Ingredientes activos: abiraterona (acetato de abiraterona)
ZYTIGA 250 mg comprimidos
¿Por qué se usa Zytiga? ¿Para qué sirve?
ZYTIGA contiene un medicamento llamado acetato de abiraterona. Se usa para tratar el cáncer de próstata en hombres adultos que se ha diseminado a otras partes del cuerpo. ZYTIGA impide que el cuerpo produzca testosterona, que puede retardar el crecimiento del cáncer de próstata.
Cuando tome este medicamento, su médico también le recetará otro medicamento llamado prednisona o prednisolona. Este medicamento se usa para reducir la posibilidad de tener presión arterial alta, demasiada agua en el cuerpo (retención de líquidos) o niveles bajos en sangre de una sustancia química conocida como potasio.
Contraindicaciones Cuándo no se debe usar Zytiga
No tome ZYTIGA
- si es alérgico al acetato de abiraterona oa cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).
- si es mujer, especialmente si está embarazada. El uso de ZYTIGA está indicado solo para hombres.
- si tiene daño hepático grave.
No tome este medicamento si se encuentra en alguna de estas situaciones. Si no está seguro, consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar este medicamento.
Precauciones de uso Qué necesita saber antes de tomar Zytiga
Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar este medicamento:
- si tiene problemas de hígado
- si le han dicho que tiene presión arterial alta o insuficiencia cardíaca o un nivel bajo de potasio en sangre (un nivel bajo de potasio puede aumentar el riesgo de problemas del ritmo cardíaco)
- si alguna vez ha tenido otros problemas con el corazón o los vasos sanguíneos
- si tiene latidos cardíacos irregulares o rápidos
- si tiene dificultad para respirar
- si ha aumentado de peso rápidamente
- si tiene hinchazón de pies, tobillos o piernas
- si ha tomado un medicamento llamado ketoconazol en el pasado para el cáncer de próstata
- sobre la necesidad de tomar este medicamento con prednisona o prednisolona
- sobre los posibles efectos sobre los huesos
- si tiene niveles altos de azúcar en sangre.
Informe a su médico si le han dicho que tiene algún problema con el corazón o los vasos sanguíneos, incluidos problemas del ritmo cardíaco (arritmia) o si está siendo tratado con medicamentos para estas afecciones.
Informe a su médico si tiene ojos o piel amarillentos, orina oscura o náuseas o vómitos intensos, ya que pueden ser signos o síntomas de problemas hepáticos. En raras ocasiones, puede ocurrir un problema con la función hepática (llamado insuficiencia hepática aguda), que puede provocar la muerte.
Puede ocurrir disminución de glóbulos rojos, disminución del deseo sexual (libido), debilidad muscular y / o dolor muscular.
Si no está seguro de si le afecta alguno de los puntos anteriores, consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar este medicamento.
Monitoreo de sangre
ZYTIGA puede afectar al hígado y es posible que no presente síntomas. Cuando tome este medicamento, su médico le hará análisis de sangre periódicamente para detectar cualquier efecto de ZYTIGA en el hígado.
Niños y adolescentes
El fármaco no está indicado en niños y adolescentes. Si un niño o adolescente ingiere accidentalmente ZYTIGA, vaya al hospital de inmediato y lleve el prospecto para mostrárselo al médico de la sala de emergencias.
Interacciones ¿Qué medicamentos o alimentos pueden cambiar el efecto de Zytiga?
Pregúntele a su médico o farmacéutico antes de tomar cualquier medicamento.
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento. Esto es importante porque ZYTIGA puede aumentar los efectos de algunos medicamentos, incluidos medicamentos para el corazón, tranquilizantes, medicamentos a base de plantas (por ejemplo, hierba de San Juan) y otros. Su médico puede decidir cambiar la dosis de estos medicamentos. Además, algunos medicamentos pueden aumentar o disminuir. los efectos de ZYTIGA, que pueden provocar efectos secundarios, o ZYTIGA puede no funcionar tan bien como debería.
Otros medicamentos tomados junto con ZYTIGA
El tratamiento de privación de andrógenos puede aumentar el riesgo de problemas del ritmo cardíaco.
Informe a su médico si está tomando algún medicamento:
- utilizado para tratar problemas del ritmo cardíaco (por ejemplo, quinidina, procainamida, amiodarona y sotalol);
- se sabe que aumenta el riesgo de problemas del ritmo cardíaco [por ejemplo, metadona (utilizada para aliviar el dolor y para tratar la adicción a las drogas), moxifloxacina (un antibiótico), antipsicóticos (utilizados para enfermedades mentales graves)].
ZYTIGA con comida
- Este medicamento no debe tomarse con alimentos (ver sección "Toma de este medicamento").
- La ingesta de ZYTIGA con alimentos puede provocar efectos secundarios.
Advertencias Es importante saber que:
Embarazo y lactancia
El uso de ZYTIGA no está indicado en mujeres.
- Este medicamento puede causar daño fetal cuando lo toman mujeres embarazadas.
- Las mujeres embarazadas o las que puedan estarlo deben usar guantes si necesitan tocar o manipular ZYTIGA.
- Si tiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil, debe usar un condón y otra "medida anticonceptiva eficaz. Si tiene relaciones sexuales con una mujer embarazada, use un condón para proteger al feto".
Conducción y uso de máquinas
Es poco probable que este medicamento afecte a su capacidad para conducir y utilizar herramientas o máquinas.
ZYTIGA contiene lactosa y sodio
- ZYTIGA contiene lactosa (un tipo de azúcar). Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia a ciertos azúcares, consulte con él antes de tomar este medicamento.
- Este medicamento contiene aproximadamente 27 mg de sodio en una dosis diaria de cuatro comprimidos. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes con una dieta reducida en sodio.
Dosis, método y momento de administración Cómo usar Zytiga: Posología
Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. Si no está seguro, consulte a su médico o farmacéutico.
Cuanto tomar
La dosis recomendada es de 1.000 mg (cuatro comprimidos) una vez al día.
Tomando este medicamento
- Administrar el medicamento vía oral.
- No tome ZYTIGA con alimentos.
- Tome ZYTIGA al menos dos horas después de una comida y no coma nada durante al menos una "hora después de tomar ZYTIGA (ver sección 2" ZYTIGA con alimentos ").
- Trague los comprimidos enteros con un poco de agua.
- No rompa las tabletas.
- ZYTIGA se toma con un medicamento llamado prednisona o prednisolona. Tome prednisona o prednisolona siguiendo exactamente las instrucciones de su médico.
- Debe tomar prednisona o prednisolona todos los días mientras toma ZYTIGA.
- Es posible que sea necesario cambiar la cantidad de prednisona o prednisolona en caso de emergencia. Su médico le indicará si necesita cambiar la cantidad de prednisona o prednisolona que toma. No deje de tomar prednisona o prednisolona, a menos que su médico se lo indique.
Su médico también puede recetarle otros medicamentos mientras esté tomando ZYTIGA y prednisona o prednisolona.
Si olvidó tomar ZYTIGA
- Si olvidó tomar ZYTIGA o prednisona o prednisolona, tome su dosis habitual al día siguiente.
- Si olvidó tomar ZYTIGA o prednisona o prednisolona durante más de un día, hable con su médico sin esperar demasiado.
Si deja de tomar ZYTIGA
No deje de tomar ZYTIGA o prednisona o prednisolona, a menos que su médico se lo indique.
Si tiene más preguntas sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico o farmacéutico.
