina con y sin ritonavir indicaron que el aumento de la exposición no se asocia con un aumento de la acumulación. Estos cambios en la farmacocinética de la linagliptina no se consideran clínicamente relevantes. Por lo tanto, no se esperan interacciones. Clínicamente relevantes con otros inhibidores de la glicoproteína P. y CYP3A4.
Rifampicina: La coadministración múltiple de 5 mg de linagliptina con rifampicina, un potente inductor de la glicoproteína P y CYP3A4, resultó en una disminución del 39,6% y del 43,8% en el AUC y la Cmax de linagliptina, respectivamente. estado estacionario y una disminución de aproximadamente un 30% en la inhibición de la DPP-4 río abajo. Por lo tanto, es posible que no se logre la eficacia total de la linagliptina en combinación con inductores potentes de la P-gp, especialmente si se administran a largo plazo. No se ha estudiado la coadministración con otros potentes inductores de la glicoproteína P y CYP3A4, como carbamazepina, fenobarbital y fenitoína.
Efectos de la linagliptina sobre otros medicamentos
Como se describe a continuación, la linagliptina no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de metformina, gliburida, simvastatina, warfarina, digoxina o anticonceptivos orales en estudios clínicos, lo que proporciona evidencia en vivo baja propensión a causar interacciones con medicamentos sustratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glucoproteína P y transportador de cationes orgánicos (OCT).
Metformina: La coadministración de múltiples dosis diarias de 10 mg de linagliptina con 850 mg del sustrato de OCT metformina no tuvo un efecto relevante sobre la farmacocinética de metformina en voluntarios sanos, por lo tanto, linagliptina no es un inhibidor del transporte mediado por OCT.
Sulfonilureas: La coadministración de múltiples dosis orales de 5 mg de linagliptina y una única dosis oral de 1,75 mg de glibenclamida (gliburida) resultó en una disminución clínicamente insignificante del 14% tanto en el AUC como en la Cmáx de glibenclamida. Dado que la glibenclamida se metaboliza principalmente por el CYP2C9, estos datos también apoyan la conclusión de que la linagliptina no es un inhibidor del CYP2C9 No se esperan interacciones clínicamente significativas con otras sulfonilureas (por ejemplo, glipizida, tolbutamida y glimepirida) que, como la glibenclamida, son eliminadas principalmente por el CYP2C9.
Digoxina: La coadministración de dosis múltiples de 5 mg de linagliptina con dosis múltiples de 0,25 mg de digoxina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de digoxina en voluntarios sanos. Por tanto, la linagliptina no es un inhibidor del transporte. en vivo mediada por P-glicoproteína.
Warfarina: Varias dosis diarias de 5 mg de linagliptina no alteraron la farmacocinética de los dos enantiómeros S (-) o R (+) de warfarina sustrato CYP2C9 cuando se administraron como dosis única.
Simvastatina: Varias dosis diarias de linagliptina en voluntarios sanos tuvieron un efecto mínimo sobre la farmacocinética en estado de equilibrio del sustrato de CYP3A4, simvastatina. Tras la administración diaria de una dosis superior a la terapéutica de 10 mg de linagliptina en combinación con 40 mg de simvastatina durante 6 días, el AUC plasmático de simvastatina aumentó en un 34% y la Cmax plasmática en un 10%.
Anticonceptivos orales: La coadministración con linagliptina 5 mg no alteró la farmacocinética en estado estacionario de levonorgestrel o etinilestradiol.
04.6 Embarazo y lactancia
El embarazo
No se ha estudiado el uso de linagliptina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos nocivos directos o indirectos con respecto a la toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Trajenta durante el embarazo.
Hora de la comida
Los datos farmacocinéticos disponibles en animales han mostrado la excreción de linagliptina / metabolitos en la leche.No se puede excluir un riesgo para el bebé amamantado. La decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir / evitar el tratamiento con Trajenta debe tomarse teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.
Fertilidad
No se han realizado estudios sobre el efecto de Trajenta en la fertilidad humana Los estudios en animales no indican efectos dañinos directos o indirectos sobre la fertilidad (ver sección 5.3).
