Papel biológico
Como sugiere el propio término, la endotelina es una familia de péptidos secretados por las células endoteliales. Su acción es vasoconstrictora y marcadamente hipertensiva.
Fisiología del endotelio
Juntas, las células endoteliales constituyen el revestimiento más interno de los vasos sanguíneos, por lo que representan el elemento de contacto entre la sangre y la pared arterial. Esta interfaz, una vez considerada un mero recubrimiento, actualmente se describe como un órgano real, dinámico y complejo. Entre las sustancias más conocidas secretadas por unos 3 kg de endotelio presentes en un organismo medio, recordamos:
- Óxido nítrico: gas liberado rápidamente en respuesta a diversos estímulos vasodilatadores y luego inactivado en pocos segundos, ejerce una acción "vasodilatadora y por tanto hipotensora e inhibe la producción de ET-1
- Endotelina (ET-1): péptido con acción vasoconstrictora, por tanto hipertensiva, que surge lentamente y dura de minutos a horas. Su síntesis también parece incrementar la del óxido nítrico, que a su vez reduce la vasoconstricción inducida por la endotelina con efecto reequilibrante.
- Prostaciclinas (PGI2): inhiben la agregación plaquetaria y actúan como vasodilatadores
Normalmente existe un equilibrio entre los factores vasoconstrictores y vasodilatadores, pero cuando las endotelinas se sintetizan en cantidades excesivas, contribuyen a la aparición de hipertensión y enfermedades cardíacas.
Actualmente se conocen tres isoformas de endotelina:
La endotelina-1 (ET-1) es un péptido de 21 aminoácidos: es la única o en todo caso la principal isoforma sintetizada por el endotelio, aislada por primera vez por Yanagisawa en 1988; también se sintetiza en menor medida por el músculo liso, del intestino y las glándulas suprarrenales, y en buenas cantidades también del riñón y el cerebro
Las endotelinas ET-2 y ET-3 son en cambio péptidos, siempre compuestos por 21 aminoácidos, sintetizados en otros sitios del cuerpo: ET-2 se distribuye mucho menos ampliamente y está presente principalmente en el riñón y el intestino; ET-3 se concentra en el cerebro, los pulmones, los intestinos y las glándulas suprarrenales.
La síntesis de ET-1, que se muestra esquemáticamente en la figura, es muy compleja: comienza a partir de una gran molécula precursora, la preproendotelina, que luego se somete a una serie de intervenciones enzimáticas que la reducen primero a "endotelina grande" (ET grande) y luego, por la acción de la "enzima de conversión de endotelina (ECE-1 o Enzima convertidora de endotelina) - a Endotelina 1 (ET-1).
La síntesis de endotelina-1 es estimulada por numerosos factores con acción vasoconstrictora, liberados durante traumatismos o estados inflamatorios.
trombina, angiotensina II, catecolaminas, vasopresina, bradicinina, hipoxia, citocinas proinflamatorias (interleucina-1, el factor de necrosis tumoral-α)
mientras que está inhibido por:
óxido nítrico, péptidos natriuréticos, heparina, PGE2, PGI2, alto estrés por fluencia
Funciones
Además de sus poderosas propiedades vasoconstrictoras, especialmente dirigidas a los vasos coronarios, renales y cerebrales con una "intensidad 10 veces mayor que la de la angiotensina, la endotelina 1 también realiza una" acción:
- inotrópico positivo en el corazón (aumenta la fuerza de contracción)
- estimulación de la proliferación celular, con efecto mitogénico sobre las células del músculo liso vascular
- modulador de las actividades del sistema simpático y del sistema renina angiotensina
Significación clínica
En condiciones fisiológicas, la concentración sanguínea de ET-1 es bastante baja, y en todo caso inferior a la capaz de ejercer la acción vasoconstrictora, por lo que la endotelina juega un papel protagonista en el mantenimiento del tono vascular basal, actuando en sinergia con otros factores. .
Además de aumentar la presión arterial, la entotelina-1 juega un papel importante en la inflamación y la aterogénesis. De hecho, se produce un aumento masivo en la tasa de endotelina plasmática durante eventos cardiovasculares graves, como shock cardiogénico, ataque cardíaco agudo, enfermedad cardíaca, cirugía mayor y trasplante de hígado.
- La concentración plasmática de ET es máxima en las primeras etapas del infarto agudo de miocardio y disminuye gradualmente en las horas siguientes.
- en caso de infarto agudo de miocardio complicado, los valores de endotelina permanecen elevados incluso durante varios días.
Como marcador de laboratorio, los niveles de endotelina-1 parecen, por tanto, inversamente proporcionales al tiempo de supervivencia del paciente (cuanto más altos y persistentes son, más grave es la condición del paciente):
Los niveles de endotelina-1 también se elevan en presencia de:
- hipertensión pulmonar
- insuficiencia cardiaca
- insuficiencia renal
- isquemia renal
- cirrosis y ascitis
mientras que en presencia de hipertensión arterial, los datos experimentales parecen algo discordantes, tanto que en general los niveles de endotelina son comparables a los encontrados en pacientes normotensos. Sin embargo, en general, los niveles de ET-1 son más altos en personas hipertensas con enfermedad avanzada, probablemente debido a complicaciones vasculares relacionadas con la hipertensión.
Receptores de endotelina
Para llevar a cabo su acción, la endotelina interactúa con al menos dos subtipos de receptores diferentes:
- LA EDAD:
- EFECTO HIPERTENSIVO → vasoconstricción, aumento de la fuerza de contracción del corazón y concentración sanguínea de aldosterona, con la consiguiente retención de sodio
- alta afinidad por ET-1 y en menor medida por ET-2
- expresado principalmente a nivel del músculo liso vascular
- ET-B:
- EFECTO HIPOTENSIVO → la estimulación de estos receptores - secundaria al aumento en la producción de óxido nítrico - induce vasodilatación con el objetivo de modular (amortiguar) los efectos vasoconstrictores y mitogénicos de la endotelina
- igual afinidad por las tres isoformas
- expresado principalmente en las células endoteliales y del músculo liso
También se ha propuesto la existencia de un tercer tipo de receptor
- ET-C:
- EFECTO HIPOTENSIVO
- alta afinidad por ET-3
- expresado principalmente en el sistema nervioso
Endotelina y fármacos antihipertensivos
Habiendo aclarado, al menos ampliamente, el papel biológico de la endotelina, los esfuerzos de los investigadores se centraron en la síntesis de fármacos capaces de bloquear su unión al receptor ET-A, o de reducir su síntesis bloqueando la actividad de la enzima ECE-1. (Enzima convertidora de endotelina); en ambos casos, la finalidad del fármaco era anular el efecto vasoconstrictor, y por tanto hipertensivo, de la endotelina, obteniendo así fármacos de gran utilidad en el tratamiento de la hipertensión y en la prevención de sus complicaciones, especialmente en el riñón.
Un fármaco que ha entrado en terapia recientemente es el bosentan, un doble antagonista de los receptores ETa y ETB, administrado por vía oral y utilizado en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Otros fármacos, como el ambrisentan y el sitaxentan, actúan como antagonistas selectivos de los receptores de la edad.