Sobredosis Qué hacer si ha tomado demasiado Zytiga
Si toma más ZYTIGA del que debiera, hable con su médico o vaya a un hospital inmediatamente.
Efectos secundarios ¿Cuáles son los efectos secundarios de Zytiga?
Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Si nota alguno de los efectos secundarios enumerados en este prospecto, deje de tomar ZYTIGA y comuníquese con un médico de inmediato:
- debilidad muscular, espasmos musculares o sensación de latidos cardíacos fuertes (palpitaciones). Estos pueden ser signos de un nivel bajo de potasio en sangre.
Otros efectos secundarios incluyen:
Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 pacientes)
Líquido en las piernas o los pies, niveles bajos de potasio en la sangre, presión arterial alta, infección del tracto urinario, diarrea.
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 pacientes)
Niveles altos de grasa en la sangre, aumento de las pruebas de función hepática, dolor de pecho, alteraciones del ritmo cardíaco, insuficiencia cardíaca, ritmo cardíaco acelerado, infección grave llamada sepsis, fracturas óseas, indigestión, sangre en la orina, erupción.
Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 pacientes)
Problemas con las glándulas suprarrenales (relacionados con problemas de sal y agua), debilidad muscular y / o dolor muscular.
Raras (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 pacientes)
Irritación pulmonar (también llamada alveolitis alérgica). Problemas con la función hepática (también llamada insuficiencia hepática aguda).
Frecuencia no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Ataque cardíaco, cambios en el ECG - electrocardiograma (prolongación del intervalo QT).
La pérdida de masa ósea puede ocurrir en hombres tratados por cáncer de próstata. ZYTIGA en combinación con prednisona o prednisolona puede aumentar la pérdida ósea.
Notificación de efectos secundarios
Si experimenta cualquier efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluido cualquier posible efecto adverso no mencionado en este prospecto. También puede notificar los efectos secundarios directamente a través del sistema de notificación nacional que figura en el Apéndice V. Al notificar los efectos secundarios, puede ayudar a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.
Caducidad y retención
- Mantenga este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
- No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja y en la etiqueta del frasco La fecha de caducidad se refiere al último día de este mes.
- Conservar por debajo de 30 ° C.
- No arroje ningún medicamento al agua ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los medicamentos que no necesita, esto ayudará a proteger el medio ambiente.
Fecha límite "> Otra información
Qué contiene ZYTIGA
- El ingrediente activo es acetato de abiraterona. Cada comprimido contiene 250 mg de acetato de abiraterona.
- Los demás componentes son celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, lactosa monohidrato; estearato de magnesio, povidona (K29 / K32), sílice coloidal anhidra y lauril sulfato de sodio (ver sección 2 "ZYTIGA contiene lactosa y sodio").
Descripción del aspecto de ZYTIGA y contenido del envase
- Los comprimidos de ZYTIGA tienen forma ovalada, de color blanco a blanquecino y llevan grabado "AA250" en una cara.
- Los comprimidos se suministran en un frasco de plástico con cierre de plástico a prueba de niños. Cada frasco contiene 120 comprimidos. Cada caja contiene una botella.
Prospecto fuente: AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Contenido publicado en enero de 2016. Es posible que la información presente no esté actualizada.
Para tener acceso a la versión más actualizada, es recomendable acceder al sitio web de la AIFA (Agencia Italiana de Medicamentos). Descargo de responsabilidad e información útil.
01.0 NOMBRE DEL MEDICAMENTO -
COMPRIMIDOS ZYTIGA 250 MG
02.0 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA -
Cada comprimido contiene 250 mg de acetato de abiraterona.
Excipientes con efectos conocidos
Cada comprimido contiene 189 mg de lactosa y 6,8 mg de sodio.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
03.0 FORMA FARMACÉUTICA -
Tableta
Comprimidos de forma ovalada, de color blanco a blanquecino (15,9 mm de largo x 9,5 mm de ancho), grabados con AA250 en una cara.
04.0 INFORMACIÓN CLÍNICA -
04.1 Indicaciones terapéuticas -
ZYTIGA está indicado junto con prednisona o prednisolona para:
• el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración en hombres adultos asintomáticos o levemente sintomáticos después del fracaso de la terapia de privación de andrógenos y para quienes la quimioterapia aún no está clínicamente indicada (ver sección 5.1).
• el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración en hombres adultos cuya enfermedad ha progresado durante o después de un régimen de quimioterapia basado en docetaxel.
04.2 Posología y forma de administración -
Este medicamento debe ser recetado por un médico con experiencia en el uso de terapias contra el cáncer.
Dosis
La dosis recomendada es de 1.000 mg (cuatro comprimidos de 250 mg) que se deben tomar con el estómago vacío como dosis única diaria (ver "Método de administración" a continuación). La ingesta de comprimidos con alimentos aumenta la exposición sistémica a abiraterona (ver secciones 4.5 y 5.2).
ZYTIGA debe tomarse con una dosis baja de prednisona o prednisolona. La dosis recomendada de prednisona o prednisolona es de 10 mg por día.
Castración médica con un análogo del factor liberador de gonadotropinas (hormona liberadora de hormona luteinizante, LHRH) debe continuarse durante el tratamiento en pacientes no castrados quirúrgicamente.
Antes de comenzar el tratamiento, los niveles de transaminasas séricas deben medirse cada dos semanas durante los primeros tres meses de tratamiento y cada mes a partir de entonces. Controle mensualmente la presión arterial, el potasio sérico y la retención de líquidos (ver sección 4.4). Sin embargo, los pacientes con un riesgo significativo de insuficiencia cardíaca congestiva deben ser controlados cada 2 semanas durante los primeros tres meses de tratamiento y luego mensualmente (ver sección 4.4).
Considere mantener niveles de potasio ≥ 4,0 mM en pacientes con hipopotasemia preexistente o en aquellos que desarrollen hipopotasemia durante el tratamiento con ZYTIGA.
Para los pacientes que desarrollen toxicidades de Grado ≥ 3, incluyendo hipertensión, hipopotasemia, edema y otras toxicidades no mineralocorticoides, se debe interrumpir el tratamiento e instituir la terapia adecuada. El tratamiento con ZYTIGA no debe reanudarse hasta que los síntomas de toxicidad se hayan reducido a Grado 1 o al inicio.
Si se omite una dosis diaria de ZYTIGA, prednisona o prednisolona, el tratamiento debe reanudarse al día siguiente, con la dosis diaria habitual.
Hepatotoxicidad
En pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento (aumento de la alanina aminotransferasa [ALT] o aspartato aminotransferasa [AST] en más de 5 veces el límite superior de la normalidad [LSN]), el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente (ver sección 4.4). La reanudación del tratamiento, después de que los valores de las pruebas de función hepática del paciente hayan vuelto a los valores iniciales, se puede realizar con una dosis reducida de 500 mg (dos comprimidos) una vez al día. En los pacientes que se someten a un nuevo tratamiento, los niveles de transaminasas séricas deben controlarse al menos cada dos semanas durante tres meses y, posteriormente, cada mes. En caso de reaparición de la hepatotoxicidad con la dosis reducida de 500 mg por día, debe interrumpirse el tratamiento.
Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave en cualquier momento durante la terapia (ALT o AST 20 veces el LSN), se debe suspender el tratamiento y no se debe volver a tratar a los pacientes.
Deterioro hepático
En pacientes con insuficiencia hepática leve preexistente, clase A de Child-Pugh, no se requiere ajuste de dosis.
La insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) produce un aumento de aproximadamente cuatro veces en la exposición sistémica a abiraterona después de dosis orales únicas de 1000 mg de acetato de abiraterona (ver sección 5.2). No hay datos clínicos y de seguridad. Eficacia de dosis múltiples. de acetato de abiraterona cuando se administra a pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Plugh Clase B o C). No se puede esperar un ajuste de dosis. El uso de ZYTIGA debe considerarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada en los que el beneficio debe superar claramente el posible riesgo (ver secciones 4.2 y 5.2). ZYTIGA no debe usarse en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.3, 4.4). y 5.2).
Insuficiencia renal
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2). Sin embargo, no existe experiencia clínica en pacientes con cáncer de próstata e insuficiencia renal grave. Se recomienda precaución en estos pacientes (ver sección 4.4).
Población pediátrica
No hay indicación para un uso específico de ZYTIGA en la población pediátrica.
Método de administración
ZYTIGA se administra por vía oral.
Los comprimidos deben tomarse al menos dos horas después de una comida y no se pueden consumir alimentos durante al menos una hora después de tomar los comprimidos.Los comprimidos deben tragarse enteros con un poco de agua.
04.3 Contraindicaciones -
- Hipersensibilidad al principio activo oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
- Mujeres embarazadas o en edad fértil (ver sección 4.6).
• Insuficiencia hepática grave [escala Child-Plugh clase C (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.2)].
04.4 Advertencias especiales y precauciones de uso apropiadas -
Hipertensión, hipopotasemia, retención de líquidos e insuficiencia cardíaca por exceso de mineralocorticoides.
ZYTIGA puede causar hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos (ver sección 4.8), como consecuencia del aumento de los niveles de mineralocorticoides causado por la inhibición de CYP17 (ver sección 5.1). La coadministración de un corticosteroide inhibe la actividad de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), lo que reduce la incidencia y la gravedad de estas reacciones adversas. Se recomienda precaución al tratar pacientes con condiciones clínicas subyacentes que pueden verse comprometidas por un aumento de la presión arterial. , por hipopotasemia (por ejemplo, aquellos tratados con glucósidos cardíacos), o retención de líquidos (por ejemplo, aquellos con insuficiencia cardíaca), con angina de pecho grave o inestable, infarto de miocardio reciente o arritmia ventricular, y aquellos con insuficiencia renal estricta.
ZYTIGA debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular. Los ensayos clínicos de fase 3 excluyeron a pacientes con hipertensión no controlada, enfermedad cardíaca clínicamente significativa evidenciada por infarto de miocardio o eventos aterotrombóticos en los últimos 6 meses, angina grave o inestable o insuficiencia cardíaca de clase III o IV del Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA) (estudio 301) o insuficiencia cardíaca de clase II-IV (estudio 302) o medición de la fracción de eyección cardíaca, fibrilación auricular u otras arritmias cardíacas que requieran tratamiento médico. Seguridad en pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)
Antes de tratar a pacientes con un riesgo significativo de insuficiencia cardíaca congestiva (p. Ej., Antecedentes de insuficiencia cardíaca, hipertensión no controlada o episodios cardíacos como cardiopatía isquémica), considere la posibilidad de realizar una evaluación de la función cardíaca (p. Ej., Ecocardiograma). insuficiencia cardíaca y función cardíaca optimizada. La hipertensión, la hipopotasemia y la retención de líquidos deben corregirse y controlarse. Durante el tratamiento, la presión arterial, el potasio sérico y la retención de líquidos (aumento de peso, edema periférico) y cualquier otro signo y síntoma de insuficiencia cardíaca congestiva deben controlarse cada 2 semanas durante 3 meses y luego mensualmente y se corrigen las anomalías. Se ha observado una prolongación del intervalo QT en pacientes con hipopotasemia en asociación con el tratamiento con ZYTIGA. Evalúe la función cardíaca según esté clínicamente indicado, instale un manejo apropiado y considere suspender este tratamiento en caso de una disminución significativa de la función cardíaca (ver sección 4.2).
Hepatotoxicidad e insuficiencia hepática.
En ensayos clínicos controlados se han observado elevaciones marcadas de las enzimas hepáticas, que provocan la interrupción del tratamiento o la modificación de la dosis (ver sección 4.8) .Los niveles de transaminasas séricas deben medirse cada dos semanas antes de iniciar el tratamiento. Durante los primeros tres meses de tratamiento y cada mes. a partir de entonces. Si se desarrollan signos y síntomas clínicos que sugieran hepatotoxicidad, se deben medir inmediatamente las transaminasas séricas. Si, en cualquier momento, la ALT o la AST aumentaran 5 veces el LSN, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente y la función hepática debe ser monitoreada de cerca. . El tratamiento se puede reanudar con una dosis reducida solo después de que los valores de las pruebas de función hepática del paciente hayan vuelto a los valores iniciales (ver sección 4.2).
Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (aumento de ALT o AST de 20 veces el LSN) en cualquier momento durante la terapia, se debe suspender el tratamiento y no se debe volver a tratar a dichos pacientes.
Los pacientes con hepatitis viral activa o sintomática fueron excluidos de los estudios clínicos; por lo tanto, no hay datos que respalden el uso de ZYTIGA en esta población.
No existen datos sobre la seguridad clínica y la eficacia de dosis múltiples de acetato de abiraterona cuando se administran a pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Plugh Clase B o C). El uso de ZYTIGA debe evaluarse con precaución en pacientes. insuficiencia hepática moderada en la que el beneficio debe superar claramente el posible riesgo (ver secciones 4.2 y 5.2). ZYTIGA no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2).
Se han notificado raros informes poscomercialización de insuficiencia hepática aguda y hepatitis fulminante, algunos con desenlace fatal (ver sección 4.8).
Interrupción de la administración de corticosteroides y tratamiento de situaciones estresantes.
Se recomienda precaución y control de la insuficiencia adrenocortical si los pacientes interrumpen el tratamiento con prednisona o prednisolona. Si ZYTIGA continúa después de la interrupción de los corticosteroides, los pacientes deben ser monitoreados para detectar síntomas de exceso de mineralocorticoides (ver información anterior).
En pacientes tratados con prednisona o prednisolona que están sujetos a un estrés inusual, se puede recomendar un aumento de la dosis de corticosteroides antes, durante y después de la situación estresante.
Densidad osea
Puede ocurrir una disminución de la densidad ósea en hombres con cáncer de próstata avanzado metastásico (cáncer de próstata resistente a la castración). El uso de ZYTIGA en combinación con un glucocorticoide puede potenciar este efecto.
Uso previo de ketoconazol
Los pacientes con cáncer de próstata tratados previamente con ketoconazol pueden lograr tasas de respuesta más bajas.
Hiperglucemia
El uso de glucocorticoides puede aumentar la hiperglucemia, por lo que la glucosa en sangre debe medirse con frecuencia en pacientes con diabetes.
Uso en quimioterapia
No se ha establecido la seguridad y eficacia de ZYTIGA utilizado concomitantemente con quimioterapia citotóxica (ver sección 5.1).
Intolerancia a los excipientes
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Además, este medicamento contiene más de 1 mmol (o 27,2 mg) de sodio en una dosis de cuatro comprimidos. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes con una dieta reducida en sodio.
Riesgos potenciales
Los hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración pueden presentar anemia y disfunción sexual, incluidos los que están siendo tratados con ZYTIGA.