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Trajenta tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas.
Sin embargo, se debe advertir a los pacientes del riesgo de hipoglucemia, especialmente cuando se combinan con sulfonilurea y / o insulina.
04.8 Efectos indeseables
Resumen del perfil de seguridad
La seguridad de Trajenta se evaluó en un total de 6.602 pacientes con diabetes mellitus tipo 2; de estos, 5.955 pacientes recibieron la dosis objetivo de 5 mg.
En los estudios controlados con placebo, se incluyeron 6.666 pacientes y 4.302 pacientes fueron tratados con la dosis terapéutica de 5 mg de linagliptina. Se expuso a 3.964 pacientes a 5 mg de linagliptina una vez al día durante ≥ 12 semanas.
En el análisis agrupado de los estudios controlados con placebo, la incidencia global de eventos adversos en los pacientes tratados con placebo fue similar a la de los pacientes tratados con 5 mg de linagliptina (63,1% frente al 60,3%).
La interrupción del tratamiento debido a eventos adversos fue mayor en los pacientes que recibieron placebo que en los que recibieron 5 mg de linagliptina (4,4% frente a 3,3%).
La reacción adversa notificada con más frecuencia fue hipoglucemia, que se observó en el 14,6% de los pacientes tratados con la terapia de combinación triple, linagliptina más metformina más sulfonilurea, en comparación con el 7,6% de los pacientes tratados con placebo.
En los estudios controlados con placebo, el 6,2% de los pacientes experimentaron "hipoglucemia" como reacción adversa a la linagliptina. De estos, el 5,1% fueron leves, el 1,0% moderados y el 0,1% se clasificaron como graves. Se notificaron casos de pancreatitis con mayor frecuencia en pacientes aleatorizados a linagliptina (5 eventos en 4.302 pacientes tratados con linagliptina versus 1 evento en 2.364 pacientes tratados con placebo). ).
Tabla de reacciones adversas
Debido al impacto de la terapia de base sobre las reacciones adversas (p. Ej., Hipoglucemia), las reacciones adversas se analizaron y se mostraron de acuerdo con los respectivos regímenes de tratamiento (monoterapia, además de metformina, además de metformina y sulfonilurea y además de insulina).
Los estudios controlados con placebo incluyeron estudios en los que se administró linagliptina como
• monoterapia a corto plazo hasta 4 semanas
• monoterapia con una duración de ≥ 12 semanas
• además de metformina
• además de metformina + sulfonilurea
• además de insulina con o sin metformina
Las reacciones adversas, clasificadas por sistema de clasificación de órganos y terminología MedDRA, notificadas en pacientes a los que se les administró linagliptina 5 mg en estudios doble ciego, como monoterapia o como terapia complementaria, se presentan en la siguiente tabla según el régimen terapéutico (ver tabla 1). ).
Las reacciones adversas se enumeran por frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1 / 10), frecuentes (≥1 / 100,
Tabla 1 Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron linagliptina 5 mg al día como monoterapia o terapias complementarias (frecuencias establecidas mediante análisis agrupado de estudios controlados con placebo) en el contexto de los ensayos clínicos y la experiencia poscomercialización
* Basado en la experiencia posterior a la comercialización
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se ruega a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación.
04.9 Sobredosis
Síntomas
Durante los ensayos clínicos controlados en voluntarios sanos, generalmente se toleraron bien dosis únicas de hasta 600 mg de linagliptina (equivalente a 120 veces la dosis recomendada). No hay experiencia con dosis superiores a 600 mg en humanos.
Terapia
En caso de sobredosis, es razonable utilizar las medidas de soporte habituales, por ejemplo, retirar el material no absorbido del tracto gastrointestinal, recurrir a la monitorización clínica y, si es necesario, instituir medidas clínicas.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
05.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos utilizados en diabetes, inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), código ATC: A10BH05.