Efectos sobre los músculos esqueléticos
Se han notificado casos de miopatía en pacientes tratados con ZYTIGA. Algunos pacientes sufrieron rabdomiólisis con insuficiencia renal. La mayoría de los casos se desarrollaron durante el primer mes de tratamiento y se resolvieron tras la interrupción de ZYTIGA. Se recomienda precaución en pacientes en tratamiento concomitante con medicamentos que se sabe que están asociados con miopatía / rabdomiólisis.
Interacciones con otros medicamentos
Se deben evitar los inductores potentes de CYP3A4 durante el tratamiento, a menos que no exista una alternativa terapéutica, debido al riesgo de exposición reducida a abiraterona (ver sección 4.5).
04.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción -
Efecto de los alimentos sobre el acetato de abiraterona
La administración con alimentos aumenta significativamente la absorción de acetato de abiraterona. Aún no se ha establecido la eficacia y seguridad cuando se administra con alimentos, por lo que este medicamento no debe tomarse con alimentos (ver secciones 4.2 y 5.2).
Interacción con otros medicamentos
Posibilidad de que otros medicamentos afecten a la exposición a abiraterona
En un estudio clínico de interacción farmacocinética en sujetos sanos pretratados con un potente inductor del CYP3A4, rifampicina 600 mg al día durante 6 días, seguido de una dosis única de 1000 mg de acetato de abiraterona, el AUC plasmático medio de abiraterona se redujo en un 55%.
Potentes inductores de CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) deben evitarse durante el tratamiento, a menos que no exista una alternativa terapéutica.
En otro estudio clínico de interacción farmacocinética en sujetos sanos, la coadministración de ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de abiraterona.
Posibilidad de influir en la exposición de otros medicamentos.
La abiraterona es un inhibidor de las enzimas hepáticas CYP2D6 y CYP2C8.
En un estudio para determinar los efectos del acetato de abiraterona (más prednisona) con una dosis única del sustrato CYP2D6 dextrometorfano, la exposición sistémica (AUC) del dextrometorfano aumentó aproximadamente 2,9 veces. El AUC24 por dextrorfano, el metabolito activo del dextrometorfano, se incrementó en aproximadamente un 33%.
Se recomienda precaución al administrar medicamentos activados o metabolizados por CYP2D6, particularmente medicamentos con un índice terapéutico bajo. Se debe considerar una reducción de la dosis de los medicamentos con un índice terapéutico bajo metabolizados por CYP2D6. Ejemplos de medicamentos metabolizados por CYP2D6 incluyen metoprolol, propranolol, desipramina, venlafaxina, haloperidol, risperidona, propafenona, flecanida, codeína, oxicodona y tramadol (los tres últimos medicamentos requieren la actividad del CYP2D6 para la formación de sus metabolitos analgésicos activos).
En un estudio clínico de interacción fármaco-fármaco de CYP2C8 en sujetos sanos, el AUC de pioglitazona aumentó en un 46% y el AUC de M-III y M-IV, los metabolitos activos de pioglitazona, disminuyó en un 10% cuando se administró pioglitazona. junto con una dosis única de 1000 mg de acetato de abiraterona. Aunque estos resultados indican que no se esperan aumentos clínicamente significativos en la exposición cuando ZYTIGA se combina con medicamentos que son eliminados principalmente por CYP2C8, los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar signos de toxicidad relacionados con CYP2C8. sustratos con un índice terapéutico estrecho cuando se utilizan concomitantemente.
In vitro, se ha demostrado que los principales metabolitos sulfato de abiraterona y sulfato de abiraterona N-óxido inhiben el transportador deconsumo OATP1B1 hepático y, como consecuencia, esto puede aumentar las concentraciones de medicamentos eliminados por OATP1B1. No se dispone de datos clínicos que confirmen la interacción con el transportador.
Uso con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT.
Dado que la terapia de privación de andrógenos puede prolongar el intervalo QT, se debe tener precaución al administrar ZYTIGA junto con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT o medicamentos capaces de inducir torsade de pointes como los antiarrítmicos de clase IA (p. Ej., Quinidina, disopiramida) o de clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacina, antipsicóticos, etc.
Usar con espironolactona
La espironolactona se une al receptor de andrógenos y puede aumentar los niveles de antígeno prostático específico (PSA). No se recomienda su uso con ZYTIGA (ver sección 5.1).
04.6 Embarazo y lactancia -
Mujeres en edad fértil
No hay datos sobre el uso de ZYTIGA en mujeres embarazadas y el uso de este medicamento está contraindicado en mujeres en edad fértil.
Anticoncepción en hombres y mujeres
Se desconoce si la abiraterona o sus metabolitos se excretan en el semen. Si la paciente tiene relaciones sexuales con una mujer durante el embarazo, se recomienda usar condón. Si la paciente tiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil, se recomienda utilizar un condón junto con otra medida anticonceptiva eficaz. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3).
El embarazo
ZYTIGA no está indicado en mujeres y está contraindicado durante el embarazo o en mujeres en edad fértil (ver secciones 4.3 y 5.3).
Hora de la comida
El uso de ZYTIGA está contraindicado en mujeres.
Fertilidad
La abiraterona afecta la fertilidad en ratas machos y hembras, pero estos efectos son completamente reversibles (ver sección 5.3).
04.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
La influencia de ZYTIGA sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
04.8 Efectos indeseables -
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas observadas con más frecuencia son edema periférico, hipopotasemia, hipertensión e infecciones del tracto urinario.
Otras reacciones adversas importantes incluyen enfermedades cardíacas, hepatotoxicidad, fracturas y alveolitis alérgica.
ZYTIGA puede causar hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos como consecuencia farmacodinámica del mecanismo de acción. En estudios clínicos, las reacciones adversas esperadas de mineralocorticoides se observaron con más frecuencia en pacientes tratados con acetato de abiraterona que en pacientes tratados con placebo: hipopotasemia, respectivamente. % vs 11%, hipertensión 16% vs 11% y retención de líquidos (edema periférico) 26% vs 20%. En pacientes tratados con acetato de abiraterona, se observó hipopotasemia de grado 3 y 4 e hipertensión de grado 3 y 4 (Criterios de terminología común para acontecimientos adversos, CTCAE, versión 3.0) en el 4% y el 2% de los pacientes, respectivamente. Las reacciones de los mineralocorticoides se manejaron farmacológicamente con resultados positivos. El uso concomitante de corticosteroides reduce la incidencia y la gravedad de estas reacciones adversas (ver sección 4.4).
Tabla de reacciones adversas
Los estudios realizados en pacientes con cáncer de próstata metastásico avanzado, que recibían un análogo de LHRH o que se habían sometido previamente a una orquiectomía, implicaron la administración de una dosis de ZYTIGA de 1000 mg al día, en combinación con una dosis baja de prednisona o prednisolona (10 mg por día). día).
Las reacciones adversas al medicamento observadas durante los ensayos clínicos y la experiencia poscomercialización se enumeran a continuación por categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100,
Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se notifican en orden decreciente de gravedad. Tabla 1: Reacciones adversas identificadas en los estudios clínicos y posteriores a la comercialización
* La insuficiencia cardíaca también incluye insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia ventricular izquierda y fracción de eyección disminuida.
** Las fracturas incluyen todas las fracturas excepto la fractura patológica.
a Informes espontáneos de la experiencia poscomercialización
En pacientes tratados con acetato de abiraterona, se produjeron las siguientes reacciones adversas de Grado 3 (CTCAE versión 3.0): hipopotasemia 3%; infección del tracto urinario, aumento de alanina aminostransferasa, hipertensión, aumento de aspartato aminotransferasa, fracturas 2%; edema periférico, insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular 1% cada uno. Se produjo hipertrigliceridemia y angina de pecho de grado 3 (CTCAE versión 3.0) en
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Reacciones cardiovasculares
Ambos ensayos clínicos de fase 3 excluyeron a pacientes con hipertensión no controlada, enfermedad cardíaca clínicamente significativa, evidenciada por infarto de miocardio o eventos aterotrombóticos en los últimos 6 meses, angina grave o inestable o insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la NYHA (estudio 301) o insuficiencia cardíaca clase II - IV (estudio 302) o medición de la apoplejía de la fracción de eyección cardíaca y muerte súbita cardíaca. En los estudios clínicos de fase 3, la incidencia de reacciones adversas de tipo vascular en pacientes que toman acetato de abiraterona versus pacientes que toman placebo fueron: hipertensión 14,5% versus 10,5%, fibrilación auricular 3,4% versus 3,4%, taquicardia 2,8% versus 1,7%, angina de pecho 1,9% versus 0,9%, insuficiencia cardíaca 1,9% versus 0,6% y arritmia 1,1% versus 0,4%.
Hepatotoxicidad
Se ha notificado hepatotoxicidad con elevación de ALT, AST y bilirrubina total en pacientes tratados con acetato de abiraterona.En todos los estudios clínicos, se notificaron elevaciones en las pruebas de función hepática (elevaciones de ALT o AST> 5 x LSN [límite superior de la normalidad] o bilirrubina> 1,5 x LSN) en aproximadamente el 4% de los pacientes que recibieron acetato de abiraterona, generalmente durante el período primeros 3 meses de inicio del tratamiento. En el ensayo clínico 301, los pacientes con valores basales elevados de ALT o AST tenían más probabilidades de presentar valores elevados de las pruebas de función hepática que los pacientes que comenzaron con valores normales. Cuando los valores elevados de ALT o AST> 5 x LSN, o bilirrubina> Se observaron 3 x LSN, se suspendió o suspendió el acetato de abiraterona.En dos casos hubo elevaciones marcadas en las pruebas de función hepática (ver sección 4.4) Dos pacientes con función hepática normal al inicio del estudio tuvieron elevaciones en ALT o AST de 15 a 40 x LSN y en bilirrubina de 2 a 6 x LSN. las pruebas de función hepática en ambos pacientes volvieron a la normalidad y un paciente fue sometido a un nuevo tratamiento, sin aumentos recurrentes en los valores. En el estudio 302, se observaron elevaciones de grado 3 o 4 en ALT o AST en 35 pacientes (6,5%) tratados con acetato de abiraterona. Las elevaciones de las aminotransferasas se resolvieron en todos los pacientes excepto en 3 (2 con nuevas metástasis hepáticas múltiples y 1 con elevación de AST aproximadamente 3 semanas después de la última dosis de acetato de abiraterona). Se notificaron interrupciones del tratamiento debido a elevaciones de ALT y AST en el 1,7% y el 1,3% de los pacientes tratados con acetato de abiraterona y 0,2% y 0% de los pacientes tratados con placebo, respectivamente; no se informaron muertes debido a eventos hepatotóxicos.
En los ensayos clínicos, el riesgo de hepatotoxicidad se mitigó mediante la exclusión de pacientes con hepatitis basal o con anomalías significativas en las pruebas de función hepática. En el ensayo clínico 301, pacientes con ALT y AST basales ≥ 2,5 x LSN, en ausencia de metástasis hepáticas y> 5 x LSN, se excluyeron las metástasis hepáticas. En el ensayo clínico, 302 pacientes con metástasis hepáticas no fueron elegibles y se excluyeron los pacientes con valores iniciales de ALT y AST ≥ 2,5 x LSN. Se trataron las anomalías de las pruebas de función hepática observadas en pacientes que participaron en los ensayos clínicos. dinámicamente recurriendo a la interrupción del tratamiento y permitiendo una repetición del tratamiento solo después de que los valores de las pruebas de función hepática hayan vuelto a los niveles basales del paciente (ver sección 4.2). Los pacientes con elevaciones de ALT o AST> 20 x LSN no se sometieron a un nuevo tratamiento. Se desconoce la seguridad de repetir el tratamiento en estos pacientes. Se desconoce el mecanismo de hepatotoxicidad asociada a ZYTIGA.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de sospechas de reacciones adversas que se produzcan después de la autorización del medicamento es importante, ya que permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se ruega a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación. "Dirección www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Sobredosis -
La experiencia humana de sobredosis con ZYTIGA es limitada.
No hay un antídoto especifico. En caso de sobredosis, se debe interrumpir la administración y tomar medidas generales de apoyo, incluida la monitorización de arritmias, hipopotasemia y signos y síntomas de retención de líquidos. También se debe realizar una evaluación de la función hepática.
05.0 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS -
05.1 "Propiedades farmacodinámicas -
Grupo farmacoterapéutico: terapia endocrina, otros antagonistas hormonales y agentes relacionados.
Código ATC: L02BX03.
Mecanismo de acción
El acetato de abiraterona (ZYTIGA) se convierte en vivo en abiraterona, un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos. Específicamente, la abiraterona inhibe selectivamente la enzima 17α-hidroxilasa / C17,20-liasa (CYP17). Esta enzima se expresa normalmente y es necesaria para la biosíntesis de hormonas andrógenas en tejidos prostáticos testiculares, suprarrenales y neoplásicos. CYP17 cataliza la conversión de pregnenolona y progesterona en precursores de testosterona, DHEA y androstenediona, respectivamente, por 17α-hidroxilación y escisión del enlace C17,20. La inhibición de CYP17 también provoca un aumento en la producción de mineralocorticoides por las glándulas suprarrenales (ver sección 4.4).
El cáncer de próstata sensible a los andrógenos responde al tratamiento reduciendo los niveles de andrógenos. Las terapias de privación de andrógenos, como el tratamiento con análogos de LHRH o la orquiectomía, reducen la producción de andrógenos en los testículos, sin tener ningún efecto sobre la producción de hormonas andrógenas por las glándulas suprarrenales o en el tumor. El tratamiento con ZYTIGA reduce la testosterona sérica a niveles indetectables (usando pruebas comerciales) cuando se administra con análogos de LHRH (o después de una orquiectomía).
Efectos farmacodinámicos
ZYTIGA reduce la testosterona sérica y otras hormonas androgénicas a niveles inferiores a los alcanzados con el uso de análogos de LHRH u orquiectomía sola. Este efecto es consecuencia de la inhibición selectiva de la enzima CYP17 necesaria para la biosíntesis de andrógenos. El PSA actúa como biomarcador en pacientes con cáncer de próstata. En un ensayo clínico de fase 3, realizado en pacientes que progresaban después de una quimioterapia previa con taxanos, el 38% de los pacientes tratados con acetato de abiraterona mostraron una reducción de al menos el 50% de los niveles de PSA desde el inicio, frente al 10% de los pacientes que recibieron placebo.