Mecanismo de acción
La linagliptina es un inhibidor de la enzima DPP-4 (dipeptidil peptidasa 4, EC 3.4.14.5), una enzima involucrada en la inactivación de las hormonas incretinas GLP-1 y GIP (péptido similar al glucagón-1, polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa) . Estas hormonas son degradadas rápidamente por la enzima DPP-4. Ambas incretinas están involucradas en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Las incretinas se secretan a un nivel basal bajo durante el día y los niveles aumentan inmediatamente después de la comida. GLP-1 y GIP aumentan la biosíntesis de insulina y su secreción de las células beta pancreáticas en presencia de niveles normales y elevados de insulina y glucosa en sangre. Además, el GLP-1 también reduce la secreción de glucagón de las células alfa pancreáticas, lo que conduce a una reducción de la producción de glucosa hepática. La linagliptina se une de manera muy eficaz a la DPP-4 de manera reversible y, por lo tanto, conduce a un aumento y prolongación sostenidos de los niveles de incretina activa. La linagliptina aumenta de manera dependiente de la glucosa la secreción de insulina y disminuye la secreción de glucagón, lo que da como resultado una mejora general de la homeostasis de la glucosa. La linagliptina se une selectivamente a la DPP-4 y se manifiesta in vitro selectividad> 10.000 veces la de DPP-8 o DPP-9.
Eficacia clínica y seguridad
Se realizaron ocho estudios aleatorizados controlados de fase III en los que participaron 5.239 pacientes con diabetes tipo 2, de los cuales 3.319 fueron tratados con linagliptina para evaluar su eficacia y seguridad. Estos estudios incluyeron 929 pacientes de edad o edad. Mayores de 65 años que tomaban linagliptina. insuficiencia renal y 143 pacientes con insuficiencia renal moderada también tomaron linagliptina. La linagliptina tomada una vez al día produjo mejoras clínicamente significativas en el control glucémico, sin cambios clínicamente relevantes en el peso corporal. Se encontraron reducciones similares en la hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c) en todos los subgrupos, incluidos aquellos relacionados con el sexo, la edad, la insuficiencia renal y el índice de masa corporal (IMC). Un nivel basal más alto de HbA1c se asoció con una mayor reducción de HbA1c. En los estudios agrupados, hubo una diferencia significativa en la reducción de HbA1c entre pacientes asiáticos (0,8%) y pacientes caucásicos (0,5%).
Linagliptina como monoterapia en pacientes que no pueden ser tratados con metformina
La eficacia y seguridad de la linagliptina como monoterapia se evaluó en un estudio doble ciego controlado con placebo de 24 semanas. El tratamiento con 5 mg de linagliptina una vez al día produjo una mejora significativa en la HbA1c (cambio de -0,69% frente a placebo), en pacientes con HbA1c basal de aproximadamente el 8%. La linagliptina también mostró mejoras significativas en la glucosa en ayunas (GPA) y la glucosa posprandial 2 horas (PPG) en comparación con el placebo. La incidencia de hipoglucemia observada en pacientes tratados con linagliptina fue similar a la de los pacientes tratado con placebo.
La eficacia y seguridad de la linagliptina en monoterapia también se evaluaron en un estudio doble ciego controlado con placebo de 18 semanas de duración en pacientes para quienes el tratamiento con metformia es inapropiado, debido a intolerancia o contraindicado a causa de insuficiencia renal. La linagliptina produjo mejoras significativas en la HbA1c (-0,57% de cambio con respecto al placebo), desde una HbA1c basal media del 8,09%. La linagliptina también mostró mejoras significativas en la glucosa en ayunas (GPA) en comparación con el placebo. La incidencia de hipoglucemia observada en los pacientes tratados con linagliptina fue similar al de los pacientes tratados con placebo.
Linagliptina en terapia combinada complementaria con metformina
La eficacia y seguridad de la linagliptina en combinación con metformina se evaluó en un estudio doble ciego controlado con placebo de 24 semanas. La linagliptina produjo mejoras significativas en la HbA1c (cambio de -0,64% en comparación con el placebo), a partir de una HbA1c basal media del 8%. La linagliptina también mostró mejoras significativas en la glucosa plasmática en ayunas (GPA) y la glucosa posprandial (PPG) 2 horas en comparación con el placebo.La incidencia de hipoglucemia observada en los pacientes tratados con linagliptina fue similar a la de los pacientes tratados con placebo.