Eficacia clínica y seguridad
La eficacia se estableció en dos ensayos clínicos de fase 3, multicéntricos, aleatorizados y controlados con placebo (estudios 301 y 302) en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. El estudio 302 incluyó a pacientes que no habían recibido tratamiento con docetaxel previamente. recibieron docetaxel Los pacientes estaban tomando un análogo de LHRH o habían sido previamente sometidos a orquiectomía. En el grupo de tratamiento con el principio activo, ZYTIGA se administró a una dosis de 1.000 mg al día, en combinación con una dosis baja de prednisona o prednisolona de 5 mg dos veces al día. Los pacientes del grupo de control recibieron placebo y una dosis baja de prednisona o prednisolona de 5 mg dos veces al día.
Las variaciones encontradas en la concentración sérica de PSA por separado no siempre predicen el beneficio clínico. Por lo tanto, en ambos ensayos clínicos se recomendó que los pacientes se mantuvieran en el régimen de tratamiento con los tratamientos del estudio asignados hasta que se cumplieran los criterios de interrupción descritos a continuación para cada estudio clínico.
En ambos estudios, no se permitió el uso de espironolactona ya que se une al receptor de andrógenos y puede aumentar los niveles de PSA.
Estudio 302 (pacientes sin quimioterapia previa)
Este estudio reclutó a pacientes que no habían recibido quimioterapia y que estaban asintomáticos o levemente sintomáticos y para quienes la quimioterapia aún no estaba clínicamente indicada. Un episodio de dolor más intenso en las últimas 24 h con una puntuación de 0-1 se consideró segundo asintomático. Inventario breve del dolor: formulario corto (BPI-SF) y una puntuación de 2-3 se consideró levemente sintomática.
En el estudio 302, (n = 1088), la mediana de edad de los pacientes incluidos fue de 71 años para los pacientes tratados con ZYTIGA más prednisona o prednisolona y de 70 años para los pacientes tratados con placebo más prednisona o prednisolona. El número de pacientes tratados. Con ZYTIGA por razas El grupo fue 520 caucásicos (95,4%), 15 negros (2,8%), 4 asiáticos (0,7%) y otros 6 (1,1%).Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) fue 0 para el 76% de los pacientes y 1 para el 24% de los pacientes en ambos brazos. El cincuenta por ciento de los pacientes tenían solo metástasis óseas, otro 31% de los pacientes tenían metástasis óseas y de tejidos blandos o ganglios linfáticos, y el 19% de los pacientes sólo tenían metástasis de tejidos blandos o ganglios linfáticos. Se excluyeron los pacientes con metástasis viscerales. los punto final Las puntuaciones primarias de eficacia fueron la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión radiológica (SLrr). Además del tamaño del punto final El beneficio también se evaluó utilizando el tiempo de uso de opioides para el dolor por cáncer, el tiempo hasta el inicio de la quimioterapia citotóxica, el tiempo hasta la regresión de la puntuación ECOG ≥ 1 punto y el tiempo hasta la progresión del PSA según los criterios de Grupo de trabajo 2 sobre cáncer de próstata (PCWG2). Los tratamientos del estudio se suspendieron en el momento de la progresión clínica inequívoca. Los tratamientos también podrían interrumpirse, a discreción del investigador, en el momento de la progresión radiológica confirmada.
La supervivencia libre de progresión radiológica (SLrr) se evaluó con el uso de imagen secuencial según lo definido por los criterios PCWG2 (para lesiones óseas) y los criterios modificados de Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) (para lesiones de tejidos blandos). Los análisis de rPFS utilizaron una evaluación radiológica de progresión revisada de forma centralizada.
En el "análisis programado de rPFS c" hubo 401 eventos, 150 (28%) de los pacientes tratados con ZYTIGA y 251 (46%) de los pacientes tratados con placebo tenían evidencia radiológica de progresión o habían fallecido. Se observó una diferencia significativa en la SLPr entre los grupos de tratamiento (ver Tabla 2).
NE = No estimado
* Valor de p basado en una prueba de rango logarítmico ajustada por factores de estratificación ECOG (0 o 1)
** Cociente de riesgo
Sin embargo, la recopilación de datos de pacientes continuó hasta la fecha del segundo análisis. ad interim sobrevivencia promedio (sobrevivencia promedio - SO). El examen radiológico de rPFS del investigador se presenta en las Tablas 3.
Seiscientos siete pacientes tuvieron progresión radiológica o murieron: 271 (50%) en el grupo de acetato de abiraterona y 336 (62%) en el grupo de placebo. El tratamiento con acetato de abiraterona redujo el riesgo de progresión radiológica o muerte en un 47% en comparación con el placebo (HR = 0,530; IC del 95%: [0,451; 0,623], p
* Valor p basado en la prueba de rango logarítmico ajustada por factores de estratificación ECOG (0 o 1)
** Cociente de riesgo
Se realizó un análisis intermedio planificado (IA) para la SG después de la observación de 333 muertes. En base al beneficio clínico significativo observado, se abrió el estudio y se ofreció el tratamiento con ZYTIGA a los pacientes del grupo de placebo. La supervivencia general fue más larga para ZYTIGA que para el placebo con una reducción del 25% en el riesgo de muerte (HR = 0,752; IC del 95%: [0,606; 0,934], p = 0,0097), pero la SG no estaba madura y los resultados ad interim no cumplieron con los límites de detención objetivo para la significación estadística (ver Cuadro 4). La supervivencia continuó después de esta IA.
El análisis final planificado de SG se realizó después de la observación de 741 muertes (mediana de seguimiento de 49 meses). El sesenta y cinco por ciento de los pacientes (354 de 546) tratados con ZYTIGA, en comparación con el 71% (387 de 542)) de los pacientes. tratados con placebo, habían muerto. Se demostró una ventaja estadísticamente significativa en la SG en el grupo de ZYTIGA con una reducción del 19,4% en el riesgo de muerte (HR = 0,806; IC del 95%: [0,697; 0,931], p = 0,0033) y un mediana de mejora de la SG de 4,4 meses (ZYTIGA 34,7 meses, placebo 30,3 meses) (ver Tabla 4) Esta mejora se demostró a pesar de que el 44% de los pacientes del grupo placebo recibieron ZYTIGA como terapia posterior.
NE = No estimado
* Valor p basado en la prueba de rango logarítmico ajustada por factores de estratificación ECOG (0 o 1)
** Cociente de riesgo
Además de las mejoras observadas en la supervivencia general y la SLPr, se demostró el beneficio del tratamiento con ZYTIGA. versus placebo en todos punto final secundaria de la siguiente manera:
Tiempo hasta la progresión del PSA según los criterios PCWG2: la mediana del tiempo hasta la progresión del PSA fue de 11,1 meses para los pacientes que recibieron ZYTIGA y 5,6 meses para los pacientes que recibieron placebo (HR = 0,488; IC del 95%: [0,420; 0,568], p
Tiempo hasta el uso de opioides para el dolor por cáncer: la mediana del tiempo hasta el uso de opioides para el dolor causado por el cáncer de próstata en el momento del análisis final fue de 33,4 meses para los pacientes que recibieron ZYTIGA y de 23,4 meses para los pacientes que recibieron placebo (HR = 0,721; 95% CI: [0,614, 0,846], p
Tiempo hasta la quimioterapia citotóxica: la mediana del tiempo hasta la quimioterapia citotóxica fue de 25,2 meses para los pacientes que recibieron ZYTIGA y de 16,8 meses para los pacientes que recibieron placebo (HR = 0,580; IC del 95%: [0,487; 0,691], p
Tiempo hasta el empeoramiento de la puntuación ECOG ≥ 1 punto: la mediana del tiempo hasta el empeoramiento de la puntuación ECOG ≥ 1 punto fue de 12,3 meses para los pacientes que recibieron ZYTIGA y de 10,9 meses para los pacientes que recibieron placebo (HR = 0,821; IC del 95%: [0,714, 0,943], p = 0,0053).
Los siguientes criterios de valoración demostraron una ventaja estadísticamente significativa a favor del tratamiento con ZYTIGA:
Respuesta objetiva: La respuesta objetiva se definió como el porcentaje de pacientes con enfermedad medible que lograron una respuesta completa o parcial de acuerdo con los criterios RECIST (se requería un tamaño de ganglio linfático inicial ≥ 2 cm para ser considerada una lesión diana). El porcentaje de pacientes con enfermedad medible al inicio del estudio con una respuesta objetiva fue del 36% en el grupo de ZYTIGA y del 16% en el grupo de placebo (p
Dolor: el tratamiento con ZYTIGA redujo significativamente el riesgo de progresión de la intensidad media del dolor en un 18% en comparación con el grupo de placebo (p = 0,0490). La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 26,7 meses en el grupo de ZYTIGA y de 18,4 meses en el grupo de placebo.
Tiempo hasta el empeoramiento de FACT-P (puntuación total): El tratamiento con ZYTIGA redujo el riesgo de empeoramiento de FACT-P (puntuación total) en un 22% en comparación con el placebo (p = 0,0028). La mediana de tiempo hasta el empeoramiento de FACT-P (puntuación total) fue de 12,7 meses en el grupo de ZYTIGA y de 8,3 meses en el grupo de placebo.
Estudio 301 (pacientes que recibieron previamente quimioterapia)
El estudio 301 incluyó a pacientes que habían recibido previamente docetaxel. No se requirió que los pacientes progresaran durante el docetaxel, ya que la toxicidad de esta quimioterapia puede haber llevado a su interrupción. Los pacientes continuaron los tratamientos del estudio hasta la progresión del PSA (aumento confirmado del 25% desde el inicio del paciente / niveles más bajos), junto con la progresión radiológica definida por el protocolo y la progresión sintomática o clínica. Los pacientes con tratamiento previo con ketoconazol para el cáncer de próstata fueron excluidos de este estudio. L "punto final la eficacia primaria fue la supervivencia global.
La edad media de los pacientes incluidos fue de 69 años (rango 39-95). El número de pacientes tratados con ZYTIGA por grupo racial fue 737 caucásicos (93,2%), 28 negros (3,5%), 11 asiáticos (1,4%) y 14 de otros (1,8%). El 11% de los pacientes incluidos tenían una puntuación de puntaje de desempeño según la escala ECOG de 2; El 70% presentó evidencia radiográfica de progresión de la enfermedad con o sin progresión del PSA; El 70% había recibido quimioterapia citotóxica previa y el 30% tenía dos. Hubo metástasis hepáticas en el 11% de los pacientes tratados con ZYTIGA.
En un análisis planificado, realizado después de 552 muertes, el 42% (333 de 797) de los pacientes tratados con ZYTIGA había fallecido, en comparación con el 55% (219 de 398) de los pacientes tratados con placebo. Se observó una mejora estadísticamente significativa en el placebo. mediana de supervivencia global de los pacientes tratados con ZYTIGA (ver Tabla 5).
un valor de p basado en una prueba de rango logarítmico ajustada por factores de estratificación ECOG (0-1 frente a 2), puntuación de dolor (ausente frente a presente), número de regímenes de quimioterapia previos (1 frente a 2) y tipo de progresión de la enfermedad (solo PSA versus radiológico).
b Razón de riesgo basada en modelos de riesgo ajustados por factores de estratificación. Radio de riesgo
En todas las etapas de la evaluación, después de los primeros meses de tratamiento, permaneció con vida una mayor proporción de pacientes tratados con ZYTIGA que la proporción de pacientes que recibieron placebo.
Los análisis de subgrupos de supervivencia mostraron un beneficio de supervivencia significativo para el tratamiento con ZYTIGA.
Además de la mejora observada en la supervivencia general, todos punto final Los resultados secundarios del estudio estuvieron a favor de ZYTIGA, además de ser estadísticamente significativos después de ajustar por múltiples ensayos, según lo siguiente:
Los pacientes tratados con ZYTIGA tuvieron una tasa de respuesta de PSA total significativamente mayor (definida como una reducción ≥ 50% con respecto al valor inicial) en comparación con los pacientes que recibieron placebo, 38% frente a 10%, p
El tiempo medio hasta la progresión del PSA fue de 10,2 meses para los pacientes tratados con ZYTIGA y de 6,6 meses para los pacientes tratados con placebo (HR = 0,580; IC del 95%: [0,462; 0,728], p
La supervivencia libre de progresión media, determinada por examen radiológico, fue de 5,6 meses para los pacientes tratados con ZYTIGA y de 3,6 meses para los pacientes tratados con placebo (HR = 0,673; IC del 95%: [0,585; 0,776], p
Dolor
El porcentaje de pacientes que informaron alivio del dolor fue estadísticamente significativamente mayor en el grupo de ZYTIGA que en el grupo de placebo (44% frente a 27%, p = 0,0002). respondedor para el alivio del dolor se definió como un paciente que experimentó una reducción de al menos un 30% desde el inicio en la peor puntuación de intensidad del dolor según el BPI SF, durante las últimas 24 horas, sin aumento en la puntuación de uso de analgésicos, observado en dos evaluaciones consecutivas con cuatro semanas de diferencia Sólo se analizaron los pacientes con una puntuación de ≥ 4 y al menos una puntuación de dolor post-basal (N = 512) para el alivio del dolor.
Un porcentaje menor de pacientes tratados con ZYTIGA presentó progresión del dolor que los pacientes que tomaron placebo a los 6 (22% frente a 28%), 12 (30% frente a 38%) y 18 meses (35% frente a 46%). La progresión del dolor se definió como un aumento ≥ 30% desde el inicio en la puntuación de peor intensidad del dolor de BPI SF durante las 24 horas anteriores, sin disminución en la puntuación de uso de analgésicos observada en dos visitas consecutivas, o un aumento ≥ 30% en la puntuación de uso de analgésicos observado en dos visitas consecutivas. El tiempo hasta la progresión del dolor al percentil 25 fue de 7,4 meses en el grupo de ZYTIGA, en comparación con los 4,7 meses del grupo de placebo.
Eventos que afectan el sistema esquelético
Un porcentaje menor de pacientes en el grupo de ZYTIGA experimentó eventos del sistema esquelético en comparación con los pacientes del grupo placebo a los 6 meses (18% frente a 28%), 12 meses (30% frente a 40%) y 18 meses (35% frente a 40%). . En el grupo de tratamiento con ZYTIGA, el tiempo transcurrido hasta el primer evento esquelético en el percentil 25 fue el doble que el del grupo de control a los 9,9 meses frente a los 4,9 meses. Un evento del sistema esquelético se definió como una fractura patológica, compresión de la médula espinal, radiación paliativa al hueso o cirugía al hueso.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con ZYTIGA en todos los subgrupos de población pediátrica con cáncer de próstata avanzado Ver sección 4.2 para obtener información sobre uso pediátrico.
05.2 "Propiedades farmacocinéticas -
Tras la administración de acetato de abiraterona, se estudió el perfil farmacocinético de abiraterona y acetato de abiraterona en sujetos sanos, en pacientes con carcinoma metastásico avanzado de próstata y en sujetos sin cáncer con insuficiencia hepática o renal. El acetato de abiraterona se convierte rápidamente en vivo en abiraterona, un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos (ver sección 5.1).