Linagliptina en terapia combinada complementaria con metformina y sulfonilurea
Se realizó un estudio controlado con placebo de 24 semanas para evaluar la eficacia y seguridad de linagliptina 5 mg frente a placebo en pacientes que no estaban suficientemente controlados con una combinación de metformina y sulfonilurea. La linagliptina produjo mejoras significativas en la HbA1c (cambio de -0,62% con respecto al placebo), desde una HbA1c basal media de 8,14%. La linagliptina también mostró mejoras significativas en la glucosa en sangre en ayunas (GPA) y posprandial de 2 horas (PPG) en los pacientes, en comparación con el placebo. .
Linagliptina en terapia combinada con insulina
La eficacia y seguridad de linagliptina 5 mg en combinación con insulina sola o en combinación con metformina y / o pioglitazona se evaluaron en un estudio doble ciego controlado con placebo de 24 semanas de duración. La linagliptina produjo mejoras significativas en la presión arterial. HbA1c (-0,65% cambio respecto al placebo), desde una HbA1c basal media de 8,3%. La linagliptina también produjo mejoras significativas en la glucosa en ayunas (GPA) y una mayor proporción de pacientes alcanzó un peso corporal objetivo de HbA1c entre los grupos. Los efectos sobre los lípidos plasmáticos fueron insignificantes. de hipoglucemia observada en los pacientes tratados con linagliptina fue similar a la de los pacientes tratados con placebo (linagliptina 22,2%; placebo 21,2%).
Datos de 24 meses sobre linagliptina en terapia combinada con metformina versus glimepirida
En un estudio que comparó la eficacia y seguridad de añadir 5 mg de linagliptina o glimepirida (dosis media de 3 mg) a metformina sola, en pacientes con un control glucémico insuficiente, la reducción media de HbA1c fue de - 0,16% con linagliptina (HbA1c media basal 7,69%). ) y -0,36% con glimepirida (HbA1c basal media 7,69%), con una diferencia media de tratamiento del 0,20% (IC del 97,5%: 0,09; 0,299). La incidencia de hipoglucemia en el grupo de linagliptina (7,5%) fue significativamente menor que en el grupo de glimepirida (36,1%). Los pacientes tratados con linagliptina mostraron una disminución media significativa del peso corporal con respecto al valor inicial. En comparación con un aumento de peso significativo en los pacientes que recibieron glimepirida (-1,39 frente a +1,29 kg).
Linagliptina en terapia combinada en pacientes con insuficiencia renal grave, datos controlados con placebo de 12 semanas (terapia de base estable) y extensión de 40 semanas controlada con placebo (terapia de base variable)
La eficacia y seguridad de la linagliptina también se evaluaron en pacientes diabéticos tipo 2 con insuficiencia renal grave en un estudio doble ciego controlado con placebo de 12 semanas en el que las terapias hipoglucemiantes de base se mantuvieron estables La mayoría de los pacientes (80,5%) recibieron insulina como base. terapia, sola o en combinación con otros agentes antidiabéticos orales como sulfonilurea, glinida y pioglitazona.
A esto le siguió un período de seguimiento adicional de 40 semanas durante el cual se permitieron ajustes de dosis de los medicamentos antidiabéticos.
La linagliptina produjo mejoras significativas en la HbA1c (cambio de -0,59% en comparación con el placebo después de 12 semanas), desde una HbA1c basal media del 8,2%. La diferencia observada en la HbA1c en comparación con el placebo fue de -0, 72% después de 52 semanas.
No hubo diferencias significativas en el peso corporal entre los grupos. La incidencia de hipoglucemia observada en los pacientes tratados con linagliptina fue mayor que en los pacientes tratados con placebo, debido a un aumento de la hipoglucemia asintomática. No hubo diferencias entre los grupos en la incidencia de hipoglucemia grave.
Linagliptina en terapia combinada en pacientes de edad avanzada (≥ 70 años) con diabetes tipo 2
La eficacia y seguridad de la linagliptina en pacientes de edad avanzada (≥ 70 años) con diabetes tipo 2 se evaluó en un estudio doble ciego de 24 semanas. Los pacientes recibieron metformina y / o sulfonilurea y / o insulina como terapia de base. Dosis de medicamentos antidiabéticos de base Los productos se mantuvieron estables durante las primeras 12 semanas, después de lo cual se permitieron ajustes de dosis. La linagliptina produjo mejoras significativas en la HbA1c (cambio de -0,64% en comparación con el placebo después de 24 semanas) desde una HbA1c basal media de 7,8%. La linagliptina también produjo mejoras significativas en glucosa plasmática en ayunas (FPG) en comparación con placebo Las tendencias del peso corporal no fueron significativamente diferentes entre los grupos.
Riesgo cardiovascular
En un metanálisis prospectivo evaluado de forma independiente de eventos cardiovasculares de 19 ensayos clínicos (con una duración de entre 18 semanas y 24 meses), en los que participaron 9.459 pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento con linagliptina no se asoció con un aumento del riesgo cardiovascular. El criterio de valoración principal, que consiste en: ocurrencia del evento o tiempo hasta el primer evento de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal u hospitalización por angina inestable, no fue significativamente menor para la linagliptina que en el grupo comparador tratado. una combinación de principio activo y placebo [cociente de riesgo 0,78 (intervalo de confianza del 95%: 0,55; 1,12)]. Ocurrieron un total de 60 eventos primarios en el grupo de linagliptina y 62 en los grupos de comparación. Hasta la fecha, no hay evidencia de un aumento del riesgo cardiovascular, pero el número de eventos en los ensayos clínicos excluye conclusiones definitivas.Sin embargo, los eventos cardiovasculares fueron similares entre linagliptina y placebo (1,03% con linagliptina versus 1,35% con placebo).
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con linagliptina en uno o más subconjuntos de la población pediátrica con diabetes tipo 2 (ver sección 4.2 para obtener información sobre el uso pediátrico).
05.2 "Propiedades farmacocinéticas
La farmacocinética de la linagliptina se caracterizó ampliamente en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2. Después de la administración oral de una dosis de 5 mg a pacientes o voluntarios sanos, la linagliptina se absorbió rápidamente, con concentraciones plasmáticas máximas (mediana de Tmax). 1,5 horas después tomando la dosis.
Las concentraciones plasmáticas de linagliptina disminuyen de manera trifásica con una semivida terminal prolongada (semivida terminal de linagliptina superior a 100 horas), que se relaciona principalmente con la unión saturable cercana de linagliptina a DPP-4 y que no contribuye a acumulación de drogas.
La vida media efectiva para la acumulación de linagliptina, determinada después de la administración oral de múltiples dosis de 5 mg de linagliptina, es de aproximadamente 12 horas. Después de la administración una vez al día de 5 mg de linagliptina, las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio se alcanzan con la tercera dosis. El AUC plasmático de linagliptina aumentó aproximadamente un 33% después de dosis en estado estacionario de 5 mg con respecto a la primera dosis. Los coeficientes de variación del AUC de linagliptina intraindividual e interindividual fueron bajos (12,6%, respectivamente. Y 28,5%).Dado que la unión de la linagliptina a la DPP-4 depende de la concentración, la farmacocinética de la linagliptina basada en la exposición total no es lineal; de hecho, el AUC plasmático total de la linagliptina se incrementó en menor medida que la proporcionalidad de la dosis ". aumenta casi proporcionalmente la dosis La farmacocinética de la linagliptina fue generalmente similar en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2.
Absorción
La biodisponibilidad absoluta de linagliptina es aproximadamente del 30%. La coadministración de una comida rica en grasas con linaglitpin prolongó el tiempo para alcanzar la Cmáx en 2 horas y redujo la Cmáx en un 15%, pero no se observó ningún efecto sobre el AUC0-72h. No se esperan cambios clínicamente relevantes en la Cmáx y la Tmáx; por lo tanto, linagliptina se puede administrar con o sin alimentos.