Absorción
Después de la administración oral de acetato de abiraterona en ayunas, el tiempo necesario para alcanzar la concentración plasmática máxima de abiraterona es de aproximadamente 2 horas.
La administración de acetato de abiraterona con alimentos, en comparación con la administración en ayunas, da como resultado un aumento de la exposición sistémica media a abiraterona hasta 10 veces [AUC] y hasta 17 veces [Cmax] más alta, según la grasa contenida en la comida. Dada la variación normal en el contenido y la composición de las comidas, la ingesta de ZYTIGA con las comidas puede provocar exposiciones muy variables. Por tanto, ZYTIGA no debe tomarse con alimentos. Debe tomarse al menos una hora antes o al menos dos horas después de una comida.Los comprimidos deben tragarse enteros con un poco de agua (ver sección 4.2).
Distribución
La unión de abiraterona marcada con 14C a proteínas plasmáticas es del 99,8%. El volumen de distribución aparente es de aproximadamente 5.630 l, lo que indica una amplia distribución de abiraterona en los tejidos periféricos.
Biotransformación
Después de la administración de acetato de abiraterona marcado con isótopos radiactivos 14C en cápsulas, el acetato de abiraterona se hidroliza a abiraterona, que luego se somete a metabolismo, que incluye sulfatación, hidroxilación y oxidación, principalmente en el hígado. La mayor parte de la radiactividad presente en la circulación (aproximadamente el 92%) se encontró en forma de metabolitos de abiraterona. Dos metabolitos principales de los 15 detectables, el sulfato de abiraterona y el sulfato de abiraterona N-óxido, representan cada uno aproximadamente el 43% de la radiactividad total.
Eliminación
La vida media media de abiraterona en plasma es de aproximadamente 15 horas, según datos de sujetos sanos. Tras la administración oral de una dosis de 1.000 mg de acetato de abiraterona marcado con isótopo radiactivo 14C, aproximadamente el 88% de la dosis radiactiva se recuperó en las heces y Orina circanell al 5%. Los principales compuestos presentes en las heces son acetato de abiraterona inalterado y abiraterona (aproximadamente el 55% y el 22% de la dosis administrada, respectivamente).
Deterioro hepático
La farmacocinética del acetato de abiraterona se examinó en sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada preexistente (Child-Pugh Clase A y B, respectivamente) y en sujetos de control sanos. La exposición sistémica a abiraterona después de una dosis oral única de 1.000 mg aumentó aproximadamente un 11% y un 260%, respectivamente, en sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada preexistente. La semivida media de abiraterona se prolongó hasta aproximadamente 18 horas en sujetos con insuficiencia hepática leve y aproximadamente 19 horas en aquellos con insuficiencia hepática moderada.
En otro estudio clínico, se examinó la farmacocinética de abiraterona en sujetos con insuficiencia hepática grave preexistente (n = 8) (clase C de Child-Pugh) y en 8 sujetos de control sanos con función hepática normal. El AUC de abiraterona aumentó en aproximadamente un 600% y la fracción libre del fármaco en un 80% en sujetos con insuficiencia hepática grave en comparación con sujetos con función hepática normal.
No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática leve preexistente.
El uso de acetato de abiraterona debe considerarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada en los que el beneficio debe superar claramente el posible riesgo (ver secciones 4.2 y 4.4) .El acetato de abiraterona no debe usarse en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.2). , 4.3 y 4.4).
Para los pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento, puede ser necesario interrumpir el tratamiento y ajustar la dosis (ver secciones 4.2 y 4.4)..
Insuficiencia renal
Se comparó la farmacocinética del acetato de abiraterona en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal sometidos a un programa estable de hemodiálisis versus sujetos de control emparejados con función renal normal. La exposición sistémica a abiraterona después de una dosis oral única de 1000 mg no aumentó en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal sometidos a diálisis.La administración a pacientes con insuficiencia renal, incluida la grave, no requiere reducción de la dosis (ver sección 4.2 Sin embargo, no hay experiencia clínica). en pacientes con cáncer de próstata e insuficiencia renal grave. Se recomienda precaución en estos pacientes.
05.3 Datos preclínicos sobre seguridad -
En todos los estudios de toxicidad en animales, se observó una reducción significativa en los niveles de testosterona circulante. Como resultado, se encontró una reducción en el peso de los órganos y cambios morfológicos y / o histopatológicos en los órganos reproductores y las glándulas suprarrenales, pituitarias y mamarias. Todos los cambios mostraron reversibilidad total o parcial. Los cambios en los órganos reproductores y los sensibles a las hormonas andrógenas son compatibles con la farmacología de la abiraterona. Todos los cambios hormonales relacionados con el fármaco se revirtieron o se resolvieron después de un período de recuperación de 4 semanas.
En estudios de fertilidad en ratas machos y hembras, el acetato de abiraterona redujo la fertilidad, un efecto que es completamente reversible de 4 a 16 semanas después de la interrupción del acetato de abiraterona.
En un estudio de toxicidad del desarrollo en ratas, el acetato de abiraterona afectó el embarazo, incluida la disminución del peso fetal y la supervivencia. Se observaron efectos sobre los genitales externos, aunque el acetato de abiraterona no fue teratogénico.
En estos estudios de fertilidad y toxicidad del desarrollo en ratas, todos los efectos se correlacionaron con la actividad farmacológica del acetato de abiraterona.
Aparte de las variaciones encontradas en los órganos reproductores en todos los estudios toxicológicos realizados en animales, los datos no clínicos no revelan riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad por dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. El acetato de abiraterona no fue carcinogénico en un estudio de 6 meses en ratones transgénicos (Tg.rasH2). En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses en ratas, el acetato de abiraterona aumentó la incidencia de neoplasias de células intersticiales en los testículos. Se cree que este hallazgo está relacionado con la acción farmacológica de la abiraterona y es específico de la rata. El acetato de abiraterona no fue cancerígeno en ratas hembra.
El principio activo abiraterona presenta un riesgo para el medio acuático, especialmente para los peces.
06.0 INFORMACIÓN FARMACÉUTICA -
06.1 Excipientes -
Celulosa microcristalina
Croscarmelosa sódica
Lactosa monohidrato
Estearato de magnesio
Povidona (K29 / K32)
Sílice coloidal anhidra
Lauril Sulfato de Sodio
06.2 Incompatibilidad "-
Irrelevante.
06.3 Período de validez "-
2 años.
06.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
06.5 Naturaleza del envase primario y contenido del envase.
Frascos redondos de polietileno blanco de alta densidad con cierre de polipropileno a prueba de niños que contienen 120 comprimidos. Cada paquete contiene una botella.
06.6 Instrucciones de uso y manipulación -
Debido al mecanismo de acción, este medicamento puede dañar al feto en desarrollo, por lo que las mujeres embarazadas o en edad fértil no deben manipularlo sin usar protección, como guantes.
Los medicamentos no utilizados y los desechos derivados de este medicamento deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones locales. Este medicamento puede suponer un riesgo para el medio acuático (ver sección 5.3).
07.0 TITULAR DE LA "AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN" -
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica
08.0 NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN -
EU / 1/11/714/001
041427016
09.0 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN -
Fecha de la primera autorización: 05 de septiembre de 2011
Última fecha de renovación: 26 de mayo de 2016
10.0 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO -
11/2016