Distribución
Como resultado de la unión a los tejidos, el volumen de distribución aparente medio en el estado estacionario después de una dosis única intravenosa de 5 mg de linagliptina en sujetos sanos es de aproximadamente 1.110 litros, lo que indica que la linagliptina se distribuye ampliamente a los tejidos. La unión de la linagliptina a las proteínas plasmáticas depende de la concentración y disminuye desde aproximadamente el 99% a 1 nmol / L al 75-89% a ≥ 30 nmol / L, lo que refleja la saturación de la unión de DPP-4 con un aumento de la concentración de linagliptina. 4 está completamente saturado, el 70-80% de la linagliptina se unió a proteínas plasmáticas distintas de la DPP-4, por lo que el 30-20% estaba en plasma libre.
Biotransformación
Después de una dosis oral de 10 mg de [14C] linagliptina, aproximadamente el 5% de la radiactividad se eliminó en la orina. El metabolismo juega un papel subordinado en la eliminación de linagliptina.Se detectó un metabolito principal con una exposición relativa del 13,3% de linagliptina en estado estacionario, que era farmacológicamente inactivo y, por lo tanto, no contribuye a la actividad inhibidora de linagliptina en la DPP-4 plasmática.
Eliminación
Después de una dosis oral de [14C] linagliptina en sujetos sanos, aproximadamente el 85% de la radiactividad administrada se eliminó en las heces (80%) u orina (5%) en los 4 días posteriores a la administración. El aclaramiento renal en estado estacionario fue de aproximadamente 70 ml / min.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
Se realizó un estudio abierto de dosis múltiples para evaluar la farmacocinética de la linagliptina (dosis de 5 mg) en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal crónica en comparación con sujetos de control sanos. El estudio incluyó a pacientes con insuficiencia renal clasificados según el aclaramiento de creatinina como leve (50 a hemodiálisis. Además, pacientes con DM2 e insuficiencia renal grave (el aclaramiento de creatinina se evaluó mediante mediciones de aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas o se estimó a partir de creatinina sérica). basado en la fórmula de Cockcroft-Gault:
CrCl = (140 - edad) x peso / 72 x creatinina sérica [x 0,85 para mujeres], donde la edad se expresa en años, el peso en kg y la creatinina sérica en mg / dl.
En estado estacionario, la exposición a linagliptina en pacientes con insuficiencia renal leve fue similar a la de sujetos sanos. En insuficiencia renal moderada, se observó un aumento moderado de 1,7 veces en la exposición en comparación con el control. La exposición L "en pacientes con DM2 con insuficiencia renal grave fue aumentó aproximadamente 1,4 veces en comparación con los pacientes con DM2 con función renal normal. Las predicciones para el AUC de linagliptina en estado estacionario en pacientes con ESRD indicaron una exposición similar a la de los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. Además, no se espera que la linagliptina se elimine terapéuticamente de forma significativa mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal. Por tanto, no es necesario ajustar la dosis de linagliptina en pacientes con algún grado de insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática
En pacientes no diabéticos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave (según la clasificación de Child-Pugh), el AUC y la Cmáx medios de linagliptina fueron similares a los de sus controles sanos tras la administración de dosis múltiples de 5 mg de linagliptina Sin ajuste de dosis de linagliptina se propone en pacientes diabéticos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave.
Índice de masa corporal (IMC)
No es necesario ajustar la dosis según el IMC. En un análisis farmacocinético poblacional de los datos de fase I y fase II, el índice de masa corporal no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la linagliptina. Los estudios clínicos previos a la autorización de comercialización se realizaron con valores de IMC de hasta 40 kg / m2.
Sexo
No es necesario ajustar la dosis en función del sexo. En un análisis farmacocinético poblacional de los datos de fase I y fase II, el sexo no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la linagliptina.
Personas mayores
No se requiere un ajuste de la dosis en función de la edad hasta los 80 años, ya que la edad no tuvo un impacto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la linagliptina en un análisis farmacocinético poblacional de los datos de fase I y fase II. ) tenían concentraciones plasmáticas de linagliptina comparables a las de sujetos más jóvenes.
Población pediátrica
Aún no se han realizado estudios para caracterizar la farmacocinética de la linagliptina en pacientes pediátricos.
Raza
No es necesario ajustar la dosis en función de la raza. En un análisis compuesto de los datos farmacocinéticos disponibles, que incluyó a pacientes de ascendencia caucásica, hispana, africana y asiática, la raza no tuvo un efecto aparente sobre las concentraciones plasmáticas de linagliptina. Además, las características farmacocinéticas de la linagliptina fueron similares en los estudios clínicos. Voluntarios japoneses, chinos y caucásicos.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad
El hígado, los riñones y el tracto gastrointestinal son los principales órganos diana de toxicidad en ratones y ratas a dosis repetidas de linagliptina 300 veces más altas que la exposición humana.
En ratas, se observaron efectos sobre órganos reproductores, tiroides y órganos linfáticos a niveles superiores a 1.500 veces la exposición humana. En perros, se observaron reacciones pseudoalérgicas fuertes a dosis medias, las cuales secundarias a cambios cardiovasculares, considerados específicos. El hígado, los riñones, el estómago, los órganos reproductores, el timo, el bazo y los ganglios linfáticos fueron órganos diana de la toxicidad en los monos Cynomolgus a niveles superiores a 450 veces la exposición humana. A niveles superiores a 100 veces la exposición humana, el principal resultado en estos monos fue la irritación del estómago.
La linagliptina y sus principales metabolitos no muestran potencial genotóxico.
Los estudios de carcinogenicidad oral de 2 años en ratas y ratones no mostraron evidencia de carcinogenicidad en ratas o ratones macho. Solo en ratones hembras hubo una incidencia significativamente mayor de linfoma maligno con la dosis más alta (> 200 veces la exposición humana), pero no se considera relevante para los humanos (explicación: incidencia no relacionada con el tratamiento, pero debido a la alta variabilidad de la incidencia de este evento) Basándose en estos estudios, no hay preocupación por la carcinogenicidad humana.
El NOAEL para la fertilidad, el desarrollo embrionario temprano y la teratogenicidad en ratas se fijó en> 900 veces la exposición humana. El NOAEL para la toxicidad materna, embriofetal y de la descendencia en ratas fue 49 veces mayor que la exposición humana. No se observaron efectos teratogénicos en conejos a> 1000 veces la exposición humana. Se obtuvo un NOAEL de 78 veces la exposición humana para la toxicidad embriofetal en conejos, y para la toxicidad materna, el NOAEL fue 2,1 veces la exposición humana.
Por lo tanto, se considera poco probable que la linagliptina afecte a la reproducción con exposiciones terapéuticas en humanos.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA
06.1 Excipientes
Núcleo de la tableta
Manitol
Almidón pregelatinizado (de maíz)
Maicena
Copovidona
Estearato de magnesio
Película de revestimiento
Hipromelosa
Dióxido de titanio (E171)
Talco
Macrogol
Óxido de hierro rojo (E172)
06.2 Incompatibilidad
Irrelevante.
06.3 Período de validez
3 años
06.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Blísteres monodosis perforados de aluminio / aluminio, en cajas que contienen 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 y 120 x 1 comprimidos recubiertos con película.
Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envases.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación
Los medicamentos no utilizados y los desechos derivados de este medicamento deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones locales.
07.0 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Calle Binger 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Alemania
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU / 1/11/707/001 (10 tabletas)
041401011
EU / 1/11/707/002 (14 tabletas)
041401023
EU / 1/11/707/003 (28 tabletas)
041401035
EU / 1/11/707/004 (30 tabletas)
041401047
EU / 1/11/707/005 (56 tabletas)
041401050
EU / 1/11/707/006 (60 tabletas)
041401062
EU / 1/11/707/007 (84 tabletas)
041401074
EU / 1/11/707/008 (90 tabletas)
041401086
EU / 1/11/707/009 (98 tabletas)
041401098
EU / 1/11/707/010 (100 tabletas)
041401100
EU / 1/11/707/011 (120 tabletas)
041401112
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 24 de agosto de 2011
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
D.CCE Septiembre de 2014
